Diskussion

Metoprolol gilt als Modell-CYP2D6-Substrat, da dieses Enzym 70% -80% seines Metabolismus und fast seine gesamte α-Hydroxylierung vermittelt. In der vorliegenden Studie berichten wir über Veränderungen der Pharmakokinetik von Metoprolol während der Schwangerschaft. Schwangerschaft verbesserte den Metabolismus von Metoprolol, wie durch signifikante Erhöhungen von Metoprolol CL / F, entsprechende Abnahme des metabolischen Verhältnisses von Plasma-Metoprolol / α-Hydroxymetoprolol und Wiederherstellung des unveränderten Mutterarzneimittels im Urin bestimmt. Diese Studie ist die erste, die Metoprolol CL / F in extensiven, intermediären und schlechten Metabolisierern und Metoprolol CLrenal und Metoprolol / α-Hydroxymetoprolol metabolisches Verhältnis in Plasma und Urin während der Schwangerschaft im Vergleich zu postpartum.

Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten über eine erhöhte CYP2D6-Aktivität während der Schwangerschaft überein.2,3 Unsere Studie untersuchte nicht nur die späte Schwangerschaft, wie von Högstedt et al. berichtet, sondern auch die frühe und mittlere Schwangerschaft. Wie erwartet zeigte EMs in unserer Studie einen signifikanten Anstieg von Metoprolol CL/F während der mittleren Schwangerschaft (P < .05) und späte Schwangerschaft (P < .05) verglichen mit postpartum. Wir sahen einen ähnlichen Trend in der frühen Schwangerschaft; Die geringe Anzahl von Probanden beschränkte jedoch die Möglichkeit für diesen Vergleich. In der nicht schwangeren Population wurden deutliche Unterschiede in der Pharmakokinetik von Metoprolol beim Vergleich von CYP2D6-extensiven und schlechten Metabolisierern berichtet.16EINE kürzlich durchgeführte Metaanalyse von nicht schwangeren gesunden Erwachsenen berichtete über einen 5,9-fachen Unterschied (P < .001) in Metoprolol CL/F zwischen EMs und PMs.16 Die PM in unserer Studie hatte Gewicht-adjustierte CL / F in der mittleren und späten Schwangerschaft, die 14-fach und 19-fach niedriger war als die durchschnittlichen Werte von EMs während der mittleren und späten Schwangerschaft. Der anscheinend größere Unterschied in Metoprolol CL / F zwischen EM und PM in der Schwangerschaft spiegelt die Unfähigkeit der Schwangerschaft wider, CYP2D6 in der PM zu modulieren, während die Schwangerschaft CYP2D6 in IMs und EMs hochregulierte. Der Grund für die große Variabilität innerhalb des EMs ist unklar, kann jedoch auf nicht identifizierte Allele, das Vorhandensein bekannter Allele, die in unserer Studie nicht getestet wurden, oder das Vorhandensein einer anderen unbekannten beitragenden Variablen hindeuten.

