Zusammenfassung

Hintergrund. Phlebotonika haben positive Auswirkungen auf einige Symptome im Zusammenhang mit chronischen Venenerkrankungen (CVD) der unteren Extremitäten. Das am häufigsten verwendete ist Diosmin, das in reiner halbsynthetischer Form oder als mikronisierte gereinigte Flavonoidfraktion erhältlich ist. Patienten und Methoden. Das primäre Ziel dieser einzelblinden, randomisierten, prospektiven Parallelgruppenstudie war die Beurteilung der klinischen Nichtunterlegenheit von nichtmikronisiertem Diosmin 600 mg einmal täglich (D-Gruppe) im Vergleich zu mikronisiertem Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg einmal täglich (D / H-Gruppe) über einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten. Erwachsene Patienten mit einer symptomatischen CVD der unteren Extremitäten (Grad C0-C3; 20-60 mm auf einer 100 mm visuellen Analogskala (VAS)) wurden eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung (vom Ausgangswert zum letzten Postbaseline-Wert) der Intensität der Symptome der unteren Extremitäten am VAS. Suchergebnisse. 114 Patienten (Durchschnittsalter, 44,4 Jahre; Frauen, 90,4%) wurden in der Per-Protokoll-Analyse randomisiert (D-Gruppe, ; D/H-Gruppe, ). Die Symptome verbesserten sich in beiden Gruppen signifikant mit angepassten mittleren VAS-Veränderungen von -24,9 mm () in der D-Gruppe und -22,8 mm () in der D / H-Gruppe, was einer Verringerung der basalen Symptomintensität um etwa 50% entspricht. Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug -2, 1 mm mit einer Obergrenze des einseitigen 90% -Konfidenzintervalls von 1, 0 mm für einen Nichtunterlegenheitsspielraum von 20 mm (Nichtunterlegenheit nachgewiesen). Intent-to-Treat-Analyse bestätigt Pro-Protokoll-Analyse. Die Schwierigkeiten beim Schlucken der Tabletten (VAS) waren in der D-Gruppe im Vergleich zur D / H-Gruppe signifikant geringer (9,4 mm bzw. 54,7 mm nach 6 Monaten; ). Die allgemeine Sicherheit beider Studienmedikamente war gut. Schlussfolgerung. Es wurde nachgewiesen, dass nichtmikronisiertes Diosmin 600 mg im Vergleich zu mikronisiertem Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg eine nicht minderwertige Wirksamkeit aufweist, die mit einem leichteren Schlucken der Tablette verbunden ist.

1. Einleitung

Chronische Venenerkrankung (CVD) bezieht sich auf ein breites Spektrum abnormaler klinischer Veränderungen, die auf morphologische und funktionelle Anomalien des Venensystems der unteren Extremitäten zurückzuführen sind, insbesondere auf die Inkompetenz oberflächlicher, tiefer und perforierender Venen . „Chronische venöse Insuffizienz“ wird oft fälschlicherweise als Synonym für CVD verwendet, sollte jedoch auf die neuesten Stadien der Krankheit beschränkt werden . Die Krankheit ist gekennzeichnet durch einen Anstieg des Venendrucks in den unteren Extremitäten und nachfolgende entzündliche und trophische Veränderungen der Haut und des Unterhautgewebes, insbesondere in den schwersten Stadien . Die Symptome und Anzeichen von CVD, die einer Entzündung und einem Druck auf benachbarte Nerven durch erweiterte Venen zugeschrieben werden, umfassen Schmerzen, Schwellungen, Schweregefühl und Engegefühl in den Beinen . Diese Symptome sind chronisch und progressiv und können die Lebensqualität der Patienten erheblich verändern . In Industrieländern beträgt die Prävalenz der Krankheit 2-6.4/1000 mit einer erhöhten Häufigkeit bei Frauen und älteren Personen .Behandlungen, die bei CVD angewendet werden, zielen darauf ab, funktionelle Symptome zu verbessern und Komplikationen vorzubeugen, und sie werden in zwei Kategorien eingeteilt: invasiv (z. B. Sklerotherapie und Chirurgie) oder konservativ (z. B. elastische Kompressionsverbände, Medikamente und lokale Behandlung) . Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung werden Patienten häufig orale Behandlungen vorgeschlagen . Phlebotonika sind eine heterogene therapeutische Klasse; Die meisten von ihnen sind natürliche Flavonoide, die aus Pflanzen extrahiert werden, oder halbsynthetische Verbindungen mit flavonoiden Eigenschaften . Diese Behandlungen sind mit positiven Auswirkungen sowohl auf die Makrozirkulation als auch auf die Mikrozirkulation verbunden, indem sie im Allgemeinen den Venentonus verbessern und die kapillare Hyperpermeabilität verringern . Ein kürzlich veröffentlichter Cochrane Review analysierte 53 Studien, die über randomisierte klinische Studien mit Phlebotonika (hauptsächlich Rutoside, Diosmin, Hidrosmin und Calciumdobesilat) bei CVD berichteten . Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Evidenz mittlerer Qualität die positiven Auswirkungen der Phlebotonik auf Ödeme und andere Anzeichen und Symptome (z., trophische Störungen, Krämpfe, unruhige Beine, Schwellungen und Parästhesien) im Vergleich zu Placebo; Dennoch gab es keinen Unterschied zu Placebo bei Geschwüren, die eine Spätfolge der chronischen Venenerkrankung sind .

