Ein Gespräch mit Nasser Hanna, MD

Von Ronald Piana
25. Dezember 2017

Nasser Hanna, MD

Trotz der Fortschritte in der Prävention, Früherkennung und Behandlung bleibt Lungenkrebs die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten. Obwohl Zigarettenrauchen die Hauptursache für Lungenkrebs ist, sind etwa 10% dieser Patienten lebenslange Nichtraucher, bei denen sich die molekulare Zusammensetzung der Krankheit unter anderem von der rauchbedingten Erkrankung unterscheidet. Um dieses interessante und komplizierte klinische Phänomen zu beleuchten, sprach die ASCO Post kürzlich mit dem national angesehenen Lungenkrebsexperten Nasser Hanna, MD, Professor, Abteilung für Medizin, Abteilung für Hämatologie / Onkologie, Indiana University School of Medicine, Indianapolis. Dr. Hannas Forschung konzentrierte sich auf die Thoraxonkologie, insbesondere die Untersuchung und Behandlung aller Formen von Lungenkrebs.

Risikofaktoren jenseits des Rauchens

Es gab einen Anstieg des Lungenkrebses bei Nichtrauchern, insbesondere bei Frauen. Haben wir wissenschaftliche Daten, die die Ursache dieses klinischen Phänomens erklären?

In den Vereinigten Staaten rauchen etwa 20% der Frauen mit Lungenkrebs niemals und etwa 7% der Männer mit Lungenkrebs rauchen niemals. Es gibt keine endgültige Antwort darauf, warum nie Raucher Lungenkrebs entwickeln; es gibt jedoch mehrere Hauptrisikofaktoren außerhalb des Zigarettenrauchens – im Zusammenhang mit Lungenkrebs. Radon-Exposition ist die Nummer zwei Ursache von Lungenkrebs. Radon ist im Boden allgegenwärtig, so dass diejenigen, die unter der Erde arbeiten, häufiger exponiert sind, selbst bei Menschen, deren Häuser Keller haben, in denen sie Zeit verbringen. Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen Lungenkrebs und Asbestexposition an bestimmten Arbeitsplätzen oder älteren Häusern mit verborgenem Asbest. Eine weitere berufliche Gefahr ist das Arbeiten in Umgebungen mit chronischer Exposition gegenüber Lungenreizstoffen.Es gibt auch ein erhöhtes Risiko für Lungenkrebs bei denen, die zugrunde liegende Erkrankungen haben, wie bestimmte Autoimmunerkrankungen, und bei denen, die Narben in ihren Lungen von nicht-malignen Problemen entwickeln. In Asien sind etwa 50% der Frauen, die an Lungenkrebs erkranken, niemals Raucher, was aufgrund der hohen Inzidenz männlicher Raucher in vielen asiatischen Ländern teilweise mit Passivrauch zusammenhängen kann. Es wird auch angenommen, dass Luftverschmutzung und Hochtemperatur-Kochtechniken ohne ausreichende Rauchabzugsmittel zu Lungenverletzungen beitragen, wobei sich später im Leben Krebs entwickelt.

Mögliche geschlechtsspezifische und biologische Unterschiede

Warum gibt es einen solchen nachweisbaren Unterschied in der Inzidenz von Lungenkrebs ohne Raucher zwischen Frauen und Männern?

Es gibt keine definitiven Antworten, aber es gibt Hypothesen. Zum Beispiel haben wir lange die Fähigkeit eines Individuums, Karzinogene zu metabolisieren, als ein Risiko für Krebs betrachtet, und es kann Unterschiede zwischen Individuen geben. Die gleiche Exposition gegenüber Karzinogenen führt daher möglicherweise nicht zu gleichen Risiken.Was wissen wir über die biologischen Unterschiede bei Tumoren von Nichtrauchern gegenüber Rauchern?In einigen Fällen verhalten sich die Tumore bei Nichtrauchern anders, und das DNA-Mutationsspektrum sieht ganz anders aus als bei rauchbedingtem Lungenkrebs. Nie Raucher, die Lungenkrebs entwickeln, haben fast ausschließlich Adenokarzinom. Plattenepithelkarzinome und kleinzellige Karzinome entwickeln sich in den großen Atemwegen, wo Rauch nicht nur DNA-Mutationen, sondern auch chronische Reizungen verursacht hat, während Adenokarzinome typischerweise nicht in den Luftschläuchen, sondern in der Peripherie der Lunge auftreten.

