Das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBCL) ist ein seltener Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL), der vorwiegend bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYAs) auftritt. Obwohl PMBCL früher als Subtyp des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) angesehen wurde, wird es heute von der Weltgesundheitsorganisation als einzigartige Einheit mit unterschiedlichen klinischen und biologischen Merkmalen anerkannt.Dieser Bericht präsentiert zwei Fallvignetten, die die wichtigsten unbeantworteten klinischen Fragen bei PMBCL hervorheben, einschließlich der Auswahl des optimalen Chemoimmuntherapie-Regimes im Voraus, der Verwendung von Strahlentherapie (RT) und der Definition der Rolle von neu zugelassenen und Prüfpräparaten.

Diagnose von PMBCL

Die Diagnose von PMBCL kann schwierig sein, da sich die histologischen Merkmale mit dem nodulären sklerosierenden Hodgkin-Lymphom (HL) überschneiden. PMBCL weist jedoch mehrere unterschiedliche Merkmale auf. Aus biologischer Sicht weist PMBCL viele Ähnlichkeiten mit klassischem HL auf, einschließlich der Aktivierung der JAK-STAT- und NF-kB-Signalwege und der Immunevasion, wahrscheinlich als Folge der Herunterregulierung von MHC Klasse I und II und der Hochregulierung programmierter Todesliganden.Die malignen Zellen exprimieren B-Zell-Marker (CD19, CD20, CD22 und CD79a), aber kein Oberflächenimmunglobulin. Die CD30-Expression ist schwach und CD15 negativ. B-Zell-Transkriptionsfaktoren sind oft positiv, einschließlich PAX5, OCT2, BCL6 und BOB1.

Klinisch stellt sich PMBCL typischerweise als sperrige mediastinale Masse dar. Eine lokale Infiltration der Lunge, der Brustwand, der Pleura oder des Perikards ist häufig. Im Gegensatz zu anderen NHL-Subtypen hat PMBCL eine weibliche Dominanz.

Upfront-Therapie für PMBCL

Da PMBCL ungewöhnlich ist, variiert das klinische Management zwischen den Zentren, ohne einen einzigen Behandlungsstandard und wenige prospektive Studien, um einen Standardtherapieansatz zu etablieren. Während eine Vielzahl von Chemotherapie-Ansätzen im Voraus untersucht wurden, besteht kein Konsens über das optimale Regime. Die Verwendung von RT variiert auch zwischen den Zentren, mit Bemühungen, die Exposition gegenüber RT in dieser jungen, überwiegend weiblichen Bevölkerung zu reduzieren, angesichts des Risikos für langfristige Toxizität.

Ansatz für Erwachsene

Obwohl es keinen einheitlichen Ansatz für die Ersttherapie gibt, wird in den meisten Zentren ein Rituximab- und Anthracyclin-haltiges Regime angewendet. In den USA waren das CHOP-Regime (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) und das anschließende R-CHOP (Rituximab-CHOP), die bei DLBCL gut etabliert sind, in der Vergangenheit die Standardbehandlung von PMBCL. Einige europäische Zentren haben die dosisdichteren V / MACOP-B-Therapien (Etoposid oder Methotrexat, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, Bleomycin) angewendet. R-CHOP und V / MACOP-B werden bei den meisten Patienten typischerweise in Verbindung mit konsolidierender Bestrahlung verabreicht. Beide Therapien werden normalerweise in Kombination mit RT gegeben.

In jüngerer Zeit wurden dosisintensive Therapien ohne RT untersucht. Basierend auf ermutigenden Ergebnissen mit dosisangepasstem Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab (DA-EPOCH-R) allein, viele Zentren in den USA. bewegen sich in Richtung dieses Behandlungsansatzes; prospektive, multizentrische Studien sind jedoch erforderlich, um zu bestätigen, dass DA-EPOCH-R R-CHOP überlegen ist.

Pädiatrischer Ansatz

Pädiatrische Patienten mit Burkitt-Lymphom, DLBCL oder PMBCL wurden in der Vergangenheit nach denselben Protokollen behandelt. Diese Behandlungsschemata bestehen aus abwechselnden Zyklen einer dosisintensiven Multiwirkstoff-Chemotherapie, einschließlich Doxorubicin, hochdosiertem Methotrexat und intrathekaler Chemotherapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems. Diese Patienten erhalten normalerweise keine konsolidierende RT.

