Zusammenfassung

Clostridium difficile–assoziierte Diarrhoe und Kolitis haben sich als Hauptkomplikationen im Zusammenhang mit der Verwendung systemischer antimikrobieller Mittel herausgestellt. In dieser Studie, die Krankenakten für 18 Probanden, die Spenderstuhl per Magensonde für rezidivierende C erhielten. difficile-Infektionen während eines Zeitraums von 9 Jahren an einer einzelnen Einrichtung wurden retrospektiv überprüft. Während des Zeitraums zwischen der Erstdiagnose der C. difficile-Colitis und den Stuhlbehandlungen erhielten die 18 Probanden insgesamt 64 Kurse mit antimikrobiellen Mitteln (Bereich 2-7 Kurse; Median 3 Kurse). Während der 90 Tage nach Erhalt der Behandlung mit Stuhl starben 2 Patienten an nicht verwandten Krankheiten. Bei einem der 16 Überlebenden trat während der 90-tägigen Nachbeobachtung ein einmaliges Wiederauftreten einer C. difficile-Colitis auf. Es wurden keine mit der Stuhlbehandlung verbundenen Nebenwirkungen beobachtet. Patienten mit rezidivierendem C. difficile Colitis kann von der Einführung von Stuhl von gesunden Spendern über eine Magensonde profitieren.

Pseudomembranöse Kolitis wurde erstmals 1893 beschrieben . In den 1960er Jahren waren die meisten Fälle von pseudomembranöser Kolitis mit der vorherigen Verwendung antimikrobieller Mittel verbunden. Die Rolle von Clostridium difficile als Ursache von Durchfall wurde 1978 beschrieben . Heute ist C. difficile eine der Hauptursachen für Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und pseudomembranöse Kolitis . Die Schwere von C. die difficile Kolitis reicht von leichten Fällen, die kaum mehr als das Absetzen antimikrobieller Mittel und unterstützender Maßnahmen erfordern, bis hin zu hartnäckigem Durchfall und schweren, lebensbedrohlichen Erkrankungen. In Fallserien mit kritisch kranken Patienten mit C. difficile colitis wurden Sterblichkeitsraten von bis zu 24% berichtet .

Empfohlene Therapien für C. difficile Colitis umfassen die orale Verabreichung von Metronidazol oder Vancomycin. Antimikrobielle Intervention erzeugt eine klinische Reaktion in >90% der Patienten. Bei vielen Patienten treten nach Beendigung der Therapie keine weiteren Symptome auf. Bei einigen Patienten kann jedoch eine asymptomatische Beförderung von C. difficile nachgewiesen werden .

Das Hauptproblem bei C. difficile-Colitis ist der symptomatische Rückfall nach Abschluss der antimikrobiellen Therapie. Frühere Erfahrungen in unserer Einrichtung zeigen, dass die meisten Rückfälle innerhalb von 7-10 Tagen nach Abschluss der Therapie auftreten, was darauf hindeutet, dass ein Rückfall eher auf ein Wiederauftreten als auf eine erneute Infektion zurückzuführen ist. Es wurde berichtet, dass die Häufigkeit von Rückfällen 5% -50% beträgt, und das Risiko wird am häufigsten auf ∼20% geschätzt . Sobald ein Patient einen einzigen Rückfall hatte, ist das Risiko nachfolgender Rückfälle signifikant höher. Bis zu 26 Rückfälle bei einem einzelnen Patienten wurden berichtet .Rezidivierende C. difficile Colitis wird im Allgemeinen mit einem zusätzlichen Kurs von Metronidazol oder Vancomycin behandelt, und für viele Patienten ist diese Therapie erfolgreich. Einige Patienten entwickeln jedoch ein chronisches, rezidivierendes Muster von C. difficile Colitis. Einige Therapien, die bei solchen Patienten ausprobiert wurden, umfassen wiederholte und verlängerte Kurse von oral verabreichtem Metronidazol, Vancomycin, Kombination Metronidazol-Vancomycin, Kombination Rifampicin-Vancomycin und Behandlung mit Cholestyramin nach Abschluss einer Vancomycin-Therapie .Begrenzte Erfahrung in Nordeuropa und den Vereinigten Staaten mit Stuhl Bakterienflora Ersatz hat vorgeschlagen, dass probiotische Behandlungsschemata können wiederkehrende Episoden von C. difficile–assoziierte Kolitis zu lösen . Wir berichten über die Ergebnisse einer Studie an Patienten mit rezidivierendem C. difficile-Infektion behandelt mit nasogastrisch verabreichtem Stuhl in einer einzigen Einrichtung während eines Zeitraums von 9 Jahren.

