Zusammenfassung

Rivaroxaban ist ein oraler, direkter Faktor-Xa-Inhibitor, der zur Vorbeugung und Behandlung mehrerer thromboembolischer Erkrankungen zugelassen ist. Rivaroxaban erfordert keine routinemäßige Gerinnungsüberwachung und hat eine kurze Halbwertszeit. Eine Bestätigung der Rivaroxabanspiegel kann jedoch unter Umständen wie lebensbedrohlichen Blutungen oder perioperativer Behandlung erforderlich sein. Hier untersuchen wir die Managementstrategien bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten und einen Blutungsnotfall haben oder eine Notoperation benötigen. Die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban können quantitativ mit chromogenen Anti-Faktor-Xa-Assays oder qualitativ mit Prothrombinzeit-Assays (unter Verwendung von Rivaroxaban-sensitiven Reagenzien) beurteilt werden. Bei Patienten, die eine Rivaroxaban-Langzeittherapie erhalten und eine elektive Operation benötigen, ist ein Absetzen von Rivaroxaban 20-30 Stunden vorher normalerweise ausreichend, um das Blutungsrisiko zu minimieren. Bei Notoperationen raten wir von der prophylaktischen Anwendung hämostatischer Blutprodukte ab, auch bei hohen Rivaroxaban-Konzentrationen. Bei leichten Blutungen wird ein vorübergehendes Absetzen von Rivaroxaban empfohlen; bei schweren Blutungen kann ein Rivaroxaban-Entzug zusammen mit einer Kompression oder einer geeigneten chirurgischen Behandlung erforderlich sein. Unterstützende Maßnahmen wie die Verabreichung von Blutprodukten können von Vorteil sein. Lebensbedrohliche Blutungen erfordern ein umfassendes Hämostasemanagement, einschließlich der möglichen Verwendung von Wirkstoffen wie Prothrombinkomplexkonzentrat. Patienten, die Rivaroxaban einnehmen und eine Notfallversorgung wegen Blutungen oder Operationen benötigen, können mit etablierten Protokollen und einer individuellen Beurteilung behandelt werden.

1. Einleitung

Rivaroxaban ist ein oraler, direkter Faktor-Xa-Inhibitor, der in den letzten Jahren entwickelt wurde. Es ist ein selektiver Inhibitor des freien Faktors Xa sowie des im Prothrombinase-Komplex gebundenen oder mit Thrombin assoziierten Faktors Xa . Rivaroxaban hat eine hohe orale Bioverfügbarkeit, einen schnellen Wirkungseintritt und wenige Arzneimittelwechselwirkungen und erfordert keine Dosisanpassung in Bezug auf Alter, Geschlecht oder Körpergewicht . Die Halbwertszeit von Rivaroxaban beträgt 5-13 Stunden (5-9 Stunden bei gesunden Personen; 11-13 Stunden bei älteren Menschen) . Nach der Verabreichung werden zwei Drittel der Rivaroxaban-Dosis in der Leber metabolisiert (über Cytochrom P450 3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Biotransformation); Etwa die Hälfte dieses inaktiven Produkts wird dann über die Nieren und der Rest über den Kot ausgeschieden. Das verbleibende Drittel der Dosis wird als unverändertes Arzneimittel über die Nieren ausgeschieden . Darüber hinaus hat Rivaroxaban keine wichtigen oder aktiven zirkulierenden Metaboliten . Rivaroxaban wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 ml/min) oder bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko assoziiert sind, einschließlich Patienten mit Leberzirrhose, die als Child-Pugh B oder C eingestuft sind, nicht empfohlen.

Rivaroxaban ist in vielen Ländern weltweit zur Vorbeugung venöser Thromboembolien bei Patienten zugelassen, die sich einer elektiven Hüft- oder Knieersatzoperation unterziehen, zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern sowie zur Behandlung und Sekundärprävention von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien . Rivaroxaban wurde in Europa auch für die Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit biomarkerbestätigtem akutem Koronarsyndrom in Kombination mit einer Standardtherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern zugelassen.