Studien evaluieren jetzt das DA-EPOCH-R-Regime bei pädiatrischen Patienten mit ereignisfreien Überlebensraten von 69% nach zwei Jahren bis 81% nach drei Jahren. Viele Zentren in den USA verwenden DA-EPOCH-R, während viele Zentren in Europa dem französisch-amerikanisch-britischen / reifen B-Zell-Lymphom oder FAB / LMB-Regime mit oder ohne Rituximab folgen.

Fall 1: Diagnose und Behandlung von PMBCL

Eine 18-jährige Frau hat eine einmonatige Vorgeschichte von Rückenschmerzen und eine zweiwöchige Vorgeschichte von Fieber und fortschreitender Dyspnoe. Die Blutuntersuchung zeigt einen Laktatdehydrogenase-Spiegel (LDH) von 716 IE / l, und ein CT-Scan des Brustkorbs zeigt eine 12,1 cm × 7,4 cm große vordere mediastinale Masse mit Masseneffekt auf den Aortenbogen und die Hauptpulmonalarterie und Kompression der oberen Hohlvene. Es gibt mehrere kleine Lungenknoten mit einer Größe von bis zu 1 cm. Es gibt einen kleinen Perikarderguss und mäßige Pleuraergüsse. Die Biopsie der mediastinalen Masse zeigt eine abnormale B-Zellpopulation, die positiv für CD19 und CD20 und negativ für CD5, CD10 und Oberflächenimmunglobulin ist.Die mikroskopische Untersuchung zeigt eine diffuse Proliferation von atypischen mittelgroßen bis großen lymphoiden Zellen, die positiv für CD20, BCL6, BCL2, MUM1 und CD23 und schwach positiv für CD30 sind. Sie sind negativ für CD3, CD10 und CD15.

Da diese Befunde mit PMBCL übereinstimmen, wird ein PET-Scan durchgeführt. Die mediastinale Masse ist FDG-avid mit einem maximalen standardisierten Aufnahmewert (SUV) von 20,4. Die Lungenknoten sind ebenfalls FDG-avid mit WERTEN von 3,0 bis 5,4. Es gibt keine Anomalien unterhalb des Zwerchfells. Knochenmark und Liquor cerebrospinalis sind negativ für Lymphome.Kommentar zu Fall 1: Dieser Patient hat eine typische Präsentation von PMBCL mit einer großen mediastinalen Masse, Pleura- und Perikardergüssen und Metastasen in der Lunge. Sie hat mehrere Risikofaktoren, die mit einem minderwertigen Ergebnis verbunden sein können, einschließlich LDH über der oberen Grenze des Normalwerts, mediastinaler Masse >10 cm und Krankheit im fortgeschrittenen Stadium. Sie hat keine Krankheit im Knochenmark oder im zentralen Nervensystem, was auch typisch für PMBCL ist. Angesichts der Kompression der Hauptgefäße aus der mediastinalen Masse sowie der Pleura- und Perikardergüsse erfordert sie einen sofortigen Therapiebeginn.

Dieser Patient, der als AYA gilt, könnte vernünftigerweise mit einem Erwachsenen oder pädiatrischen Regime behandelt werden. Ich verwende das DA-EPOCH-R-Regime für die Erstbehandlung von PMBCL. Daten deuten darauf hin, dass die meisten Patienten eine gute Krankheitskontrolle ohne die Verwendung von RT erreichen können, obwohl weiterhin Bedenken hinsichtlich einer Langzeittoxizität mit diesem Regime aufgrund einer hohen kumulativen Exposition gegenüber Anthracyclin bestehen. Andere zu berücksichtigende Toxizitäten sind das Risiko für sekundäre Malignität aufgrund von Etoposid und Gonadentoxizität durch Cyclophosphamid mit anschließender Unfruchtbarkeit.

Konsolidierende Strahlentherapie für PMBCL

Die konsolidierende RT kann Patienten nach einer Chemotherapie von einem partiellen Ansprechen in ein vollständiges Ansprechen (CR) umwandeln. Die Rolle der RT bei allen Patienten und insbesondere bei Patienten mit einem guten Ansprechen auf die Chemotherapie ist jedoch unbekannt.