In der Vergangenheit wurde angenommen, dass CYP2D6 ein nicht induzierbares Enzym durch klassische Wege zur Enzyminduktion ist (z. B. solche, an denen der Pregnan × -Rezeptor und der konstitutive Androstanrezeptor beteiligt sind).17,18 Es wurde jedoch vermutet, dass eine verminderte Expression von Small Heterodimer Partner (SHP) teilweise für die CYP2D6-Induktion in der Schwangerschaft verantwortlich sein könnte.19 In CYP2D6-humanisierten Mäusen führte eine Erhöhung der Leberspiegel von Retinsäure, einer endogenen Verbindung, die SHP während der Schwangerschaft induziert, zu einer signifikanten Abnahme der CYP2D6-Expression.19 Der verstärkte Metabolismus anderer CYP2D6-Substrate während der Schwangerschaft, einschließlich Clonidin, 20 Dextromethorphan,17 Fluoxetin,21 und Nortriptylin,22 unterstützt die CYP2D6-Induktion weiter. Die mittlere Norfluoxetin / Fluoxetin-MR war zum Zeitpunkt der Schwangerschaft (~ 36-37 Schwangerschaftswochen) um 58% höher als 2 Monate nach der Geburt.21 Andere mögliche Erklärungen für Änderungen der Metoprololkonzentrationen wären Änderungen des Blutflusses, der gastrointestinalen Resorption und / oder der Plasmaproteinbindung. Veränderungen des hepatischen Blutflusses sollten nur einen geringen Einfluss auf die intravenöse Metoprolol-AUC haben, da Metoprolol ein Arzneimittel mit mittlerem Extraktionsverhältnis (ER = 0, 5)23 ist und keinen Einfluss auf die orale Metoprolol-AUC haben sollte. In Bezug auf die Resorption fanden Högstedt et al. eine signifikante Abnahme der oralen Bioverfügbarkeit von Metoprolol während der Schwangerschaft und einen Trend zu einer erhöhten Erholung von Metoprolol und seinen Hauptmetaboliten (α-Hydroxymetoprolol, O-Demethylmetoprolol und einem sauren Metaboliten) im Urin.2 Diese Daten deuten darauf hin, dass die orale Resorption von Metoprolol während der Schwangerschaft nicht beeinträchtigt, sondern erhöht wird2 und die verringerte Bioverfügbarkeit spiegelt einen erhöhten First-Pass-Metabolismus wider. Ebenso kann der Darmblutfluss während der Schwangerschaft ansteigen, dies würde jedoch eher zu einer verstärkten und nicht zu einer verringerten Resorption von Metoprolol führen. In Bezug auf die Proteinbindung stellten Högstedt et al. fest, dass die Metoprolol-Plasmaproteinbindung während der Schwangerschaft (9%) im Vergleich zur postpartalen (11%) gering und vergleichbar ist.2 Daher ist ein erhöhter CYP2D6-Metabolismus die wahrscheinlichste Erklärung für ein erhöhtes Metoprolol-CL / F während der Schwangerschaft. Wir erkennen an, dass die Bioverfügbarkeit von Metoprolol bei nicht schwangeren Probanden dosisabhängig ist sowohl für ER- als auch für IR-Formulierungen.24,25 Unseres Wissens gibt es keine veröffentlichten Studien zur nichtlinearen Pharmakokinetik bei niedrigen Dosen von Metoprolol im Steady State. Die interne Bewertung der Probanden, die während der Schwangerschaft und nach der Geburt dieselbe Dosis erhielten (n = 4), zeigte, dass Metoprolol CL / F in der Schwangerschaft signifikant höher war als nach der Geburt (551 ± 195 vs. 194 ± 59 L / h); P < .05). Die mediane Dosis für jede Phase lag zwischen 75 und 100 mg, was die Auswirkungen der Nichtlinearität bei der Dosierung begrenzen würde. Die Einschränkung unserer Studie besteht jedoch darin, dass die Probanden in jeder Studienphase unterschiedliche Metoprolol-Dosen erhielten, da die Dosen auf dem klinischen Bedarf beruhten und nicht für Forschungszwecke angepasst wurden.

Bei der Entbindung waren die Nabelschnurplasmakonzentrationen (sowohl venös als auch arteriell) 1-5 Stunden nach der Dosis für Metoprolol und α-Hydroxymetoprolol den mütterlichen Plasmakonzentrationen ähnlich, was auf ein schnelles Gleichgewicht zwischen den 2 Zirkulationen hindeutet. Sowohl für Metoprolol als auch für α-Hydroxymetoprolol bestand eine signifikante Korrelation zwischen venösem Nabelschnurplasma und maternalen Plasmakonzentrationen. In einer früheren Studie berichteten Lindeburg et al., dass das Verhältnis von gemischtem Nabelschnurplasma zu mütterlichen Plasmakonzentrationen von Metoprolol ungefähr 1 beträgt, mit signifikanten Korrelationen zwischen Metoprolol-gemischtem Nabelschnurplasma und mütterlichem Plasma (r = 0,99, P < .001).26