Rivaroxaban hat eine vorhersagbare Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und erfordert keine Dosisanpassung oder routinemäßige Gerinnungsüberwachung . Alle Phase-III-Studien wurden ohne routinemäßige Labortests der gerinnungshemmenden Wirkung von Rivaroxaban durchgeführt, was diesen Ansatz weiter unterstützt. Dennoch benötigen praktizierende Ärzte klinische Empfehlungen für den Umgang mit Notfällen wie lebensbedrohlichen Blutungsereignissen oder Notoperationen bei Patienten, die eine Rivaroxaban-Langzeittherapie erhalten . In diesen Situationen ergeben sich praktische Fragen, einschließlich wann und welche Labortests sollten durchgeführt werden (und ob Tests qualitativ oder quantitativ sein sollten)?, wann und für wie lange sollte rivaroxaban unterbrochen werden?, und wie können rivaroxaban-bedingte Blutungen behandelt werden?Derzeit gibt es keine spezifischen Umkehrmittel für direkte Thrombininhibitoren (wie Dabigatran) oder direkte Faktor-Xa-Inhibitoren (wie Rivaroxaban und Apixaban). Darüber hinaus gibt es keine prospektiven, randomisierten klinischen Studien oder Registerdaten für Patienten, bei denen während der Behandlung mit diesen Wirkstoffen akute Blutungen auftreten, und es mangelt anschließend an evidenzbasierten Empfehlungen oder Richtlinien für Ärzte. Es gab auch einen Mangel an randomisierten klinischen Studien und realen Studien Bewertung dieser Blutungssituationen bei Patienten, die traditionelle Antikoagulanzien wie Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) oder Heparine. Obwohl Daten gezeigt haben, dass Vier-Faktor-Prothrombin-Komplexkonzentrate (PCCs) bei der Umkehrung der VKA-Aktivität in einer randomisierten Phase-III-Studie und in der täglichen klinischen Praxis wirksam und gut verträglich sind , wurde vorgeschlagen, dass die PCC-Verabreichung in Notfallsituationen für die VKA-Umkehr immer noch suboptimal ist, wobei nur in 26% der Fälle eine geeignete Behandlung verabreicht wird .

Der derzeitige Ansatz zur Umkehrung von Antikoagulanzien basiert in erster Linie auf jüngsten Erfahrungen oder vorläufigen Daten aus der Literatur. Im Hinblick auf die Patientensicherheit bei einer möglichen Umkehrung der Antikoagulation mit Arzneimitteln oder Blutprodukten muss ein Anstieg des thromboembolischen Risikos in Betracht gezogen werden. In diesem Artikel möchten wir Leitlinien zur Behandlung von Patienten geben, die eine Antikoagulation mit Rivaroxaban erhalten und möglicherweise eine Notfallintervention benötigen. Wir diskutieren verschiedene Themen, einschließlich der Messung der Rivaroxaban-Konzentrationen, Ansätze bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen, Umkehrung der gerinnungshemmenden Wirkung und wie das Blutungsrisiko berechnet werden kann.

2. Laboruntersuchungen von Rivaroxaban

2.1. Qualitative Beurteilung von Rivaroxaban anhand der Prothrombinzeit

Rivaroxaban beeinflusst globale Gerinnungstests wie die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) in unterschiedlichem Maße. Aufgrund der variablen Empfindlichkeit von aPTT-Assays gegenüber Rivaroxaban wird aPTT als ungeeignet zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban angesehen .

Die PT ist empfindlicher als die aPTT und wird konzentrationsabhängig verlängert, wenn empfindliche Thromboplastin-Reagenzien wie STA Neoplastin CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, Frankreich) verwendet werden . Bei der Interpretation der Verlängerungszeiten (Sekunden) muss jedoch die signifikante interindividuelle Variabilität und ihre Beziehung zum Zeitpunkt der letzten Dosis berücksichtigt werden . Ein Beispiel für die Wirkung verschiedener Rivaroxaban-Dosen auf PT unter Verwendung von STA Neoplastin CI Plus ist in Tabelle 1 dargestellt . PT ist jedoch nicht als Prädiktor für potenzielle Blutungsereignisse nützlich. Beispielsweise zeigte eine Post-hoc-Analyse von Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Knieersatzoperation unterzogen und einmal täglich 10 mg Rivaroxaban (od) erhielten, keine Korrelation zwischen PT-Werten und Blutungsereignissen . Dennoch könnte die Bestimmung von PT in einer akuten Situation wertvolle vorläufige Informationen über die Wirkung von Rivaroxaban liefern. Ein normaler PT-Wert, der mit einem empfindlichen Thromboplastin-Reagenz erhalten wurde, weist darauf hin, dass eine klinisch signifikante Restwirkung von Rivaroxaban unwahrscheinlich ist.