Patienten und Methoden

Zulassung der Studie. Die in dieser Studie verwendeten Methoden wurden vom Institutional Review Board des St. Mary’s / Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN) überprüft und genehmigt.

Patienten. Diese Studie war eine retrospektive Überprüfung der Krankenakten von 19 aufeinanderfolgenden Patienten, die von Juni 1994 bis August 2002 zur nasogastrischen Stuhltransplantation an den Principal Investigator (J.A.) überwiesen wurden. Die Einschlusskriterien für die Fallserie waren (1) laborbestätigte Diagnose einer C. difficile-Colitis (siehe Labordokumentation einer C. difficile-Infektion), (2) ⩾2 laborbestätigte Rückfälle einer C. difficile-Colitis nach Erhalt einer anfänglichen spezifischen antimikrobiellen Behandlung und (3) angemessene klinische und Labordokumentation (per Telefon oder Chart Review) des Posttransplantationskurses des Patienten. Einer der 19 Patienten, die die Stuhltransplantation erhielten, wurde aus der Fallserie ausgeschlossen, da die Krankenakte des Patienten keine Labordokumentation von C enthielt. difficile-Infektion. Die restlichen 18 Patienten sind Gegenstand dieses Berichts. Das Stuhltransplantationsverfahren ist in den Tabellen 1, 2 und 3 zusammengefasst.

Datenerfassung. Die Krankenakten der Patienten in dieser Fallserie wurden aus folgenden Gründen untersucht: (1) dokumentation des Infektionsprozesses und Identifizierung des oder der antimikrobiellen Mittel, die den Patienten für eine C. difficile-Enterokolitis prädisponiert haben, (2) Dokumentation der anfänglichen Laborbestätigung einer C. difficile-Colitis, (3) Überprüfung der Labordokumentation einer C. difficile-Colitis während der Zeit vor der Stuhltransplantation, (4) Dokumentation der vor der Transplantation verabreichten C. difficile-Behandlungsschemata, (5) Überprüfung der Labordokumentation von C. difficile. 90 Tage nach der Transplantation, (6) um das klinische Ansprechen auf die Stuhltransplantation zu dokumentieren, (7) um eine Behandlung für C. difficile Colitis aufzuzeichnen, die während der 90-tägigen Zeit nach der Transplantation erhalten wurde, und (8) um Aufzeichnungen über wiederholte Krankenhausaufenthalte zur Diagnose und Behandlung von Durchfall oder anderen akuten Infektionskrankheiten zu überprüfen. Der klinische Verlauf der Patienten nach einer Stuhltransplantation wurde durch Überprüfung der SMDC-Krankenakten oder durch Einholung von Aufzeichnungen in den Einrichtungen der Patienten (überweisende Krankenhäuser oder Pflegeheime) dokumentiert.

Labordokumentation ofC. difficileinfektion. Alle eingereichten Stuhlproben wurden im Klinischen Mikrobiologielabor am SMDC untersucht. Von April 1994 bis Juli 2001 wurde Bartells Zytotoxin-Testkit (Bartell Laboratories) verwendet, um Stuhlproben auf das Vorhandensein von C. difficile-Zytotoxin (Toxin B) zu testen. Ab August 2001 wurden Stuhlproben mit dem Triage Micro C. difficile Assay (Biosite Diagnostics) auf Toxin A untersucht. Die Prüfung der Stuhlproben wurde in Übereinstimmung mit den Anweisungen des Herstellers jedes der Testkits durchgeführt. Kultur für C. difficile wurde mit keiner der Stuhlproben durchgeführt.

