Abstract

Das pleomorphe Karzinom ist ein aggressives Neoplasma, das von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als schlecht differenziertes (Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom) oder undifferenziertes Karzinom definiert wird, bei dem mindestens 10% Spindel- und / oder Riesenzellen identifiziert werden, oder als Karzinom, das ausschließlich aus Spindel- und Riesenzellen besteht. Obwohl diese Entität anfänglich in der Lunge gezeigt wurde, wurde sie auch an extrapulmonalen Stellen beschrieben, mit nur einem Bericht für eine Kolonstelle. Eine 65-jährige Frau entwickelte einen Blinddarmtumor. Die Untersuchung ergab eine endophytische / ulzerative Masse von 7 cm Länge. Mikroskopisch war der Tumor ein schlecht differenziertes Adenokarzinom mit einer pleomorphen Komponente, die mehr als 10% der Probe einnahm. Der Tumor teilte diese histopathologischen Befunde mit dem pulmonalen Riesenzellkarzinom, unterschied sich jedoch in anderen klinisch-pathologischen Merkmalen wie einem schnellen Wachstumsmuster, dem Stadium pT3N1 und einem ereignislosen Ergebnis 24 Monate nach der Operation. Die pleomorphe Komponente zeigte morphologische und immunhistochemische Merkmale, die mit der mitotischen Katastrophe kompatibel sind, einem nicht-apoptotischen Zelltod, der in Cycling-Zellen nach aberranter Mitose auftritt. Diese Merkmale umfassten Multinukleation, Mikronukleation, atypische Mitosen, Herde geografischer Nekrose sowie immunhistochemische Überexpression von p53 und Ki-67. Die Interpretation der pleomorphen Komponente als morphologische Expression von mitotischen Zellen kann nützlich sein, um die Pathogenese dieses seltenen Neoplasmas zu verstehen, und sie kann praktische Auswirkungen als potenzielles krebstherapeutisches Ziel haben.

© 2016 Der/die Autor(en). Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einleitung

Das pleomorphe Karzinom ist ein aggressiver Tumor, der ursprünglich von Nash und Stout in der Lunge beschrieben wurde. In der 4. Ausgabe der Klassifikation der Lungentumore der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wird das pleomorphe Karzinom als schlecht differenziertes (Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom) oder undifferenziertes Karzinom definiert, bei dem mindestens 10% Spindel- und / oder Riesenzellen identifiziert werden, oder als Karzinom, das ausschließlich aus Spindel- und Riesenzellen besteht . Primäre Orte des Auftretens von extrapulmonalen pleomorphen Karzinomen wurden in anderen Organen wie Magen, Schilddrüse, Gallenblase, Bauchspeicheldrüse, Niere, Leber, Blase und Dickdarm beschrieben . Nach unserem besten Wissen beschrieb nur ein Bericht einen Fall von Riesenzellkarzinom des Dickdarms, der dem in der Lunge beobachteten ähnelt .Basierend auf den Empfehlungen des Nomenclature Committee on Cell Death ist die mitotische Katastrophe definiert als ein tumorsuppressiver Mechanismus, der während oder nach einer aberranten Mitose auftritt, die zum Zelltod oder zur Zellseneszenz führt . Histologische Muster der mikro- und mehrkernigen Bildung wurden als morphologische Marker für den Nachweis von Mitoseveränderungen verwendet . Eine hohe Häufigkeit von mehrkernigen Riesenzellen ist charakteristisch für pleomorphe Karzinome .

In diesem Bericht stellen wir einen weiteren Fall des primären pleomorphen Kolonkarzinoms vor und unterstreichen Ähnlichkeiten und Unterschiede zum pulmonalen pleomorphen Karzinom. Die Möglichkeit der pleomorphen Komponente als morphologische Expression der mitotischen Katastrophe wird schließlich diskutiert.

