Als philosophische Schule oder Bewegung entstand Skepsis sowohl im antiken Griechenland als auch in Indien. In Indien vertrat die Ajñana School of Philosophy Skepsis. Es war ein wichtiger früher Rivale des Buddhismus und des Jainismus, und ein möglicherweise großer Einfluss auf den Buddhismus. Zwei der führenden Schüler Buddhas, Sariputta und Moggallāna, waren anfänglich Schüler des Ajñana-Philosophen Sanjaya Belatthiputta, und ein starkes Element der Skepsis findet sich im frühen Buddhismus, ganz besonders im Aṭṭhakavagga-Sutra, aber es ist nicht schlüssig, welche Gesamtwirkung diese Philosophien aufeinander hatten. Da Skepsis eher eine philosophische Haltung als eine Position ist, haben die Ajñanins möglicherweise andere skeptische Denker Indiens wie Nagarjuna, Jayarāśi Bhaṭṭa und Shriharsha beeinflusst.In Griechenland äußerten Philosophen bereits Xenophanes (c. 570 – c. 475 BC) skeptische Ansichten, ebenso wie Demokrit und eine Reihe von Sophisten. Gorgias zum Beispiel behauptete angeblich, dass nichts existiert, dass selbst wenn es etwas gäbe, wir es nicht wissen könnten, und dass selbst wenn wir es wissen könnten, wir es nicht kommunizieren könnten. Der heraklitische Philosoph Cratylos weigerte sich, etwas zu diskutieren und würde nur mit dem Finger zappeln und behaupten, dass Kommunikation unmöglich ist, da sich die Bedeutungen ständig ändern. Sokrates hatte auch skeptische Tendenzen und behauptete, nichts Wertvolles zu wissen.