Stuhltransplantation Spender-Screening. Personen, die in den letzten 6 Monaten keine antimikrobielle Therapie erhalten hatten, wurden als geeignet für eine mögliche Stuhlspende angesehen. Bevorzugte Stuhlspender (in der Reihenfolge ihrer Präferenz) waren (1) Personen, die engen körperlichen Kontakt mit den Patienten hatten (Ehepartner oder bedeutender Partner), (2) Familienmitglieder oder (3) andere gesunde Spender. Während der 30 Tage vor der Transplantation — in der Regel die letzten 7 Tage — wurden Stuhlspender auf Anzeichen einer früheren Exposition gegenüber ansteckenden Infektionserregern untersucht (Tabelle 1). Das Screening von Blut umfasste serologische Tests auf Hepatitis A-, B- und C-Viren; HIV-1 und HIV-2; und Syphilis. Alle Spenderhockerproben wurden auf enterische bakterielle Krankheitserreger kultiviert, und jede Stuhlprobe wurde lichtmikroskopisch auf das Vorhandensein von Eizellen und Parasiten gemäß den Standardlaborprotokollen für das Klinische Mikrobiologielabor am SMDC untersucht. Fünfzehn der Stuhlspender waren Mitglieder der Familien der Empfänger; In den restlichen 3 Fällen standen Familienmitglieder nicht als Spender zur Verfügung, und ein Freiwilliger des gesunden Klinikpersonals wurde als Spender verwendet.

Stuhltransplantationsprotokoll. Stuhltransplantationsproben wurden wie in Tabelle 2 beschrieben hergestellt. Vor dem Eingriff wurde jeder Stuhltransplantatempfänger mit einem ⩾ 4-tägigen Kurs von oralem Vancomycin (250 mg q8h) vorbehandelt, um die C. difficile-Belastung zu reduzieren (Tabelle 3). Diese Behandlung wurde am Abend vor der Transplantation abgebrochen. Obwohl dieser Verlauf von Vancomycin Durchfall bei den meisten Patienten reduzierte oder eliminierte, war die Kontrolle von Durchfall an sich nicht das Ziel der Behandlung. Am Abend vor dem Tag der Stuhltransplantation und erneut am Morgen der Transplantation erhielten die Patienten oral 20 mg Omeprazol. Am Morgen des Eingriffs wurde eine Magensonde in den Magen des Patienten eingeführt und die Position der Spitzenplatzierung durch Röntgenaufnahmen des Abdomens bestätigt. Fünfundzwanzig Milliliter der transplantierten Stuhlsuspension wurden in einer Spritze aufgezogen und über die Magensonde in den Magen geträufelt. Die Magensonde wurde dann mit 25 ml steriler 0,9 N-Kochsalzlösung gespült und entfernt. Nach der Entfernung der Magensonde durften die Patienten sofort eine normale Ernährung und körperliche Aktivitäten wieder aufnehmen. Nach der Transplantation wurden die Patienten per Telefon oder Klinikbesuch auf nachfolgende Verschlimmerung oder Wiederauftreten von Durchfall überwacht. In den Wochen nach der Transplantation wurden Stuhlproben auf das Vorhandensein von C untersucht. difficile Toxin A bei den meisten Patienten (Tabelle 4).

Ergebnisse

Tabelle 4 fasst die demografischen Merkmale und Ergebnisse der 18 Probanden zusammen. Das mittlere Patientenalter (±SEM) betrug 73 ± 9 Jahre (Bereich 51-88 Jahre). Dreizehn (72%) der 18 Patienten waren Frauen. Fünf der Patienten wurden zum Zeitpunkt der Stuhltransplantation ins Krankenhaus eingeliefert; Die restlichen 13 wurden in der ambulanten gastroenterologischen Klinik behandelt. Von denen, die ambulant behandelt wurden, waren 3 Pflegeheimbewohner.

Bei allen Patienten wurde die Diagnose einer C. difficile-Kolitis durch ⩾2 Stuhltestergebnisse bestätigt, die positiv auf C. difficile-Toxin waren. Der mittlere Zeitraum (± SEM) zwischen der Diagnose einer Colitis C. difficile und der Stuhltransplantation betrug 102 ± 24 Tage (Bereich 25-497 Tage). Während dieses Zeitraums hatten die 18 Patienten insgesamt 58 Testergebnisse positiv für C. difficile Toxin (Mittelwert, 3,2 Testergebnisse; Bereich, 2-7 Testergebnisse) und hatte insgesamt 64 Kurse von antimikrobiellen Mitteln erhalten (Mittelwert, 3,6 Kurse; Bereich, 2-7 Kurse) (Tabelle 4). Diese Behandlungen wurden von den überweisenden Ärzten der Patienten durchgeführt und umfassten eine Vielzahl von Metronidazol- und Vancomycin-Regimen.

