1893 präsentierte Snow die erste statistische Zusammenfassung der psychologischen Merkmale von Patienten mit Brust- oder Gebärmutterkrebs.1 Einige 250 Frauen mit diesen Krebsarten wurden als „allgemein haftbar für die Buffets des Unglücks“ beschrieben.“ Über 100 Jahre später sind Forscher immer noch damit beschäftigt zu zeigen, ob stressige Lebensereignisse mit Krebs zusammenhängen — wie in der Studie dieser Woche von Protheroe et al (p 1027).2 Viele glauben eindeutig, dass das Leben stressiger ist als je zuvor und dass eine Folge dieses allgegenwärtigen Stresses Krankheiten sind, einschließlich Krebs. Sontag beschreibt dies als eine metaphorische Sicht der Krankheit als „äußerer Ausdruck des Charakters.“3 In der Praxis können Krebspatienten glauben, dass ihre Krankheit auf zu viel Stress zurückzuführen ist, und Angehörige fühlen sich möglicherweise schuldig, zur emotionalen Erkrankung des Patienten beigetragen zu haben. Solche Überzeugungen können auch einen Einfluss darauf haben, was Menschen tun, um eine Behandlung zu suchen und daran festzuhalten. Es ist daher wichtig, eine klare Vorstellung davon zu haben, was die Beweise zeigen.Zwei kürzlich durchgeführte Literaturrecherchen haben ergeben, dass es keine guten Beweise für einen Zusammenhang zwischen stressigen Lebensereignissen und Brustkrebs gibt,4,5 und beide weisen darauf hin, dass die typischen Methoden, die in Studien der Beziehung verwendet werden, bestenfalls problematisch sind. Was sollten wir dann aus dieser jüngsten Studie machen? Die verwendeten Methoden stimmen ziemlich gut mit früheren Forschungen überein.2 Frauen, die an Brustkliniken in West Leeds teilnahmen, nachdem sie einen verdächtigen Brustklumpen entdeckt hatten, aber bevor sie das Ergebnis der Biopsie erfuhren, wurden nach Lebensstress in den letzten fünf Jahren gefragt. Das Biopsie-Ergebnis identifizierte dann diejenigen mit Malignität (106) und diejenigen mit gutartiger Erkrankung (226). Frauen mit Malignität hatten in den letzten fünf Jahren nicht häufiger ein oder mehrere schwere Lebensereignisse (adjusted Odds Ratio 0, 91) oder schwere Schwierigkeiten (Odds Ratio 0, 86) als Frauen mit einem gutartigen Knoten.Während im Einklang mit den jüngsten Literaturrecherchen, stehen diese Ergebnisse im Gegensatz zu einem früheren Bericht von Chen et al, im BMJ, mit den gleichen Methoden, die darauf hindeuteten, dass Frauen mit Brustkrebs waren fast 12 mal häufiger schwere Lebensereignisse im gleichen Zeitraum vor der Diagnose zu erleben.6 Warum die Diskrepanz und was sagen uns diese Ergebnisse über den Zusammenhang zwischen Lebensereignissen und Brustkrebs?

Es ist fraglich, ob die in beiden Studien verwendeten Methoden jemals einen angemessenen Test für die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen Stress und Krebs darstellen könnten. Der retrospektive Rückruf von Lebensereignissen in den fünf Jahren vor dem Erlernen, ob eine Brustläsion bösartig oder gutartig ist, stellt im Vergleich zu guten prospektiven Studien einen relativ schwachen Test der Hypothese dar. In der Studie von Protheroe et al. wurde selbst dieser grundlegendste Schutz vor Rückrufverzerrungen ignoriert, da 30% der krebskranken Frauen ihre Diagnose zum Zeitpunkt der Befragung kannten.2