Fallbericht

Eine 65-jährige kaukasische Frau mit einer Krankengeschichte von Hypercholesterinämie, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und paroxysmaler Tachykardie wurde 2013 wegen abdominaler obstruktiver Symptome (kolikartige Schmerzen in der rechten Fossa iliaca sowie Borborygmi), veränderter Darmgewohnheiten (Durchfall), Asthenie und schwerem Gewichtsverlust seit 6 Monaten in die chirurgische Abteilung des Universitätsklinikums ‚G. Martino‘ (Messina, Italien) eingeliefert. Es gab keine Übelkeit oder Erbrechen. Bei der körperlichen Untersuchung zeigte sich ein kugelförmiger und trommelfellartiger Bauch, der bei oberflächlicher und tiefer Palpation schmerzlos war. Darüber hinaus war die Peristaltik gültig. Sie berichtete über eine ausreichende Nahrungsaufnahme mit regelmäßigen Stuhlgewohnheiten, Alkoholkonsum (<20/30 g täglich) und Rauchen. Es gab keine Familiengeschichte von Magen-Darm-Malignität, obwohl Vertrautheit für Blasenkarzinom berichtet wurde. Die abdominale Sonographie zeigte eine exophytische / stenosierende Masse in Höhe des Colon ascendens. Darüber hinaus war die Stuhluntersuchung positiv für den Blutgehalt. Anschließend ergab die Koloskopie auch eine exophytische / stenosierende maligne neoplastische Masse im Blinddarm, die anschließend durch histologische Auswertung der Biopsie bestätigt wurde. Karzinoembryonales Antigen (Wert für Raucher <10,0 ng/ ml) und Kohlenhydratantigen 19-9 (Wert <35 IE/ ml) lagen innerhalb normaler Grenzen. Eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie zeigte keine Hinweise auf Leber- oder Fernmetastasen. Darüber hinaus war der klinische Status des Patienten gut. So wurde der Patient einer chirurgischen rechten Hemikolektomie mit Lymphknotendissektion unterzogen. Der postoperative Verlauf war unauffällig und es wurde eine adjuvante Chemotherapie verabreicht. Es gibt keine Hinweise auf ein Wiederauftreten 24 Monate nach Tumorresektion.

Materialien und Methoden

Routinemäßige Hämatoxylin-Eosin-Schnitte wurden aus formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe hergestellt. Die Schnitte wurden ebenfalls mit Periodensäure-Schiff und Alcianblau bei pH 2,5 angefärbt. Zusätzliche Abschnitte – gesammelt auf silanisierten, beschichteten Objektträgern – wurden für die immunhistochemischen Färbungen unter Verwendung des Dako EnVisionTM FLEX, High pH Detection System, zusammen mit Autostainer-Instrumenten verwendet. Die kommerzielle Quelle, der Klon und die Verdünnung der Primärantikörper sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Reaktionen wurden mit Dako EnVisionTM FLEX DAB+ Chromogen visualisiert. Schliesslich wurden Schnitte mit Mayers Hämatoxylin gegengefärbt. Als Kontrollen wurden bekannte positive Gewebeschnitte und negative Kontrollen ohne primären Antikörper verwendet.