Zwei Patienten (Patienten 7 und 10) starben kurz nach einer Stuhltransplantation und bevor zusätzliche Stuhlproben für die C. difficile-Toxinanalyse gewonnen werden konnten. Patient 7 wurde wegen einer Nierenerkrankung im Endstadium einer Peritonealdialyse unterzogen und war zum Zeitpunkt der Transplantation schwer krank. Ihr Zustand blieb unmittelbar nach dem Transplantationsverfahren unverändert. Am dritten Tag nach dem Eingriff entwickelte sie eine Peritonitis und starb kurz darauf. Patient 10 starb 14 Tage nach der Stuhltransplantation an einer Lungenentzündung, die eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Atherosklerose kompliziert.

Nach der Stuhltransplantation reichten 14 der 16 überlebenden Patienten insgesamt 20 Stuhlproben ein, die auf C getestet wurden. difficile-Toxin. Die Patienten 3 und 11 reichten nach einer Stuhltransplantation keine Stuhlproben ein. Ein telefonisches Follow-up-Gespräch mit Patient 3 und eine Überprüfung des klinischen Datensatzes für Patient 11 bestätigten, dass bei keinem der Patienten nach der Stuhltransplantation ein Wiederauftreten von Durchfall aufgetreten war. Beide Patienten blieben während der 90-tägigen Nachbeobachtungszeit frei von Durchfall.

Patient 8 entwickelte 17 Tage nach einer Stuhltransplantation Durchfall ∼, und die Ergebnisse eines zusätzlichen C. difficile-Stuhltoxintests waren positiv. Er wurde mit einem 10-tägigen Kurs von oral verabreichtem Vancomycin behandelt, und der Durchfall verschwand innerhalb von 4 Tagen. Der Patient hatte keine weiteren Durchfallerscheinungen, und der Stuhl-C. difficile-Toxin-Test ergab 6 Monate später ein negatives Ergebnis. Bei den verbleibenden 15 Patienten, die die 90-tägige Nachbeobachtungszeit überlebten, gab es keine Episoden von Durchfall nach der Transplantation.

Diskussion

Die Darmflora wird am besten als ein komplexes, lebendiges, voneinander abhängiges Ökosystem verstanden. In Zeiten der Gesundheit unterdrückt die Bakterienflora das Wachstum von C. difficile im Dickdarm . Breitspektrum-antimikrobielle Mittel haben das Potenzial, die ausgewogene Ökologie der Stuhlflora zu stören, wodurch eine Möglichkeit für das Überwachsen von C. difficile und die damit verbundene Produktion von Toxinen geschaffen wird, die für die meisten klinischen Symptome der C. difficile-Colitis verantwortlich sind. Das grundlegende Problem bei der Colitis C. difficile ist nicht das Vorhandensein des pathogenen Organismus an sich, sondern das Fehlen einer gesunden Flora, um das Wachstum des Pathogens zu unterdrücken . Dementsprechend würde man erwarten, dass die Wiederherstellung der bakteriellen Homöostase im Dickdarm Diarrhoezustände lösen könnte, die durch unkontrolliertes Wachstum von C. difficile verursacht werden.

Unter Umständen, in denen konventionelle Therapien versagt haben, hat die Stuhltransplantation mehrere Vorteile gegenüber wiederholten Behandlungsversuchen mit antimikrobiellen Mitteln. Vielleicht am wichtigsten ist, dass die Transplantation den Kreislauf des antimikrobiellen Einsatzes durchbricht, der die Störung der Darmflora verewigen oder erneuern kann. Darüber hinaus reduziert die Stuhltransplantation das Risiko von Problemen im Zusammenhang mit der Verwendung von antimikrobiellen Mitteln, wie das Auftreten von antimikrobiellen resistenten enterischen Bakterienstämmen, allergischen Reaktionen und Kosten.

Die Verabreichung einer Stuhltransplantation über eine Magensonde wurde in der medizinischen Literatur anekdotisch berichtet . Dieser Verabreichungsweg erfordert weniger Patientenvorbereitung, klinische Zeit, Unannehmlichkeiten für den Patienten und Kosten als die Verabreichung des Transplantats über einen Rektalschlauch oder ein Koloskop.