FDG-PET–Geführte Behandlungsentscheidungen

FDG-PET wird routinemäßig nach Abschluss der Chemoimmuntherapie bei PMBCL durchgeführt, um den Remissionsstatus zu beurteilen. Patienten mit einem negativen PET-Scan am Ende der Therapie, typischerweise definiert als Deauville-Score von 1 bis 3, haben im Vergleich zu Patienten mit einem positiven PET-Scan verbesserte Ergebnisse mit fünfjährigen progressionsfreien Überlebensraten von 99% bzw. 68% (p <0,001).In jüngerer Zeit wurde FDG-PET verwendet, um Patienten zu identifizieren, bei denen RT sicher weggelassen werden kann, und die Forschung hat gezeigt, dass Patienten mit einem negativen PET-Scan am Ende der Therapie, die eine konsolidierende RT erhielten, ähnliche Ergebnisse hatten wie Patienten mit einem positiven Scan, die keine weitere Therapie erhielten.Zukünftige Studien, die die prädiktive Rolle von FDG-PET bei PMCBL bewerten, können auch Parameter jenseits des Deauville-Scores umfassen, wie z. B. die Gesamtglykolyse der Läsion, das metabolische Tumorvolumen und die metabolische Heterogenität.

Fall 1 Follow-up: Konsolidierende Bestrahlung bei PMBCL

Sobald die Diagnose PMBCL bestätigt ist, beginnt die Patientin mit der Behandlung mit DA-EPOCH-R. Ihr Behandlungsverlauf ist bemerkenswert für eine tiefe Venenthrombose der oberen Extremitäten während Zyklus 1, für die sie auf Enoxaparin gesetzt wird, und unkomplizierte febrile Neutropenie nach Zyklus 2. Sie fährt mit DA-EPOCH-R für insgesamt sechs Zyklen fort. Ungefähr sechs Wochen später wird sie einer wiederholten PET / CT-Untersuchung unterzogen, die zeigt, dass die mediastinale Masse jetzt 6,3 cm × 1,7 cm misst und einen SUV von 4,0 hat. Die beiden Module haben sich aufgelöst. Sie erhält eine Deauville-Punktzahl von 4. Sollte sie eine weitere Therapie erhalten?Kommentar zu Fall 1: Der optimale Ansatz für Patienten mit einem positiven PET-Scan am Ende der Therapie ist unklar und stellt eine besondere Herausforderung für Kliniker dar, die die Maximierung der Heilung mit der Minimierung der Langzeittoxizität in Einklang bringen müssen. Mein Ansatz wäre, ein wiederholtes FDG-PET in sechs bis acht Wochen ohne weitere Behandlung genau zu verfolgen. Wenn die Läsion bei wiederholter Bildgebung an Größe oder FDG-Aufnahme zunimmt, würde ich eine Biopsie in Betracht ziehen, um festzustellen, ob der Patient eine primäre refraktäre Erkrankung hat. Wenn die Läsion bei wiederholter Bildgebung verbessert oder unverändert ist, würde ich weiterhin ohne Intervention folgen.

Behandlung von rezidiviertem / refraktärem PMBCL

PMBCL kann frühzeitig rezidivieren oder therapierefraktär sein, mit einer medianen Zeit bis zum Fortschreiten von acht Monaten ab Diagnose; Die meisten Fälle treten während der Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss auf. Zum Zeitpunkt des Rückfalls kann die Krankheit über das Mediastinum hinaus metastasieren, einschließlich extranodaler Stellen wie Leber, Bauchspeicheldrüse, Niere und Zentralnervensystem.

Für Patienten, die zuvor keine RT erhalten haben und eine Erkrankung haben, die auf das Mediastinum beschränkt ist, kann RT allein kurativ sein. Für alle anderen ist die Behandlung der rezidivierten / refraktären Erkrankung typischerweise eine hochdosierte Chemotherapie mit oder ohne RT, gefolgt von einer autologen hämatopoetischen Zelltransplantation (AHCT). Secondline-Behandlungsschemata ähneln denen bei DLBCL und umfassen R-ICE (Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid Phosphat) und R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin, Cisplatin).

Rezidivierende Krankheit kann auf Chemotherapie refraktär sein, und die Ergebnisse in solchen Fällen sind schlecht. Für Patienten mit Chemotherapie-sensitiver Erkrankung, die sich einer AHCT unterziehen, sind die Ergebnisse günstiger und vergleichbar mit einer rezidivierten DLBCL.

Immuntherapie bei PMBCL

PMBCL-Tumoren weisen zahlreiche molekulare Veränderungen auf, die mit neuartigen Therapien gezielt angegangen werden können.

