Seltene vererbte Mutationen im TP53-Gen können Menschen im Laufe ihres Lebens einem höheren Risiko aussetzen, mehrere Krebsarten zu entwickeln.Ein Team um Forscher des Basser Center for BRCA am Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania untersucht nun die möglichen Auswirkungen einer TP53-Mutation mit geringerem Risiko, einschließlich einer Assoziation mit einer bestimmten Art von Li-Fraumeni-Syndrom (LFS), einer erblichen Veranlagung für eine Vielzahl von Krebsarten.Die Wissenschaftler veröffentlichten ihre Ergebnisse „Eine seltene TP53-Mutation, die bei aschkenasischen Juden vorherrscht, erhöht das Risiko für mehrere Krebsarten“ in Cancer Research.

„Keimbahnmutationen in TP53 verursachen ein seltenes Krebssyndrom mit hoher Penetranz, das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS). Hier identifizierten wir eine seltene TP53 tetramerization Domain missense Mutation, c.1000G>C;p.G334R, in einer Familie mit mehreren Late-Onset LFS-Spektrum Krebserkrankungen. Zwanzig weitere c.1000G>C-Probanden und ein c.1000G>A-Proband wurden identifiziert, und verfügbare Tumore zeigten eine biallelische somatische Inaktivierung von TP53. Die Mehrheit der Familien war aschkenasischer jüdischer Abstammung, und das TP53 c.1000G>C-Allel wurde auf einem häufig vererbten Chromosom 17p13.1 Haplotyp gefunden „, schrieben die Ermittler.

„Die transiente Transfektion des p.G334R-Allels führte zu einem leichten Defekt in den Kolonieunterdrückungstests. Lymphoblastoide Zelllinien aus der Indexfamilie im Vergleich zu TP53-Normallinien zeigten, dass während der klassischen p53-Zielgenaktivierung beibehalten wurde, eine Teilmenge von p53-Zielgenen (einschließlich PCLO, PLTP, PLXNB3 und LCN15) eine defekte Transaktivierung zeigte, wenn sie mit Nutlin-3a behandelt wurden. Die Strukturanalyse zeigte eine thermische Instabilität des G334R-mutierten Tetramers, und das G334R-mutierte Protein zeigte ein erhöhtes Übergewicht der Mutantenkonformation. Die klinische Fallüberprüfung im Vergleich zu klassischen AFS-Kohorten zeigte ähnliche Raten von pädiatrischen Nebennierenrindentumoren und anderen AFS-Komponentenkrebsarten, letztere jedoch in einem signifikant späteren Erkrankungsalter.

„Unsere Daten zeigen, dass TP53 c.1000G>C;p.G334R vorwiegend bei aschkenasisch-jüdischen Individuen vorkommt, einen leichten Defekt der p53-Funktion verursacht und zu einer geringen Penetranz des Fraumeni-Syndroms führt.“

Keine Therapien zielen auf den p53-Signalweg ab

Wenn TP53-Mutationen vererbt werden, verursachen sie LFS, eine Krankheit, bei der Menschen eine 90% ige Chance haben, im Laufe ihres Lebens an Krebs zu erkranken. Dazu gehören häufig Weichteilsarkome und Knochensarkome, Brust- und Hirntumoren, Nebennierenrindentumoren und Leukämie, und Patienten werden häufig ab Säuglingen untersucht, um nach Anzeichen einer Krankheit zu suchen, da das Risiko für Krebserkrankungen im Kindesalter lebenslang hoch ist. Derzeit gibt es keine Therapien, die auf den p53-Signalweg abzielen.

„Aufgrund der Vielzahl von Krankheitstypen, die mit vererbten TP53-Mutationen verbunden sind, und des frühen Alters der Krebsdiagnosen ist die Krebsvorsorge außergewöhnlich aggressiv. Wir wissen jedoch noch nicht, ob alle Mutationen das gleiche hohe Screening-Niveau erfordern „, sagte die leitende Autorin der Studie, Kara N. Maxwell, MD, PhD, Assistenzprofessorin für Hämatologie-Onkologie und Genetik an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania und Mitglied des Abramson Cancer Center und des Basser Center for BRCA.“Es ist daher wichtig, die Besonderheiten einzelner TP53-Mutationen zu untersuchen, um zu verstehen, wie Menschen mit Mutationen mit geringerem Risiko am besten untersucht werden können.“Die Co-Erstautoren der Studie sind Jacquelyn Powers, eine genetische Beraterin im Basser Center für BRCA, und Emilia Modolo Pinto, PhD, eine assoziierte Wissenschaftlerin am St. Jude Children’s Research Hospital.Für diese Studie sequenzierten die Forscher mehrere Mitglieder von acht verschiedenen Familien genetisch und kombinierten diese Daten dann zu einer Studienkohorte zusammen mit Daten von Trägern aus zwei Gentestkohorten. Sie fanden heraus, dass diese neu identifizierte Mutation in einigen Familien ein Risiko für Krebs im Kindesalter birgt, in anderen jedoch erst später einsetzende Krebsarten und wahrscheinlich ein lebenslanges Risiko von weniger als 90%.

Das St. Jude-Team sowie Forscher des Wistar-Instituts sind für die nächste Stufe der Forschung von entscheidender Bedeutung, bemerkte Maxwell.

Das St. Jude-Team modellierte die TP53-Mutation, um herauszufinden, welchen Effekt sie auf die Struktur des Proteins hatte. In Ergänzung, in enger Zusammenarbeit mit dem Penn-Team, die St. Das Team stellte auch fest, dass es einen vererbten Satz von genetischem Material gibt, der von Menschen mit dieser Mutation geteilt wird, was darauf hindeutet, dass es sich um eine sogenannte Gründermutation handelt — eine Mutation, die innerhalb einer ethnischen Zugehörigkeit verfolgt wird. In diesem Fall ist diese ethnische Zugehörigkeit die aschkenasische jüdische Bevölkerung.“Mit dem gleichen Modell, das uns zur Bestimmung einer bei brasilianischen Individuen weit verbreiteten Gründermutation geführt hat, haben wir diese neue in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung bestimmt“, sagte Pinto.Ein Team des Wistar-Instituts untersuchte die Folgen der neuen Mutation auf die Funktion des p53-Proteins in Zellen und zeigte, dass sie die Expressionsniveaus mehrerer p53-Zielgene beeinflusst, was darauf hindeutet, dass dies eine Rolle bei der Transformation und der Krebsbildung spielen könnte.“Durch die Identifizierung und das Verständnis dieser Ashkenazi-Variante von p53 ist es unser Ziel, Menschen mit genetischen Varianten dieses kritischen Gens zu helfen, ihr Krebsrisiko besser zu verstehen und schließlich die Entwicklung neuer spezifischer Behandlungen zu unterstützen, die die Krebsbelastung dieser Bevölkerung reduzieren“, sagte Maureen E. Murphy, PhD, Ira Brind Professor und Programmleiter des molekularen & zellulären Onkogenese-Programms des Wistar Cancer Center.Die Ergebnisse werfen Fragen auf, wie Patienten angemessen auf diese Mutation untersucht werden können und ob der Standardprozess von Ganzkörperscans für AFS-Patienten für diese Gruppe geändert werden sollte, da ihr Risikoprofil anders ist als bei denen mit klassischem AFS.Maxwell und ihr Team sind Teil einer Gruppe, die an der Entwicklung von Flüssigbiopsietechniken arbeitet, um die Erkennung zu verbessern. Sie sagen, dass sie hoffen, dass diese Studie dazu beitragen wird, zukünftige Flüssigbiopsie-Arbeiten zu informieren.