2.2. Messung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration mit einem Anti-Faktor-Xa-Test

Für niedermolekulare Heparine sind routinemäßig Anti-Faktor-Xa-Assays mit chromogenen Substraten verfügbar. Mit geeigneten Rivaroxaban-Kalibratoren und -kontrollen eignet sich diese Art von Assay auch zur Messung der Rivaroxabanspiegel und hat sich in einem weiten Bereich von Plasmakonzentrationen (20-662 ng / ml) als empfindlich und spezifisch für Rivaroxaban erwiesen .

Assays, die keine Zugabe von exogenem Antithrombin erfordern, sollten verwendet werden, da andernfalls falsch positive Ergebnisse auftreten können, insbesondere bei der Bestimmung der Rivaroxaban-Talspiegel .

Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen, die durch Anti-Faktor-Xa-Assays bestimmt wurden, korrelieren gut mit denen, die durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie erhalten wurden . Unter Verwendung chromogener Anti-Faktor-Xa-Assays bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban od zur Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose erhalten hatten, wurde eine mittlere Spitzenkonzentration von 215 ng / ml (Bereich: 22-535 ng / ml) nach 2-4 Stunden und ein mittlerer Talspiegel von 32 ng / ml (6-239 ng / ml) nach 24 Stunden beobachtet .

2.3. Wichtige Überlegungen für Labortests von Rivaroxaban

Mindestens vier Faktoren sind wichtig, um die Auswirkungen von Rivaroxaban auf verschiedene Gerinnungsparameter zu verstehen. Erstens ist es für die Interpretation der Gerinnungsdaten entscheidend zu wissen, wann die letzte Dosis Rivaroxaban verabreicht wurde (in Bezug auf den Zeitpunkt der Blutentnahme). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Rivaroxaban sollten Gerinnungstests unverzüglich durchgeführt und interpretiert werden; andernfalls sind die erhaltenen Daten möglicherweise nicht mehr klinisch anwendbar. Zweitens globale Gerinnungstests (z.B., PT) sind nicht zur quantitativen Bestimmung der Rivaroxaban-Konzentrationen geeignet. Drittens muss bei der Durchführung von PT-Tests in einer Notfallsituation die Empfindlichkeit des verwendeten Thromboplastin-Reagenzes gegenüber Rivaroxaban berücksichtigt werden, wenn eine qualitative Bewertung der verbleibenden gerinnungshemmenden Wirkung vorgenommen wird. Schließlich kann unter Verwendung von Anti-Faktor-Xa-Assays eine quantitative Messung durch Bestimmung der genauen Rivaroxaban-Plasmakonzentration durchgeführt werden. Eine mit Rivaroxaban-Kalibratoren erzeugte Kalibrierkurve, die einen Bereich von 0-500 ng/ml umfasst, sollte verwendet werden, um auch hohe Rivaroxaban-Spiegel bei maximaler Wirkung nachzuweisen. Die Bestimmung der Plasmakonzentrationen (z. B. Talspiegel) könnte nützlich sein, um die Möglichkeit einer Rivaroxabanakkumulation bei Patienten wie Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen auszuschließen.

3. Blutungsergebnisse bei Patienten, die eine Langzeit-Antikoagulation mit Rivaroxaban erhalten: Erfahrungen mit ROCKET AF