Fünf Probanden wurden mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie mit CYP2D6 interagieren. Fluoxetin ist ein potenter CYP2D6-Inhibitor, von dem anekdotisch gezeigt wurde, dass er bei gleichzeitiger Gabe von Metoprolol zu einer symptomatischen Bradykardie führt, möglicherweise durch Hemmung des Metoprolol-Metabolismus.13 Bei der niedrigsten empfohlenen Dosis von Fluoxetin, 20 mg / Tag, erhöhte sich die AUC von Desipramin (ein CYP2D6-Substrat) um 380%.27 Sertralin hingegen ist ein schwacher bis mäßig dosisabhängiger CYP2D6-Inhibitor.14,28 In 2 separaten Studien zeigten gesunde, nicht schwangere EM-Patienten, die eine Einzeldosis Metoprolol 100 mg mit Sertralin 100 mg / Tag erhielten, einen signifikanten Anstieg der AUC um 48% (n = 16) und 67% (n = 7).14 Diese Ergebnisse stimmten mit früheren Studien überein und zeigten eine erhöhte AUC von CYP2D6-Substraten um durchschnittlich 18% mit Sertralin 50 mg / Tag, 30% mit Sertralin 100 mg / Tag und 64% mit Sertralin 150 mg / Tag.28 Unsere Probanden erhielten während der Schwangerschaft 25-50 mg / Tag und nach der Geburt 75 mg / Tag, wobei ein durchschnittlicher Anstieg der Metoprolol-AUC von 0% -30% zu erwarten ist. Es gab keine signifikante Änderung der PK-Parameter oder Schlussfolgerungen in dieser Studie, wenn Sertralin-Probanden entfernt wurden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin (400 mg täglich) die AUC von Metoprolol bei 6 homozygoten EM-Männern durch Hemmung von CYP6D6.15 signifikant um 65% erhöhte Derzeit gibt es keine Studien zu niedrig dosierten Wechselwirkungen mit Metoprolol. Unser Subjekt, das täglich 200 mg Hydroxychloroquin erhielt, nahm nicht an der postpartalen Studie teil, um einen Vergleich zu ermöglichen. Als dieses Subjekt aus der Analyse entfernt wurde, änderte dies nichts an den allgemeinen Schlussfolgerungen oder der pharmakokinetischen Analyse unserer Studie.

Veränderungen der renalen Arzneimittelclearance während der Schwangerschaft können auf eine veränderte glomeruläre Filtrationsrate (GFR), eine aktive tubuläre Sekretion und / oder eine Reabsorption zurückgeführt werden.29 Metoprolol CLrenal war in der späten Schwangerschaft signifikant höher (139 ± 51 ml / min) als nach der Geburt (92 ± 31 ml / min). Dennoch sollten Nierenveränderungen aufgrund der geringen Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels im Urin nur einen geringen Einfluss auf die Eliminationshalbwertszeit oder die Gesamtclearance von Metoprolol in der Schwangerschaft haben (<3%).2 Wir haben auch eine schlechte Korrelation zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance festgestellt. Eine mögliche Erklärung für die schlechte Korrelation ist, dass Metoprolol eine renale Netto-Reabsorption erfährt, die über einen unbekannten Mechanismus erfolgt.

Die beobachtete erhöhte CLR ( -4 Monate nach der Geburt) im Vergleich zur Postlaktation (6-13 Monate nach der Geburt) kann damit zusammenhängen, dass die Nierenfunktion 4 Monate nach der Geburt nicht wieder zum Ausgangswert zurückgekehrt ist. Die Abnahme der Prolaktinkonzentrationen in den ersten 6 Monaten nach der Geburt bei stillenden Frauen kann die langsame Rückkehr zum Ausgangswert beeinflusst haben. Die Prolaktinkonzentrationen steigen zunächst mit dem Stillen bis 60 Tage nach der Geburt an, nehmen dann aber zwischen 12 und 18 Monaten nach der Geburt rasch ab.30 Bei Menschen und Ratten wurde eine verminderte Nierenfunktion mit einem Anstieg des Prolaktins in Verbindung gebracht, möglicherweise durch direkte Wirkung auf renale Prolaktinrezeptoren, Veränderung des renalen Plasmaflusses und der GFR, Verstärkung der Aldosteronsekretion und / oder direkte renale Interaktion mit Vasopressin.31,32 Weitere Forschung ist erforderlich, um den Mechanismus hinter höheren Metoprolol CLrenal während der Stillzeit zu untersuchen.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Metoprolol in der Muttermilch konzentriert ist, wie ein mittleres Milch:Plasma-AUC-Verhältnis von 2,4 ± 0,3 zeigt. Da Metoprolol eine schwache Base (pKa 9,7) mit geringer Plasmaproteinbindung und mäßiger Lipidlöslichkeit ist, ist zu erwarten, dass das Arzneimittel aufgrund des etwas niedrigeren pH-Werts der Milch leicht in die Milch übergeht und ionisiert. Der Prozess des aktiven Transports von Metoprolol kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Zukünftige Forschung ist erforderlich, um Metoprolol-Transporter in den Brustepithelien zu charakterisieren. Unsere Milch:das Plasma-AUC-Verhältnis liegt im Bereich der zuvor berichteten (2,0-3,1) bei 3 Frauen.33 Metoprolol-Konzentrationen in der Muttermilch waren im Durchschnitt 2,6-mal höher (n = 3) als im Plasma. Frühere Arbeiten berichteten über ähnliche Ergebnisse, bei denen eine einzelne Zeitpunktkonzentration von Metoprolol in der Muttermilch im Durchschnitt 3-3,5 mal höher war als im mütterlichen Plasma.2 Die relative Säuglingsdosis (<1,0% der gewichtsangepassten Dosis der Mutter) von Metoprolol über die Muttermilch ist jedoch ausreichend niedrig, so dass es unwahrscheinlich ist, dass die Exposition für Säuglinge klinisch signifikant ist.