Es kann sein, dass sich kleine inhalierte Partikel, die für die zentralen Atemwege nicht besonders ätzend sind, in der Peripherie der Lunge ablagern, weshalb Nichtraucher fast ausschließlich Adenokarzinome entwickeln. Raucher neigen nicht dazu, so tief einzuatmen wie Nichtraucher, weshalb sich krebserregende Partikel in verschiedenen Teilen der Lunge ansammeln können.

Etwa 75% der Zeit haben Nichtraucher eine zielbare Mutation, im Gegensatz zu Rauchern, bei denen es etwa 15% der Zeit eine zielbare Mutation gibt.

— Nasser Hanna, MD

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Der andere Unterschied zwischen den Tumoren von Nichtrauchern und Rauchern kommt ans Licht, wenn Sie das DNA-Mutationsspektrum untersuchen. Ungefähr 75% der Zeit haben Nichtraucher eine zielbare Mutation, im Gegensatz zu Rauchern, bei denen es etwa 15% der Zeit eine zielbare Mutation gibt. DNA-Mutationen in einem Raucher neigen dazu, etwa 20.000 bis 100.000 DNA-Punktmutationen zu tragen. Bei Nichtrauchern sehen wir jedoch etwa 3.000 bis zu 10.000 Mutationen. Es ist also ein Ein-Log-Unterschied – 90% weniger Mutationen bei Nichtrauchern.

Darüber hinaus haben Nichtraucher eher einen einzigen onkogenen Treiber. Mit anderen Worten, sie haben weit weniger Mutationen als Raucher, aber diejenigen, die sie wirklich haben, zählen. Etwa die Hälfte der Nichtraucher hat eine Mutation im EGFR-Gen (Epidermal Growth Factor Receptor), was im Gegensatz zu Rauchern steht, bei denen weniger als 10% eine EGFR-Mutation aufweisen. Nichtraucher haben auch viel häufiger eine anaplastische Lymphomkinase (ALK) -Genanomalie und auch in ROS1 und MET. Darüber hinaus sind HER2- und RET-Anomalien bei Nichtrauchern viel häufiger. Raucher haben diese Mutationen, aber auf einem viel niedrigeren Inzidenzniveau. Auf der anderen Seite neigen Raucher dazu, häufiger Mutationen an den KRAS- und BRAF-Genen zu entwickeln als nie Raucher.

Reaktion auf Immuntherapie

Wie reagieren Nichtraucher und Raucher auf Immuntherapien?Interessanterweise haben Nichtraucher weniger wahrscheinlich eine hohe Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1), der ein Biomarker für Immuntherapien ist. Dies macht nie Raucher weniger wahrscheinlich, auf diese neuen Agenten zu reagieren. Ironischerweise exprimieren Raucher mit hohen Mutationslasten eher PD-L1, wodurch sie besser auf Immuntherapien ansprechen.

Die Immuntherapie wirkt bei Rauchern mit Lungenkrebs, die eine Plattenepithelhistologie und eine hohe Mutationstumorbelastung aufweisen, tendenziell besser als bei Nichtrauchern. Jetzt gibt es nie Raucher, die auf Immuntherapie ansprechen, aber weit weniger als Raucher. Nie Raucher neigen dazu, besser auf gezielte Therapien als Raucher zu tun.