Es gab zwei große Schulen der Skepsis in der antiken griechischen und römischen Welt. Der erste war Pyrrhonismus, gegründet von Pyrrho von Elis (c. 360-270 v. Chr.). Die zweite war die akademische Skepsis, die so genannt wurde, weil ihre beiden führenden Verteidiger, Arcesilaus (c. 315-240 BCE), der die Philosophie initiierte, und Carneades (c. 217-128 BCE), der berühmteste Befürworter der Philosophie, Leiter von Platons Akademie waren. Die Ziele des Pyrrhonismus sind psychologischer Natur. Es drängt auf Aussetzung des Urteils (Epoche), um geistige Ruhe (Ataraxie) zu erreichen. Die akademischen Skeptiker bestritten, dass Wissen möglich ist (Akatalepsie). Die akademischen Skeptiker behaupteten, dass einige Überzeugungen vernünftiger oder wahrscheinlicher sind als andere, während Pyrrhonische Skeptiker argumentieren, dass ebenso überzeugende Argumente für oder gegen jede umstrittene Ansicht gegeben werden können. Fast alle Schriften der alten Skeptiker sind jetzt verloren. Das meiste, was wir über die antike Skepsis wissen, stammt von Sextus Empiricus, einem pyrrhonischen Skeptiker, der im zweiten oder dritten Jahrhundert nach Christus lebte. Seine Werke enthalten eine klare Zusammenfassung seiner skeptischen Argumente.Die antike Skepsis verblasste während des Spätrömischen Reiches, insbesondere nachdem Augustinus (354-430 n. Chr.) die Skeptiker in seiner Arbeit gegen die Akademiker angegriffen hatte (386 n. Chr.). Es gab wenig Wissen über, oder Interesse an, alte Skepsis im christlichen Europa im Mittelalter. Das Interesse wurde während der Renaissance und Reformation wiederbelebt, insbesondere nachdem die vollständigen Schriften von Sextus Empiricus 1569 ins Lateinische übersetzt worden waren. Eine Reihe katholischer Schriftsteller, darunter Francisco Sanches (c. 1550-1623), Michel de Montaigne (1533-1592), Pierre Gassendi (1592-1655) und Marin Mersenne (1588-1648) setzten alte skeptische Argumente ein, um moderate Formen der Skepsis zu verteidigen und zu argumentieren, dass der Glaube und nicht die Vernunft der primäre Leitfaden für die Wahrheit sein muss. Ähnliche Argumente wurden später (vielleicht ironisch) vom protestantischen Denker Pierre Bayle in seinem einflussreichen Historischen und kritischen Wörterbuch (1697-1702) angeboten.Die wachsende Popularität skeptischer Ansichten führte im Europa des siebzehnten Jahrhunderts zu einer intellektuellen Krise. Eine wichtige Antwort gab der französische Philosoph und Mathematiker René Descartes (1596-1650). In seinem klassischen Werk Meditationen der Ersten Philosophie (1641) versuchte Descartes, Skepsis zu widerlegen, aber erst, nachdem er den Fall für Skepsis so kraftvoll wie möglich formuliert hatte. Descartes argumentierte, dass es, egal welche radikalen skeptischen Möglichkeiten wir uns vorstellen, bestimmte Wahrheiten gibt (z. B. dass Denken stattfindet oder dass ich existiere), die absolut sicher sind. Daher behaupteten die alten Skeptiker zu Unrecht, dass Wissen unmöglich ist. Descartes versuchte auch, skeptische Zweifel an der Zuverlässigkeit unserer Sinne, unseres Gedächtnisses und anderer kognitiver Fähigkeiten zu widerlegen. Um dies zu tun, versuchte Descartes zu beweisen, dass Gott existiert und dass Gott nicht zulassen würde, dass wir systematisch über die Natur der Realität getäuscht werden. Viele zeitgenössische Philosophen fragen sich, ob diese zweite Stufe von Descartes ‚Kritik des Skeptizismus erfolgreich ist.Jahrhundert bot der schottische Philosoph David Hume (1711-1776) ein starkes neues Argument für Skepsis. Hume war ein Empiriker und behauptete, dass alle echten Ideen auf ursprüngliche Eindrücke der Empfindung oder des introspektiven Bewusstseins zurückgeführt werden können. Hume argumentierte nachdrücklich, dass es aus empirischen Gründen keine stichhaltigen Gründe für den Glauben an Gott, ein dauerhaftes Selbst oder eine Seele, eine Außenwelt, eine kausale Notwendigkeit, objektive Moral oder induktives Denken gibt. Tatsächlich argumentierte er, dass „die Philosophie uns völlig pyrrhonisch machen würde, wenn die Natur nicht zu stark dafür wäre.“ Wie Hume es sah, ist die wahre Grundlage des menschlichen Glaubens nicht Vernunft, sondern Gewohnheit oder Gewohnheit. Wir sind von Natur aus fest verdrahtet, um beispielsweise unseren Erinnerungen oder induktiven Überlegungen zu vertrauen, und keine skeptischen Argumente, wie mächtig sie auch sein mögen, können diese Überzeugungen beseitigen. Auf diese Weise nahm Hume an, was er eine „gemilderte“ Skepsis nannte, während er eine „übermäßige“ Pyrrhonische Skepsis ablehnte, die er sowohl als unpraktisch als auch psychologisch unmöglich ansah.

Humes Skepsis löste eine Reihe wichtiger Reaktionen aus. Humes schottischer Zeitgenosse Thomas Reid (1710-1796) stellte Humes strengen Empirismus in Frage und argumentierte, dass es rational sei, „vernünftige“ Überzeugungen wie die grundlegende Zuverlässigkeit unserer Sinne, unserer Vernunft, unserer Erinnerungen und unseres induktiven Denkens zu akzeptieren, obwohl keines dieser Dinge bewiesen werden kann. Aus Reids Sicht sind solche Überzeugungen mit gesundem Menschenverstand grundlegend und erfordern keinen Beweis, um rational gerechtfertigt zu sein. Nicht lange nach Humes Tod argumentierte der große deutsche Philosoph Immanuel Kant (1724-1804), dass menschliches moralisches Bewusstsein keinen Sinn macht, wenn wir Humes skeptische Schlussfolgerungen über die Existenz Gottes, die Seele, den freien Willen und ein Leben nach dem Tod nicht ablehnen. Nach Kant, während Hume Recht hatte zu behaupten, dass wir keines dieser Dinge genau wissen können, berechtigt uns unsere moralische Erfahrung, an sie zu glauben.

Skepsis ist auch heute noch ein lebhaftes Diskussionsthema unter Philosophen.