In dieser Serie waren die Patienten einheitlich empfänglich für die Aussicht auf eine Stuhltransplantation. Dies ist angesichts der wiederholten antimikrobiellen Behandlungsfehler nicht überraschend. Keiner der Patienten in dieser Serie erhob Einwände gegen das vorgeschlagene Stuhltransplantationsverfahren mit der Begründung, dass es „nicht ästhetisch ansprechend “ sei. Die positive Wirkung der Stuhltransplantation war dramatisch. In den meisten Fällen fühlten sich die Patienten innerhalb von 12 bis 24 Stunden viel besser und berichteten von einer deutlichen Abklärung der Symptome. Nur 1 der Patienten erlebte eine zusätzliche Episode von C. difficile Colitis nach Stuhltransplantation. Die Heilungsrate für die 16 Patienten, die überlebten, betrug 94%; Alle überlebenden Patienten berichteten, dass die Stuhlgewohnheiten zu dem funktionellen Muster zurückkehrten, das ihrer ersten Episode von C. difficile Colitis vorausgegangen war.

Fünf Patienten in dieser Serie (Patienten 5, 10-12 und 14) wurden zum Zeitpunkt der Transplantation ins Krankenhaus eingeliefert und geschwächt. Die anderen 13 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Transplantation in einem relativ stabilen Gesundheitszustand, und sie nannten die rezidivierende C. difficile Colitis als ihr Hauptgesundheitsproblem. Die Vorteile der Stuhltransplantation werden vielleicht am besten in dieser zweiten Gruppe veranschaulicht. Diese Patienten erlebten sowohl Frustration als auch Risiko im Zusammenhang mit chronischer Diarrhoe, und die meisten berichteten über signifikante Schwäche während der Perioden der exazerbierten C. difficile Colitis. Selbst die robustesten Patienten in dieser Serie fühlten sich chronisch krank, mit Perioden von Durchfall, Blähungen, Bauchbeschwerden, Gewichtsverlust und Unwohlsein im Wechsel mit Perioden relativ verbesserter Symptome während der antimikrobiellen Therapie.

In der Literatur wurden bisher keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Erhalt von Spenderstuhl berichtet . Das mit der Stuhltransplantation verbundene potenzielle Hauptrisiko ist die Übertragung von Infektionserregern, die im Spenderstuhl enthalten sind . Dieses Risiko kann minimiert werden, indem Stuhl von Spendern erhalten wird, die engen physischen Kontakt mit dem Empfänger haben. Bjorneklett weist darauf hin, dass alle Säugetiere den Darmtrakt ständig mit Bakterien von außen auffüllen müssen, um ein intaktes Ökosystem zu erhalten. Als solches ist die ansässige Darmflora ein Produkt unserer unmittelbaren Umgebung. Somit kann das Risiko der Einführung neuer Krankheitserreger verringert werden, indem Spenderstuhl von einer Person erhalten wird, mit der der Patient täglich Kontakt hatte. Die Verwendung einer Magensonde kann auch mit einem gewissen Risiko verbunden sein. In unserer Serie starb ein Patient, der zum Zeitpunkt der Transplantation extrem krank war, anschließend an Peritonitis, und die Möglichkeit, dass die Verwendung der Magensonde zur Peritonitis beitrug, kann nicht ausgeschlossen werden.

Es gibt einige Einschränkungen für die Schlussfolgerungen, die aus den oben dargestellten Ergebnissen gezogen werden können. Diese Studie war eine retrospektive Untersuchung einer unkontrollierten Reihe von Fällen, die von einem einzigen Kliniker behandelt wurden. Das in dieser Fallserie verwendete Stuhltransplantationsprotokoll erfordert eine Vorbehandlung mit Vancomycin, um die Infektionsbelastung zu reduzieren. Es war nicht möglich, zwischen Patienten zu unterscheiden, deren Kolitis infolge ihres Prätransplantationsverlaufs von Vancomycin abgeklungen war, und Patienten, deren Kolitis sich infolge der Stuhltransplantation selbst verbesserte. Jeder der Patienten diente jedoch als seine eigene Kontrolle, da mehrere frühere Versuche, die rezidivierenden Durchfallverläufe mit oraler antimikrobieller Therapie, einschließlich der Therapie mit Vancomycin, aufzulösen, fehlgeschlagen waren.Obwohl die Verwendung von Spenderstuhl noch einer randomisierten, kontrollierten Studie unterzogen werden muss, hat diese Therapie das Potenzial, Patienten und Ärzten eine wirksame, risikoarme und kostengünstige Alternative zu herkömmlichen antimikrobiellen Behandlungsschemata zu bieten. Weitere Studien sind erforderlich, bevor die Ergebnisse für eine breitere klinische Anwendung verallgemeinert werden können.

Danksagung

Wir danken John Deutsch für seine hilfreichen Kommentare und seine Rezension des Artikels im Manuskript.