Initiativen zur Raucherentwöhnung

Lungenkrebs im Zusammenhang mit dem Rauchen ist immer noch der größte Krebskiller in den Vereinigten Staaten. Was ist Ihre Meinung zu den aktuellen Initiativen zur Raucherentwöhnung im ganzen Land?

Um die Raucherquoten erheblich zu beeinflussen, sind konsistente und unerbittliche Nachrichten erforderlich, nicht intermittierend und zufällig. Wir können unsere Bemühungen wirklich nicht aufgeben, wenn wir die Raucherquote senken wollen. Rauchfreie Arbeitsumgebungen, Steuersätze, Beschränkung des Tabakzugangs für Minderjährige, und Beschränkungen für Marketing und Werbung für Zigaretten sind alle sehr wirksame Strategien gegen das Rauchen.

Mit der Explosion von gezielten und Immuntherapien ist es nicht ungewöhnlich, dass Patienten mit Metastasen 2, 3, 4 Jahre und darüber hinaus leben.

— Nasser Hanna, MD

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Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten bieten allgemeine Schätzungen pro Bundesstaat, wie ein wirksames Tabakkontrollprogramm bereitgestellt werden kann. Abgesehen von einigen Staaten, wie Kalifornien, das gute Arbeit leistet, verfehlen die meisten Staaten die Marke in Bezug auf ihr Engagement für Ressourcen zur Beendigung von Initiativen um einiges.

Das heißt, solange Tabak ein legales Produkt ist, werden wir nie zu Null Gebrauch kommen. Wenn Sie sich zum Beispiel Utah ansehen, hat es aufgrund seiner mormonischen Bevölkerung die niedrigste Raucherquote im Land (etwa 10%); Wenn wir also eine nationale Raucherquote von 10% anstreben könnten, wäre das meiner Meinung nach ein erreichbares Ziel.

Während der Obama-Regierung erhielt die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Befugnis, Tabak zu regulieren, was ein 100-jähriges Gesetz war. Die Agentur erwägt Möglichkeiten, die Nikotinmenge in Zigaretten drastisch zu reduzieren. Eine Senkung des Nikotinspiegels würde das Zigarettenrauchen deutlich weniger süchtig machen.

Abschließende Gedanken

Irgendwelche abschließenden Gedanken zum Zustand von Lungenkrebs – vorwärts?

Wir haben in den letzten 5 Jahren mehr Fortschritte gemacht als in den letzten 50 Jahren zusammen, um einem Patienten mit Lungenkrebs zu helfen. In der Vergangenheit war es ungewöhnlich, dass Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs länger als 6 bis 12 Monate lebten. In den letzten 5 Jahren, mit der Explosion von gezielten und Immuntherapien, ist es nicht ungewöhnlich, dass Patienten mit metastasierter Erkrankung 2, 3, 4 Jahre und darüber hinaus leben. Darüber hinaus haben wir kürzlich Daten gesehen, die darauf hindeuten, dass wir kurz davor stehen, große Fortschritte bei der Heilung von Patienten mit früheren Stadien von Lungenkrebs zu machen. Die Fortschritte basieren auf der großen DNA und immunologischen wissenschaftlichen Arbeit, und Kredit sollte an alle Beteiligten verteilt werden. Wir sind wirklich in der Mitte einer Ergebnisverschiebung bei einigen Patienten mit Lungenkrebs, leider nicht alle. Aber die Zukunft ist rosig.Der wichtigste Aspekt von Lungenkrebs ist, dass wir 90% der Krankheit beseitigen könnten, wenn wir Tabak loswerden würden. Das wird natürlich nicht passieren, aber mit fortgesetzten Programmen zur Raucherentwöhnung werden wir in den kommenden Jahren in den Vereinigten Staaten einen erheblichen Rückgang des Tabakkonsums verzeichnen, was das Leiden und den Tod im Zusammenhang mit Lungenkrebs erheblich verringern wird. ■

OFFENLEGUNG: Dr. Hanna meldete keine Interessenkonflikte.