In der Phase-III-Studie ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) wurde Rivaroxaban (20 mg od; 15 mg od bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) mit dosisangepasstem Warfarin zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern verglichen . Das wichtigste Sicherheitsergebnis, definiert als eine Kombination von schweren und nicht schweren klinisch relevanten Blutungsereignissen, trat in beiden Gruppen mit ähnlicher Inzidenz auf (14.9% pro Jahr mit Rivaroxaban gegenüber 14, 5% pro Jahr mit Warfarin); Die Raten schwerer Blutungen waren ebenfalls ähnlich (3, 6% pro Jahr gegenüber 3, 4% pro Jahr). Ein schwerwiegendes Blutungsereignis wurde definiert als klinisch offensichtliche Blutung in Verbindung mit einer Hämoglobinabnahme von 2 g / dl oder mehr, Transfusion von zwei oder mehr Einheiten von Konzentraten roter Blutkörperchen oder Vollblut, Blutung an einer kritischen Stelle (intrakraniell, intraspinal, intraokular, Perikard, intraartikulär, intramuskulär mit Kompartmentsyndrom oder retroperitoneal) oder tödliche Blutung. Die Inzidenz gastrointestinaler Blutungen war unter Rivaroxaban-Therapie signifikant höher als unter Warfarin (3, 2% gegenüber 2, 2%; ). Rivaroxaban war jedoch mit signifikant weniger tödlichen Blutungsereignissen im Vergleich zu Warfarin (0, 2% pro Jahr gegenüber 0, 5% pro Jahr ) und signifikant weniger Fällen von intrakraniellen Blutungen (0, 5% pro Jahr gegenüber 0, 7% pro Jahr ) verbunden.

Bei ROCKET AF traten schwerwiegende Blutungsereignisse bei Patienten, die Rivaroxaban erhielten, vorwiegend bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts auf. Das Blutungsmanagement basierte in erster Linie auf der zugrunde liegenden Ursache der Blutung, die normalerweise ausreichte, um diese Ereignisse zu bewältigen.

4. Beurteilung des Blutungsrisikos und klinisches Management von Blutungsereignissen

4.1. Elektive Operation

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion, die sich einer elektiven Operation unterziehen müssen, reicht ein Absetzen von Rivaroxaban mindestens 24 Stunden vor der Operation aus, um ein arzneimittelbedingtes Blutungsrisiko zu normalisieren . Eine „Faustregel“ ist, einen Zeitraum von der doppelten Rivaroxaban-Halbwertszeit verstreichen zu lassen, da nach diesem Zeitraum die Restplasmakonzentration von Rivaroxaban niedriger ist und keine relevanten pharmakodynamischen Wirkungen ausübt. Das Blutungsrisiko in Bezug auf den Zeitpunkt der Katheterentfernung bei Patienten, die eine Epiduralanalgesie erhalten, sowie das mit jedem Eingriff verbundene intraoperative Blutungsrisiko sollten jedoch berücksichtigt werden. Blutungen in der Schleimhaut oder in größeren Körperhöhlen sind schwieriger zu beurteilen als beispielsweise Blutungen während und nach neurochirurgischen Eingriffen.

Mehrere Faktoren können zu einem erhöhten Rivaroxabanspiegel im Plasma und einem höheren Blutungsrisiko führen. Die Anwendung von Rivaroxaban in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 30-49 ml / min) war mit einem Anstieg der Plasmakonzentration verbunden (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve um das 1,5-fache erhöht) . Darüber hinaus können Alter >75 Jahre (AUC um das 1,4-fache erhöht) und mäßige Leberfunktionsstörungen (AUC um das 2,3-fache erhöht) zu einer erhöhten Exposition führen . Im Gegensatz zu Dabigatran und Apixaban wurde kein geschlechtsspezifischer Effekt in Bezug auf die Plasmakonzentration von Rivaroxaban beobachtet . Bei gleichzeitiger Anwendung von Rivaroxaban mit anderen Antikoagulanzien muss von einem erhöhten Blutungsrisiko ausgegangen werden. Mögliche Prädiktoren für das erhöhte Blutungsrisiko unter Rivaroxaban sind in Abbildung 1 aufgeführt.

Abbildung 1

Faktoren, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko bei Rivaroxaban verbunden sind . *Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit diesen Wirkstoffen und Rivaroxaban erhalten. †Rivaroxaban wird bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit diesen Wirkstoffen erhalten, nicht empfohlen. ASS = Acetylsalicylsäure; CrCl = Kreatinin-Clearance; CYP3A4 = Cytochrom P450. 3A4; HIV = humanes Immundefizienzvirus; NSAID = nichtsteroidales Antirheumatikum; VKA = Vitamin-K-Antagonist.