Zwei weitere Merkmale der beiden Studien sind einen Kommentar wert. Beide werden als Fall-Kontroll-Studien beschrieben, könnten aber besser als Querschnitt beschrieben werden. In einer echten Fall-Kontroll-Studie werden die Kontrollen aus der gleichen Population wie die Fälle gezogen. Die Frauen mit Krebs sind jedoch deutlich älter – durchschnittlich 10,6 Jahre in der Studie von Protheroe et al. und 7 Jahre in der Studie von Chen et al. Viele der anderen Studien, die diese Methoden verwenden, berichten über ähnliche Altersunterschiede.5 Es ist unklar, inwieweit diese Studien so große Altersunterschiede in ihren Analysen kontrollieren können. Dies ist wichtig, da das Alter direkt mit dem Brustkrebsrisiko und dem Erleben bestimmter Lebensereignisse zusammenhängt.5

Beide Studien verwenden auch multivariate Modelle mit vielen Prädiktoren und relativ wenigen Outcome—Ereignissen – also Krebserkrankungen. Als Faustregel gilt, dass für jeden in das Modell eingegebenen Prädiktor mindestens 10 Ergebnisereignisse vorliegen sollten,7 Daher sind die multivariaten Analysen in diesen Studien wahrscheinlich überangepasst und die Schätzungen instabil. Dies gilt insbesondere für die Studie von Chen et al., in der 12 Prädiktoren in ein Modell eingegeben wurden, das auf 41 krebskranken Frauen basiert. Während die Anpassung für andere Faktoren zu genaueren Schätzungen der Auswirkungen führen sollte, ist das Gegenteil in ihrer Analyse der Fall, wobei die unangepasste Odds Ratio im bereinigten Modell von etwa 3 auf 12 ansteigt, mit einem entsprechend großen Anstieg des Konfidenzintervalls, das die Schätzung umgibt. Dies deutet darauf hin, dass Lebensereignisse so mit einer oder mehreren der anderen Variablen korreliert sind, dass es schwierig ist, ihre Wirkung zu entwirren. Ähnliche Kritikpunkte gelten für Protheroe et al Studie, mit 19 Prädiktoren in ihr Modell eingegeben.

Es ist leicht, weiterhin Löcher in die Methoden dieser Art von Studien zu bohren — und vielleicht unfair. Eine Schwierigkeit besteht darin, dass die getestete Hypothese so vage ist. Dies ist nicht die Schuld der Autoren, die Literatur hat sich nicht viel über diese Unbestimmtheit hinaus entwickelt. Jede hypothetische Beziehung scheint sich nicht auf die Ursache von Krebs zu beziehen (ursächliche Faktoren können durchaus viele Jahre vor der Erkennung vorhanden sein), kann aber etwas mit Stress zu tun haben, der die Entwicklung von Läsionen beschleunigt oder anderweitig die Wahrscheinlichkeit einer Diagnose beeinflusst. Die Hypothese muss in einer biologisch plausibleren Form angegeben werden, um einen stärkeren Test der Assoziation zu ermöglichen. Prospektive Längsentwürfe wären ein guter Anfang.

Es gibt bereits einige Hinweise aus prospektiven Studien, dass es keinen Zusammenhang zwischen stressigen Ereignissen und Krebs gibt. Die Ergebnisse einer groß angelegten Studie im Vereinigten Königreich liefern wenig Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Trauer bei Männern oder Frauen und späterem Krebs.8 Andere Forschungen haben das langfristige Ergebnis für Gefangene während des Zweiten Weltkriegs und des Koreakrieges untersucht.9 Diese Männer litten eindeutig unter extremen körperlichen und geistigen Schwierigkeiten, und obwohl sie eine übermäßige Sterblichkeit aufgrund von Unfallverletzungen, Selbstmord und Leberzirrhose aufwiesen — was auf anhaltende psychische Belastung hindeutet —, gab es keine übermäßige Sterblichkeit aufgrund von Krebs. Eine zweite Längsschnittstudie japanischer Männer, die auf Hawaii lebten, zeigte keinen Zusammenhang zwischen stressigen Lebenssituationen und späterem Krebs.10Beschuldigungen über realen oder imaginären Lebensstress können für Krebspatienten und ihre Familien kontraproduktiv sein. Sie sollten beruhigt sein, dass die verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse keine direkte Rolle für stressige Lebensereignisse unterstützen, die zu einer Krebsdiagnose führen.