Es wird erwartet, dass der verstärkte Metabolismus von Metoprolol bei EM- und IM-Patienten während der Schwangerschaft zu einer verminderten pharmakologischen Aktivität führen würde, da α-Hydroxymetoprolol nur etwa ein Zehntel so wirksam ist wie Metoprolol in β-adrenergen Rezeptoren, die die Aktivität blockieren.34 Tatsächlich deuten klinische Beobachtungen darauf hin, dass ohne Dosisanpassung die Wirksamkeit von Metoprolol bei schwangeren Frauen verringert sein kann.35 Einige unserer Probanden benötigten während der Schwangerschaft höhere Dosen als nach der Geburt. Unterschiedliche Indikationen für die Anwendung von Metoprolol bei unseren Probanden machten es jedoch schwierig, die Auswirkungen von PK-Veränderungen in der Schwangerschaft auf das klinische Ansprechen rigoros zu bewerten. Die hohe intra- und Intersubjektvariabilität sowie die gestationsaltersabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Metoprolol während der Schwangerschaft machen die therapeutische Anwendung von Metoprolol besonders herausfordernd. Die CYP2D6-Genotypisierung kann in Betracht gezogen werden, um vor der Behandlung schlechte und intermediäre Metabolisierer von extensiven oder Ultra-Metabolisierern zu unterscheiden. Die Auswirkungen des CYP2D6-Genotyps sind so groß wie die Auswirkungen der Schwangerschaft auf die Metoprolol-PK. Eine Bewertung der Beziehung zwischen klinischem Ansprechen und Genotyp erfordert jedoch weitere Untersuchungen. Im Gegensatz zu Metoprolol ist Atenolol, ein renal eliminierter Betablocker, eine mögliche Alternative während der Schwangerschaft. Atenolol CL / F in der späten Schwangerschaft unterscheidet sich nicht signifikant von der postpartalen.9 Die interindividuelle Variabilität von Atenolols CL / F beträgt weniger als 27% während der mittleren Schwangerschaft, 29% in der späten Schwangerschaft und 45% nach der Geburt.9 Im Vergleich zu Metoprolol hat Atenolol eine vorhersehbarere PK während der Schwangerschaft und nach der Geburt, was die Anwendung erleichtert.9

Abschließend beschreibt unsere Studie die Veränderungen der Pharmakokinetik von Metoprolol während der Schwangerschaft. Aufgrund des großen Genotyps und der schwangerschaftsbedingten Veränderungen der Pharmakokinetik von Metoprolol bei schwangeren Frauen, wenn ein Betablocker erforderlich ist, sollten Herausforderungen bei der Dosierung von Metoprolol erwartet werden. Dies gilt insbesondere für EMs. Wenn unzureichende klinische Reaktionen auftreten, sollte eine aggressivere Dosierung oder eine Behandlung mit einem alternativen Betablocker in Betracht gezogen werden.