4.2. Notfallchirurgie

Mit zunehmendem Einsatz der direkten oralen Antikoagulanzien wird die Anzahl der Patienten, die während der Einnahme dieser Mittel eine Notoperation benötigen, zunehmen. Verfahren können solche umfassen, die für gastrointestinale Obstruktion, akute Appendizitis oder peritonsillären Abszess durchgeführt werden. In diesen Situationen muss eine Operation unabhängig von der Rivaroxaban-Plasmakonzentration begonnen werden, um weitere klinische Komplikationen zu vermeiden. Die Entscheidung für die intraoperative hämostatische Therapie wird anhand des Ausmaßes der diffusen Blutung bestimmt, die wir später in diesem Artikel beschreiben.

Für eine dringende, aber weniger kritische Indikation für eine Operation sollte der Zeitpunkt der Operation auf die gleiche Weise wie vor einem elektiven Verfahren berücksichtigt werden:(i)Wann wurde Rivaroxaban zuletzt verabreicht?(ii) Ist die Nierenfunktion des Patienten beeinträchtigt?(iii) Besteht ein erhöhtes Risiko für perioperative Blutungen im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff?

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Rivaroxaban sinkt das Risiko für arzneimittelbedingte Blutungen nach Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (~ 2-4 Stunden nach der Dosis) mit jeder Stunde zwischen der letzten Einnahme von Rivaroxaban und der Operation. In Situationen, die eine dringende Notwendigkeit für eine Operation darstellen, aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind (z. B. eine große Wundfläche), Messung der Anti-Faktor-Xa-Spiegel (wie zuvor beschrieben) kann helfen, den Zeitpunkt der Operation zu bestimmen, auch wenn evidenzbasierte Daten fehlen. Wenn eine Verschiebung der Operation nicht möglich ist, kann eine Operation erforderlich sein, solange die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban noch vorhanden ist. Aufgrund des Thromboembolierisikos und des Mangels an Daten zur Wirksamkeit in diesem Umfeld wird die prophylaktische Verabreichung von PCC derzeit von einigen Experten abgeraten .Für lebenswichtige Operationen bei Patienten, die eine Rivaroxaban-Therapie erhalten, sollte in den meisten Fällen eine ausreichende Versorgung mit Blutprodukten und PCC sowie ein erfahrenes Operationsteam (einschließlich eines Anästhesisten) als erste Maßnahme zur Blutungskontrolle ausreichend sein.

5. Allgemeines Management von Blutungsereignissen

Ein Algorithmus für das Management von Blutungen bei Patienten, die die direkten oralen Antikoagulanzien erhalten, muss den Schweregrad der Blutung, die Hauptursache und die Lokalisation sowie die Möglichkeit einer chirurgischen Blutstillung berücksichtigen .

Nach Angaben des Herstellers wurden bei der Anwendung von Rivaroxaban bis zu Dosen von 600 mg keine klinisch schwerwiegenden Blutungskomplikationen beschrieben; dies ist auf einen „Deckeneffekt“ aufgrund der begrenzten Resorption zurückzuführen, wobei bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder darüber kein weiterer Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition zu erwarten ist .

Bei einem Patienten mit leichten Blutungen wird eine Verzögerung der Verabreichung der nächsten Dosis oder ein Absetzen der Antikoagulation empfohlen; Das Risiko einer Thromboembolie sollte bei der Bestimmung der Dauer des Absetzzeitraums berücksichtigt werden . Die Verabreichung von Prohämostatika oder umfangreiche Laboranalysen sollten in dieser Situation nicht erforderlich sein.