Grobe Pathologie und Histopathologie

Die makroskopische Untersuchung des resezierten Dickdarms ergab eine endophytische / ulzerative Läsion von 7 cm in ihrer größten Dimension, die in den Blinddarm fast bis zur Ileocaecalklappe eindrang. Mikroskopisch war der Tumor ein schwach differenziertes Adenokarzinom mit einer pleomorphen Komponente Grad 4, die bis zu 10% des gesamten Tumorabschnitts einnahm. Die pleomorphe Komponente zeigte Trabekel und Nester neoplastischer Zellen mit eosinophilem Zytoplasma sowie unregelmäßig geformte Vesikelkerne mit einem einzigen großen eosinophilen Nukleolus. Riesenzellen, die mehrere Kerne, Mikronuclei und prominente eosinophile Nukleolen enthielten, wurden ebenfalls gefunden (Abb. 1a). Die Mikrokerne erschienen als runde Chromatinfragmente mit einem Durchmesser von weniger als einem Drittel des Kerndurchmessers. Es gab zahlreiche atypische Mitosen (Abb. 1b) und große geographische nekrotische Areale mit scharfen Grenzen zum lebensfähigen Tumorgewebe (Fig. 1c). Der Tumor zeigte ein ausgeprägtes Wachstumsmuster (Abb. 1d) und infiltriert die volle Dicke der Wand. Der proximale und distale Resektionsrand waren tumorfrei. Nur 1 der 44 geernteten perivisceralen Lymphknoten zeigte eine karzinomatöse Metastasierung (pT3, pN1, klinisches Stadium nach dem pTNM-System 2009). Die histochemischen Färbungen waren in allen pleomorphen neoplastischen Zellen negativ für Periodsäure-Schiff und Alcianblau. Auf den immunhistochemischen Färbungen waren diese Zellen diffus und stark positiv für CEAp, CKAE1 / AE3, CK7 und Vimentin, aber sie waren negativ für CK20, glattes Muskelaktin, Desmin, Synaptophysin und β-humanes Choriongonadotropin. Ki-67 immunostained mehr als 80% der neoplastischen Zellen (Abb. 2b), während die p53-Markierung in mehr als 90% der Tumorkerne gezeigt wurde (Abb. 2a).

Diskussion

Wir haben einen seltenen Fall eines pleomorphen Karzinoms des rechten Dickdarms beschrieben, das gegensätzliche klinisch-pathologische Merkmale aufweist. Obwohl er als Tumor 4. Grades eingestuft wurde, zeichnete er sich durch ein ausgeprägtes Wachstumsmuster aus und wies nur einen Lymphknoten mit Metastasen auf. Diese Daten bestätigen, dass die klassische Einstufung des kolorektalen Karzinoms nicht ausreicht, um eine Prognose vorherzusagen, und dass weitere Parameter wie Wachstumsmuster benötigt werden. Dementsprechend haben mehrere neuere Studien gezeigt, dass kolorektale Karzinome mit drückenden Rändern im Vergleich zu Tumoren mit infiltrativen Rändern mit überlegenen krankheitsfreien Überlebensraten assoziiert sind .

Der vorliegende Tumor wies einige der morphologischen Merkmale auf, die beim Riesenzellkarzinom der Lunge beschrieben werden, wie pleomorphe Tumorzellen, maligne Riesenzellen, atypische Mitosen und koagulative Nekrosen. Es wurde jedoch berichtet, dass das pleomorphe Lungenkarzinom eine schlechte Prognose hat , während es in unserem Fall dem Patienten 2 Jahre nach der Operation gut ging, ohne dass ein Wiederauftreten oder Metastasen auftraten. Viele Studien deuten darauf hin, dass pleomorphe Tumoren eine heterogene Gruppe von Neoplasmen sind, die an verschiedenen anatomischen Stellen (z. B. Lunge, Gebärmutter, Brust, Zentralnervensystem) auftreten und sich durch unterschiedliche morphologische Merkmale und Prognosen auszeichnen . Insbesondere wurde festgestellt, dass ein bestimmter Prozentsatz der von ihnen betroffenen Patienten trotz der anaplastischen Morphologie ihrer primären Neoplasmen Langzeitüberlebende waren . Somit bestätigen unsere Daten die klinisch-pathologische Heterogenität des pleomorphen histologischen Typs.

Die Differentialdiagnose des pleomorphen Karzinoms umfasst das Adenokarzinom mit einer choriokarzinomatösen Komponente sowie das gemischte adenoneuroendokrine Karzinom . Eine choriokarzinomatöse Komponente ist normalerweise durch eine Immunreaktivität gegenüber β-humanem Choriongonadotropin gekennzeichnet, die in unserem Fall nicht gefunden wurde, während letzteres durch die fehlende Expression neuroendokriner Marker wie Synaptophysin und Chromogranin ausgeschlossen wurde .