Im Juni 2018 hat die US-Regierung in New York eine Resolution verabschiedet. Die Food and Drug Administration genehmigte Pembrolizumab, einen humanisierten monoklonalen Antikörper, der PD-1 bindet, um die Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-1-Liganden zu verhindern, für erwachsene und pädiatrische Patienten mit refraktärem PMBCL oder deren Krankheit nach zwei oder mehr vorherigen Therapielinien rückfällig wurde. Die Entscheidung basierte auf den Ergebnissen der einarmigen KEYNOTE-170-Studie, in der die intravenöse Verabreichung von 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen zu einer Gesamtansprechrate von 45% führte, einschließlich einer CR-Rate von 11%. Andere Checkpoint-Inhibitoren werden beim B-Zell-Lymphom untersucht, einschließlich PMBCL.

Anti-CD19-chimäre-Antigen-Rezeptor (CAR) -T-Zellen haben Aktivität in CD19-positiven B-Zell-Lymphomen gezeigt und können eine aufkommende Therapie für PMBCL sein.

Fall 2: Behandlung von rezidiviertem / refraktärem PMBCL

Eine 20-jährige Frau präsentiert der Notaufnahme eine dreiwöchige Hustenanamnese und eine einwöchige Anamnese eines „Klumpens“, der aus ihrer linken Brustwand herausragt. PET / CT-Scan zeigt eine vordere mediastinale Masse und linke infraklavikuläre und linke subpectorale Lymphknoten. Eine Biopsie der Masse stimmt mit PMBCL überein. Sie wird mit sechs Zyklen DA-EPOCH-R behandelt und ihr PET / CT-Scan am Ende der Therapie zeigt eine Abnahme der Größe und FDG-Aufnahme der mediastinalen Masse (Deauville-Score = 3). Die infraklavikulären und subpektoralen Lymphknoten haben sich aufgelöst. Sie erhält keine RT.

Vier Monate später entwickelt sie Fieber und Husten. Ein PET / CT-Scan zeigt eine Zunahme der Größe und FDG-Aufnahme der mediastinalen Masse, mehrere neue bilaterale Lungenknoten und eine PET-assoziierte Läsion am Kopf der Bauchspeicheldrüse. Eine Biopsie der mediastinalen Masse bestätigt einen Rückfall von PMBCL.

Kommentar zu Fall 2: Dieser Patient entwickelte kurz nach Abschluss der Therapie ein rezidiviertes PMBCL und zeigte eine disseminierte Erkrankung. Dieses Muster tritt häufig bei rezidiviertem / refraktärem PMBCL auf und erfordert angesichts der schlechten Prognose eine aggressive Therapie. Mein Ansatz für diese Patientin wäre eine Hochdosistherapie, um zu versuchen, eine Remission zu induzieren, wenn sie eine Chemotherapie-empfindliche Krankheit zeigt, gefolgt von AHCT.

In diesem Fall könnte eine RT vor oder nach der AHCT in Betracht gezogen werden, da der Patient keine RT mit initialer Therapie erhielt. Ich benutze R-ICE als Second-Line-Induktionstherapie. Für Patienten, die nicht auf eine Secondline-Therapie ansprechen, würde ich angesichts der ermutigenden vorläufigen Ergebnisse in Betracht ziehen, eine klinische Studie mit einem neuartigen Wirkstoff anzubieten, bei der Checkpoint-Inhibitoren oder CD19-CAR-T-Zelltherapie priorisiert werden.

Zukünftige Richtungen

Die einzigartigen klinischen und biologischen Merkmale von PMBCL rechtfertigen einen Behandlungsansatz, der sich von anderen B-Zell-NHL-Subtypen unterscheidet. Es gibt keinen Behandlungsstandard für die Vorbehandlung, obwohl die meisten Gruppen ein Chemoimmuntherapie-Regime verwenden, das aus Rituximab und einem Anthracyclin besteht. Die Rolle von FDG-PET-Scans am Ende der Therapie als Leitfaden für konsolidierende Therapieentscheidungen wird noch untersucht. Neuartige Wirkstoffe wie Pembrolizumab können Patienten mit refraktärer Erkrankung zugute kommen und letztendlich in der Upfront-Therapie eingesetzt werden, um die anfänglichen Ansprechraten zu verbessern. Da PMBCL vorwiegend in der AYA-Population auftritt, kann die Zusammenarbeit zwischen pädiatrischen und erwachsenen Gruppen dazu beitragen, die Ergebnisse bei diesem seltenen NHL-Subtyp zu verbessern.