In klinischen Phase-III-Studien war das Risiko schwerer oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen mit Rivaroxaban im Allgemeinen ähnlich wie bei VKAs oder niedermolekularen Heparinen. Für die Behandlung der Lungenembolie in der EINSTEIN PE-Studie waren die Raten schwerer Blutungen mit Rivaroxaban signifikant niedriger als die Standardbehandlung . Im Allgemeinen können einige Blutungsereignisse nicht durch die Verwendung von Antikoagulanzien verursacht werden, sondern durch bereits bestehende oder traumatisch induzierte Blutungen, deren Schweregrad durch Antikoagulation erhöht wird. Folglich sollten therapeutische Maßnahmen auf die Ursache und Quelle mittelschwerer bis schwerer Blutungen abzielen. Wenn möglich, ist eine mechanische Kompression oder eine begrenzte chirurgische oder interventionelle Versorgung (z. B. vaskuläre Obliteration, Nähen, Gastroskopie, Koloskopie, Wickeln und Chemoembolisation) wünschenswert. Weitere unterstützende Maßnahmen wie Bluttransfusionen und, abhängig von der Schwere der Blutung, die Verabreichung von frischem gefrorenem Plasma, Blutplättchen oder intravenösen Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure als Bolus von 1000-2000 mg) können verwendet werden. Dies liegt daran, dass bei starkem Blutverlust eine hämostatische und hämodynamische Stabilisierung festgestellt werden sollte, um die Folgen eines hämorrhagischen Schocks zu vermeiden.

Ob und wie die Antikoagulation aufgrund des Risikos wiederkehrender Blutungen und Thromboembolien fortgesetzt werden sollte, kann erst nach erfolgreicher Blutungskontrolle festgestellt werden. Ein allgemeiner Algorithmus zur Behandlung von Blutungen bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten, ist in Abbildung 2 dargestellt .

Abbildung 2

Allgemeiner Algorithmus zur Behandlung von Blutungen bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten . *Die klinische Erfahrung mit diesen Wirkstoffen ist begrenzt. FFP = frisches gefrorenes Plasma; i.v. = intravenös; PCC = Prothrombinkomplexkonzentrat.

6. Management von lebensbedrohlichen Blutungsereignissen

Lebensbedrohliche Blutungsereignisse erfordern normalerweise ein spezielles Hämostasemanagement . Da kein Labortest die Wahrscheinlichkeit einer Blutung oder Hämostase genau vorhersagen kann, ist ein überwiegend klinisch orientierter Ansatz indiziert.

In einem ersten Schritt sollten lebensbedrohliche Blutungen klinisch definiert und verifiziert werden. Lebensbedrohliche Blutungen sind definiert als anhaltender Transfusionsbedarf oder hämodynamische Instabilität (z. B. eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 20% gegenüber dem Ausgangswert nach Verabreichung von Katecholaminen) mit der folgenden Blutungslokalisation: intrazerebrale Blutung; schwere Blutungen in vorgeformten Körperhöhlen (z. oder Peritoneal); schwere Organblutung mit drohendem Organversagen; schwere Kompartmentblutungen, insbesondere in den Extremitäten; oder schwere Blutungen im Weichgewebe des Halses mit drohendem Atemkompromiss. Es wird angenommen, dass das Fortbestehen solcher Blutungen zu irreversiblen, schweren Schäden am Patienten führt; daher kann in diesen Fällen keine Linderung der Wirkungen von Rivaroxaban erwartet werden. Aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung ist eine Hämodialyse von Rivaroxaban nicht möglich .

Parallel dazu sollte der potenzielle Einfluss der Antikoagulation bestimmt werden (wann wurde Rivaroxaban zuletzt verabreicht? Wie hoch ist die Nieren- und Leberfunktion des Patienten? Besteht ein intraoperatives Blutungsrisiko?), und der mögliche Beitrag anderer Blutungsursachen (einschließlich übermäßiger Fibrinolyse, Defekte der primären Hämostase, Verdünnungskoagulopathie, Hypothermie, Azidose) sollte ausgeschlossen oder einbezogen werden. Daher kann es erforderlich sein, mindestens eine Beurteilung der Wirkung von Rest-Rivaroxaban einzuholen. Wie zuvor beschrieben, eine quantitative Bestimmung bei Verwendung mit geeigneten Rivaroxaban-Kalibratoren und Kontrollen. Wenn kein Anti-Faktor-Xa-Assay verfügbar ist, kann die Notfallbestimmung von PT mit einem Rivaroxaban-sensitiven Reagenz (z. B. STA Neoplastin CI Plus) geeignet sein, obwohl die Blutung selbst den Wert von PT sowie andere Faktoren beeinflussen kann. Wenn eine signifikante Abweichung vom normalen PT vorliegt, ist wahrscheinlich eine Wirkung von Rivaroxaban vorhanden . In diesem Stadium sind prohämostatische Mittel, einschließlich PCCs, eine praktikable Option. PCC-Präparate können sofort angewendet werden und normalisieren nachweislich die Thrombinbildung nach Verabreichung von Rivaroxaban , was für die klinische Hämostase meist ausreicht.