In unserem Fall enthielten mehrkernige Tumorzellen nicht nur ungewöhnlich große Riesenkerne, sondern auch solche, die ungewöhnlich klein sind, in Form von Mikronukernen. Das Vorhandensein von Mikrokernen wird in den Berichten über pleomorphe Karzinome in der aktuellen Literatur normalerweise übersehen. Mikrokerne stammen von Chromosomen und / oder Chromosomenfragmenten, die nach abnormaler Mitose unregelmäßig zwischen Tochterkernen verteilt wurden . Neben Mikronukleation und Multinukleation war unser Fall durch multipolare Mitosen und Gewebenekrose gekennzeichnet. Wir interpretieren diese Befunde als morphologische Expression der mitotischen Katastrophe, einer bestimmten Art von Zelltod, der in Tumorzellen nach aberranter Mitose auftritt . Nach einer mitotischen Katastrophe können sich Tumorzellen weiter teilen und so Polyploidie und/oder Aneuploidie entwickeln .Ki-67 ist ein Antigen der Zellproliferation, das häufig in der histopathologischen Routinediagnostik als prognostischer Faktor bei mehr malignen Erkrankungen verwendet wird . Insbesondere handelt es sich um ein Epitop eines Kern- und Nukleolproteins von 360 kDa, das nur in Zellkernen in aktiver Proliferation, d. H. während der Zellzyklusphasen G1, S, G2 und M, exprimiert wird, jedoch nicht in der Ruhephase, d. H. in der Zellzyklusphase G0 . Normalerweise fungiert p53 als Hüter des Genoms und schützt die Zellen auf zwei Arten vor Krebs: durch Bestimmung des Zellzyklusstillstands bei G1 und G2 / M und durch Induktion der zellulären Apoptose . die p53-Mutation prädisponiert für eine mitotische Katastrophe . Nukleare p53-immunhistochemische Positivität in Tumorzellen deutet auf eine Mutation im p53-Gen hin . Somit stellt die immunhistochemische Überexpression von p53 und Ki-67 einen weiteren Beweis für eine mitotische Katastrophe in der pleomorphen Komponente unseres Kolonneoplasmas dar.

Ionisierende Strahlung und verschiedene Klassen von zytotoxischen Wirkstoffen induzieren den Zelltod durch mitotische Katastrophe . Die histologische Erkennung mitotischer Veränderungen könnte nützlich sein, um eine eventuelle pharmakologische Modulation (Induktion oder Hemmung) des Tumorzelltods vorherzusagen . Daher hat mitotische Strahlung kürzlich Aufmerksamkeit als potenzielles therapeutisches Ziel in Neoplasmen gewonnen .Zusammenfassend berichteten wir über einen Fall von kolorektalem Karzinom mit klinisch-pathologischen Merkmalen, die teilweise dem pleomorphen Zellkarzinom der Lunge ähneln, einem Neoplasma, das mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Insbesondere zeigte dieser Tumor nur einen Lymphknoten mit Metastasen, und der Patient ist noch gut 2 Jahre nach der Operation. Dieser Fall zeigte morphologische und immunhistochemische Merkmale, die mit der mitotischen Katastrophe vereinbar sind, einer Form des nicht-apoptotischen Zelltods aufgrund einer aberranten Mitose. Die Einbeziehung von Mitosezellen als Teil einer mikroskopischen Bewertung kann für das Verständnis der Pathogenese dieser seltenen Entität und für neue Krebsbehandlungsmodalitäten nützlich sein.

Ethikerklärung

Alle relevanten ethischen Fragen wurden identifiziert und mit der lokalen Ethikkommission diskutiert. Es war keine weitere ethische Genehmigung erforderlich, um Histologie und Immunhistochemie in dem in diesem Bericht enthaltenen Fall durchzuführen.

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