Die therapeutische Reaktion auf Antidepressiva ist häufig teilweise. Mehrere Studien mit Medikamenten können verschrieben werden, bevor ein Patient eine Remission der Symptome erreicht. Darüber hinaus wurde keine allgemein akzeptierte Definition für behandlungsresistente Depression (TRD) festgelegt. Die am häufigsten vorgeschlagene Definition (und die in diesem Artikel verwendete Definition) ist das Versäumnis, eine Remission mit 2 oder mehr adäquaten antidepressiven Behandlungen zu erreichen.1

Etwa 20% bis 30% der Patienten mit Depressionen sind behandlungsresistent. Die Gesamtkanada-weite Prävalenz von TRD in der Grundversorgung betrug 21,7%.2 In den USA hatten im vergangenen Jahr etwa 15,7 Millionen Erwachsene mindestens 1 schwere depressive Episode, und 10% bis 15% der Fälle schwerer depressiver Störungen (MDD) können als behandlungsresistent eingestuft werden.3,4 In einer retrospektiven, longitudinalen Kohortenanalyse in einer Medicaid-Population erfüllten 25,9% der pharmakologisch behandelten Erwachsenen mit MDD die Kriterien für TRD.5 In ähnlicher Weise wurde TRD in diesem Review als Beginn eines dritten Behandlungsschemas nach 2 adäquaten Antidepressiva-Regimen definiert.

Warum ist das wichtig? Behandlungsresistenz ist oft mit hohen Raten von Behinderung und Komorbidität verbunden. Angesichts der signifikanten Prävalenz und Auswirkungen von TRD ist die Erforschung eines besseren Verständnisses und einer besseren Behandlung dieser Patienten von größter Bedeutung. Pharmakogenetik wurde vorgeschlagen, um die Therapie anzupassen und theoretisch die Behandlungsresistenz zu umgehen, um bessere Ergebnisse zu erzielen.

Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) ist ein Gen, das für ein Enzym kodiert, das ähnlich als MTHFR bezeichnet wird. Das Enzym wandelt 5,10-MTHF in 5-MTHF um. 5-MTHF spendet dann eine Methylgruppe bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin. Verminderte oder fehlende Expression von MTHFR führt zu verringerten Spiegeln von 5-MTHF, was dann zu hohen Homocysteinspiegeln führt. Dies führt zu einer suboptimalen Produktion von Monoaminen, einschließlich Serotonin, Dopamin und Noradrenalin, sowie zu nachfolgenden Anomalien der Nerven- und Gefäßwege.6

Das Screening auf MTHFR-Polymorphismen wurde in den letzten Jahren aufgrund schwacher Assoziationen mit Erkrankungen wie Herzerkrankungen, schlechten Schwangerschaftsergebnissen und Darmkrebs vorgeschlagen.7 In jüngster Zeit schlägt eine zunehmende Anzahl von Studien ein Screening auf MTHFR-Polymorphismen bei Patienten mit Depressionen vor. Dieser Vorschlag basiert auf nachgewiesenen Verbindungen zwischen abnormalem Folatstoffwechsel und hohe Homocysteinspiegel und ein erhöhtes Risiko für MDD und reduzierte antidepressive Wirksamkeit.In einer Metaanalyse von Wu und Kollegen von 26 veröffentlichten Studien, darunter 4.992 Depressionsfälle und 17.082 Kontrollen, war der MTHFR C677T-Polymorphismus mit einem erhöhten Depressionsrisiko insbesondere in asiatischen Populationen verbunden. Diese Beziehung wurde bei älteren Menschen nicht beobachtet.8 Ein neuerer Artikel, in dem 6 kleine Studien von 2005 bis 2016 untersucht wurden, legte nahe, dass der MTHFR A1298C-Polymorphismus (über abnormalen Homocysteinstoffwechsel und Folat-Zyklen) eine Rolle bei der Identifizierung von Personen spielen könnte, bei denen das Risiko besteht, an MDD zu erkranken, insbesondere bei Frauen in weißen Populationen.9

Da der vorgeschlagene Mechanismus der Behandlungsresistenz im Zusammenhang mit den MTHFR-Polymorphismen mit dem Folatstoffwechsel in Zusammenhang zu stehen scheint, wurde eine L-Methylfolat-Supplementierung empfohlen. In einer 60-tägigen randomisierten Studie mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und L-Methylfolat im Vergleich zu SSRI und Placebo hatten Patienten, denen ein SSRI mit L-Methylfolat verschrieben wurde, eine höhere Ansprechrate (Reduktion der Ausgangssymptome um mindestens 50%), die statistisch signifikant war (P = .04) gegen Patienten, die das Placebo einnehmen.10

In der Grundversorgung und in Spezialgebieten wurde ein Screening von Patienten mit TRD auf MTHFR-Polymorphismen vorgeschlagen. Lab-Corp (Burlington, NC) und Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) haben einen DNA-Assay, der C677T- und A1298C-Mutationen im MTHFR-Gen unter Verwendung von Vollblutproben nachweist; Die Kosten sind jedoch hoch. In der Region DC / Maryland / Virginia variieren die Testkosten zwischen 390 USD, wenn der Patient sie vom Labor anfordert, und 325 USD, wenn sie über eine Institution angefordert werden, die über ein Konto bei LabCorp verfügt. Obwohl es nur wenige Daten zu falsch positiven und falsch negativen Raten gibt, schlug 1 Quelle eine analytische Sensitivität und Spezifität von 99% für die Tests vor.11

Einmal erhalten, können positive Screening-Ergebnisse helfen, die nächsten Schritte in Bezug auf Zusatz- oder Next-Line-Therapien zu leiten. Angesichts des hohen Testpreises und der bisher positiven Reaktionen mit L-Methylfolat-Supplementierung bleibt die Frage: Warum nicht Patienten mit TRD mit Folsäure ergänzen und auf das Screening verzichten? Aus diesen 2 Gründen: Die Behandlungsdosis in den referenzierten Studien beträgt 15 mg L-Methylfolat. Diese Dosierung ist oft nicht verfügbar over-the-counter und kann so viel kosten wie $75 für 90 Kapseln. Darüber hinaus kann die hohe Dosierung von Methylfolat das Risiko für Darmkrebs in bestimmten Subpopulationen erhöhen, z. B. bei präkanzerösen Läsionen.12

Obwohl die aktuellen Daten vielversprechend erscheinen, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Vorteile einer Folatsupplementierung in größeren Studienproben und möglicherweise anderen gezielten Behandlungsoptionen für Patienten mit TRD mit MTHFR-Genpolymorphismen zu untersuchen.