Die klinische Evidenz zur Unterstützung einer wirksamen Umkehrung direkter Faktor-Xa-Inhibitoren ist derzeit begrenzt . PCCs umfassen aktivierte PCC (aPCC; FEIBA) oder inaktivierte Produkte, die drei (Faktoren II, IX und X) oder vier (Faktoren II, IX, X und VII) Gerinnungsfaktoren enthalten. Die Verwendung dieser Mittel kann je nach Länderzulassungen unterschiedlich sein. Zum Beispiel wurden nur Drei-Faktor-PCCs für die Verwendung in den USA bis Mai 2013 lizenziert, als die Genehmigung für Vier-Faktor-PCCs erteilt wurde . In europäischen Ländern sowie in Australien und Japan sind Vier-Faktor-PCCs seit einigen Jahren im Handel erhältlich. Studien an Tiermodellen sowie an gesunden Probanden zeigen, dass PCCs die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban wirksam umkehren. PCCs wurden als nützlicher Ansatz zur Umkehrung von Rivaroxaban bei schweren, lebensbedrohlichen Blutungen vorgeschlagen ; Über ihren klinischen Nutzen wurde jedoch kein Konsens erzielt . Dies ist auf das Fehlen prospektiver Daten zur klinischen Wirksamkeit von PCC bei Patienten zurückzuführen. Dosierungen wurden noch nicht klinisch getestet und einige Empfehlungen basieren auf einem Querschnitt der Richtlinien des Vorstands der Bundesärztekammer . Empfehlungen für die Verwendung von rekombinant aktiviertem Faktor VII (rFVIIa; NovoSeven), PCC oder aPCC können nur in lokalen Verschreibungsinformationen oder basierend auf klinischen Erfahrungen mit herkömmlichen Antikoagulanzien gefunden werden. Darüber hinaus sind PCC-Präparate, die wir als potenziell wertvoll für die Faktor-Xa-Hemmung betrachten, nicht in allen Ländern zugelassen.

Die vorgeschlagenen Leitlinien für die Behandlung lebensbedrohlicher Blutungen mit Rivaroxaban sind in Abbildung 3 dargestellt. Während der Umkehrung der Blutung mit den direkten oralen Antikoagulanzien sollte immer eine Risikobewertung durchgeführt werden, insbesondere im Hinblick auf das potenzielle thromboembolische Risiko. Für die derzeit verfügbaren PCC-Präparate, wenn die maximale Menge genau eingehalten wird (z. B. ein Bolus von 20-40 IE / kg), könnte ein thrombotisches Risiko erwartet werden; Dies würde jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die mit der Anwendung von PCC verbundene Sicherheit hat sich im Vergleich zu älteren PCC-Präparaten stark verbessert, und Pharmakovigilanzdaten haben keine nachgewiesenen Fälle von Thromboembolien gezeigt . Für die Anwendung von rFVIIa in den sogenannten „Off-Label“-Indikationen zeigten Ergebnisse einer Metaanalyse eine erhöhte arterielle thromboembolische Rate mit rFVIIa im Vergleich zu Placebo (4,5% versus 2,0%, bzw.) . Bei der Anwendung von aPCC ist ein höheres thromboembolisches Risiko wahrscheinlich, insbesondere bei Mehrfachanwendungen . Daher wird weder rFVIIa noch aPCC zur Behandlung schwerer Blutungen bei Patienten mit hohem thromboembolischem Risiko empfohlen. Eine kombinierte Anwendung dieser Medikamente sollte vermieden werden . Mögliche Unterschiede im thrombogenen Risiko zwischen PCCs, rFVIIa oder aPCC wurden noch nicht durch klinische Studien bestätigt.

Abbildung 3

Besondere Behandlung lebensbedrohlicher Blutungen bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten. *Bezieht sich auf Informationen, einschließlich des Zeitpunkts der letzten Rivaroxaban-Dosis, der verabreichten Dosis und der Risikofaktoren für Blutungen (d. h. Nieren-/Leberfunktion und Begleitmedikation). †Nach 10-15 Minuten. ‡Das prothrombotische Risiko kann bei aPCC oder rFVIIa höher sein. aPCC = aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat; PCC = Prothrombinkomplexkonzentrat; PT = Prothrombinzeit; rFVIIa = rekombinant aktivierter Faktor VII.

7. Schlussfolgerungen

Bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten und eine normale Nieren- und Leberfunktion haben, ist ein Absetzen von Rivaroxaban mindestens 24 Stunden vor der Operation für einen elektiven Eingriff ausreichend, um das Blutungsrisiko zu minimieren.

Bei der Beurteilung des Blutungsrisikos sollten klinische Faktoren wie verminderte Nieren- oder Leberfunktion und höheres Alter berücksichtigt werden. Bei diesen Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben könnten, sind erhöhte Rivaroxaban-Spiegel zu erwarten; daher muss möglicherweise eine Verlängerung der arzneimittelfreien Zeit vor der Operation in Betracht gezogen werden. Bei leichten Blutungen ist aus klinischer Sicht eine intensive medizinische Versorgung dieser Patienten erforderlich, und es wird empfohlen, Rivaroxaban zu verzögern oder vorübergehend abzusetzen. Gerinnungstests können in verschiedenen Situationen hilfreich sein, einschließlich Patienten mit bekanntem hochgradigem Nieren- und Leberversagen, die eine verlängerte Eliminationszeit von Rivaroxaban verursachen. Die Kenntnis des Zeitpunkts der letzten Rivaroxaban-Dosis ist bei der Planung solcher Tests wichtig, die aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Rivaroxaban ebenfalls umgehend durchgeführt und interpretiert werden sollten. In lebensbedrohlichen Blutungssituationen ist neben der Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität in der Regel ein spezielles Hämostasemanagement erforderlich .

Nach der Beurteilung von Faktoren, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind (einschließlich der Bestätigung anderer potenzieller Blutungsursachen wie Blutungen von Wundoberflächen, Hyperfibrinolyse, primären hämostatischen Störungen, Verdünnungskoagulopathie, Hypothermie und Azidose), ist der Zeitpunkt der letzten Dosis sowie die verabreichte Rivaroxaban-Dosis wichtig. Zur Messung der Rivaroxaban-Konzentrationen wird ein chromogener Anti-Faktor Xa-Assay als geeignet angesehen. Wenn eine signifikante Abweichung der gemessenen PT (Sekunden) vom Normalbereich beobachtet wird, ist eine klinisch relevante Wirkung von Rivaroxaban wahrscheinlich .

Abhängig von der klinischen Situation und dem Ausmaß der gerinnungshemmenden Wirkung kann die Verwendung von Prohämostatika erforderlich sein. In Ermangelung klinischer Daten scheint PCC eine rationale Option zur Umkehrung von Blutungen bei Patienten zu sein, die direkte orale Antikoagulanzien erhalten. In bestimmten Fällen könnte rFVIIa oder aPCC zur sofortigen Wiederherstellung der Hämostase in Betracht gezogen werden, die immer klinisch und nicht durch einen Gerinnungstest beurteilt werden sollte. Die Dosen dieser Arzneimittel wurden nicht klinisch getestet und das Risiko einer Thromboembolie sollte in Betracht gezogen werden. Weitere Studien zu Prohämostatika sowie zu Umkehrwirkstoffen von direkten oralen Antikoagulanzien und Heparinen (oder genauer gesagt Faktor Xa ) sind im Gange: diese liefern wertvolle Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Ansatzes (falls erforderlich) bei Patienten, die eine Therapie mit einem direkten oralen Antikoagulans wie Rivaroxaban erhalten.

Interessenkonflikt

Die Finanzierung der redaktionellen Unterstützung erfolgte durch Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Dr. Koscielny erklärt den folgenden Interessenkonflikt: Redner Honorare von Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK und Novo Nordisk. Dr. Koscielny ist auch medizinischer Berater für CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (national und international), Baxter (national) und Novo Nordisk (national). Dr. Rutkauskaite hat keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieses Papiers.

Danksagung

Die Autoren danken Kelly Farrell, die redaktionelle Unterstützung mit Mitteln von Bayer HealthCare Pharmaceuticals und Janssen Scientific Affairs, LLC geleistet hat.