Diosmin ist eine der weltweit am häufigsten verwendeten Phlebotonika. Die auf dem Markt erhältlichen diosminhaltigen Arzneimittel enthalten entweder reines halbsynthetisches nichtmikronisiertes Diosmin oder mikronisiertes Diosmin. Halbsynthetisches, nicht mikronisiertes 600 mg Diosmin zeigte eine tonisierende Wirkung auf Venen, eine schützende Wirkung auf Gefäße und entzündungshemmende Wirkungen . Mikronisierung ermöglicht die Verbesserung der intestinalen Absorption von Medikamenten. Frühere explorative Studien berichteten jedoch über eine vergleichbare funktionelle Verbesserung der Symptome nach einem Monat Behandlung mit einer 600-mg-Tablette reinem Diosmin im Vergleich zu zwei Tabletten mit 450 mg Diosmin und 50 mg Hesperidin als mikronisierte gereinigte Flavonoidfraktion (MPFF) .

Mikronisiertes Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg ist jetzt als Einzeltablette erhältlich. Diese Formulierung wurde kürzlich auf den Markt gebracht, um eine tägliche Einnahme anstelle von zwei zu ermöglichen. Nach Angaben des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Arzneimittel, die MPFF enthalten, ermöglicht die Kombination aus gereinigter Flavonoidfraktion (die Diosmin und Hesperidin enthält) und Mikronisierung eine Erhöhung der klinischen Wirksamkeit im Vergleich zu reinem und nicht mikronisiertem Diosmin. In dieser Studie testeten wir die Hypothese, dass es trotz unterschiedlicher erwarteter Bioverfügbarkeit und leicht unterschiedlicher Wirkstoffe (Hesperidin unterscheidet sich von Diosmin nur durch eine Doppelbindung) keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit auf venöse Symptome gab. Diese Nichtunterlegenheitsstudie ist die erste, die Diosmin 600 mg mit MPFF 1000 mg vergleicht, die beide als einzelne Tablette pro Tag über einen 6-monatigen Behandlungszeitraum verabreicht werden.

2. Patienten und Methoden

2.1. Studiendesign

Diese Nicht-Minderwertigkeits-, Single-Blind-, randomisierte und Parallelgruppen-prospektive Studie wurde von Juni 2017 bis März 2018 in sechs brasilianischen Universitätszentren durchgeführt.

Das primäre Ziel der Studie war es, die klinische Nichtunterlegenheit von nicht-mikronisierten Diosmin 600 mg Tabletten im Vergleich zu mikronisierten Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg Tabletten bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer CVD nach 6 Monaten Behandlung nachzuweisen. Die sekundären Ziele waren die mündliche Akzeptanz der Studienbehandlung, globale Zufriedenheit des Patienten, globale Zufriedenheit des Arztes und Sicherheit.

Von jedem Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Das Protokoll wurde in Übereinstimmung mit der Helsinki-Erklärung und der Guten Klinischen Praxis durchgeführt und von lokalen unabhängigen Ethikkommissionen genehmigt (Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO) -Genehmigungsnummer 1.941.780). Diese Studie ist registriert bei der ClinicalTrials.gov kennung NCT03471910.

2.2. Patientenpopulation

Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllten: Patienten beider Jahre; Präsentieren C0 bis C3 Grad der Venenerkrankung der unteren Extremitäten gemäß der CEAP-Klassifikation ; und klinische Symptome (schwere Beine, schmerzhafte Beine, müde Beine, Schwellungen und / oder Verspannungen in den Beinen) einer chronischen Venenerkrankung der unteren Extremitäten, definiert durch einen 100-mm-VAS, der vom Patienten zwischen 20 und 60 mm am symptomatischsten bewertet wird Bein.

Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren wie folgt: Behandlung durch Kompressionsstrümpfe innerhalb der 2 Monate vor der Aufnahme; Behandlung durch Phlebotonik innerhalb der 2 Monate vor der Aufnahme; bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments; bekannte klinisch signifikante Laborveränderungen; CEAP-Spiegel 4-6; patienten mit Venenerkrankungen, die eine Operation oder chemische endovenöse Ablation erfordern; Patienten, die an einer anderen schmerzhaften Pathologie als venösen Schmerzen in den unteren Gliedmaßen leiden; Patienten mit Venenthrombose oder thromboembolischer Erkrankung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme; und Veränderung des Allgemeinzustands, die mit der Teilnahme an der Studie nicht vereinbar ist. Frauen, die schwanger waren, stillen oder gebärfähig waren und für die Dauer der Studie keine akzeptablen Verhütungsmethoden verwendeten, waren ebenfalls nicht förderfähig.

2.3. Studienverfahren

Die Randomisierung zur Untersuchung von Wirkstoffgruppen wurde unter Verwendung einer Zufallszuordnungssoftware generiert. Die Randomisierung wurde sequentiell für zwei Gruppen in 4er-Blöcken mit einem Verhältnis von 1: 1 zwischen den Behandlungsgruppen durchgeführt.

Nach dem Einschlussbesuch waren Besuche in den Monaten 2, 4 und 6 geplant. Zusätzlich zur körperlichen Untersuchung und Vitalzeichenmessung wurden die venösen Symptome bewertet bei jedem Besuch des Patienten mit einer visuellen Analogskala (VAS) von 100 mm (von bis). Dieses VAS bewertete global die venöse Symptomatik des symptomatischsten Beins (schweres, schmerzhaftes, müdes Bein, Schwellungsgefühl oder Spannung). Die Schwierigkeit, das Studienmedikament zu schlucken, wurde auch vom Patienten mit einem 100-mm-VAS (von bis) bewertet. Die globale Zufriedenheit von Patienten und Prüfern in Bezug auf die Wirksamkeit der Behandlung wurde anhand einer 4-stufigen Skala (schlecht, akzeptabel, gut und sehr gut) bewertet. Die Verträglichkeit wurde anhand der Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse und der Einhaltung der Behandlung durch die von den Patienten zurückgegebenen Behandlungseinheiten beurteilt.

Die Studie war für Patienten verblindet, aber die Forscher konnten das Studienmedikament (Tablettengröße) identifizieren. Es gab eine einzigartige Verpackung für die Behandlungseinheiten ohne Etikett des zugewiesenen Studienmedikaments.

Die Einhaltung der Behandlung wurde basierend auf der Anzahl der Tabletten (neu verpackt in Kartons mit 66 Tabletten) berechnet, die jedem Probanden zur Verfügung gestellt wurden, und der Anzahl der Tabletten, die bei jedem Studienbesuch zurückgegeben wurden, wie folgt: . Die Compliance wurde auf 100% begrenzt, um eine Überschätzung zu vermeiden.

2.4. Studienmedikamente

Laut Randomisierung erhielten Patienten der D-Gruppe nicht mikronisiertes Diosmin 600 mg (eine überzogene Tablette, einmal täglich morgens, Flebodia®, MAH: Laboratoire Innotech International) und Patienten der D/H-Gruppe erhielten mikronisiertes Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg (eine überzogene Tablette, einmal täglich morgens, Daflon®, MAH: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). Die 6-monatige Behandlungsdauer für beide Gruppen wurde entsprechend der Mindestbehandlungsdauer in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels des untersuchten Arzneimittels mit Diosmin plus Hesperidin in Brasilien gewählt. Einige Behandlungen oder Praktiken waren während der Studie verboten: phlebotonische Medikamente, Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel mit behaupteter phlebotonischer Wirkung, Kompressionsstrumpf von mehr als 10 mm Hg und Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.

2.5. Stichprobengröße

Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf der Änderung der Intensität der Symptome der unteren Extremitäten (VAS-Symptom-Score) vom Ausgangswert bis zum letzten Postbaseline-Wert. Mit einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 20 mm waren die statistischen Hypothesen Nullhypothese, mm, und Alternativhypothese, mm, mit als mittlere VAS-Änderung in der D-Gruppe und als mittlere VAS-Änderung in der D / H-Gruppe. Wenn die Nullhypothese abgelehnt wurde, wurde die klinische Nichtunterlegenheit von Diosmin 600 mg nachgewiesen.

Mit einer auf 20 mm festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge und einem auf 30 mm geschätzten Standardfehler betrug die Anzahl der Probanden 39 in jeder Gruppe, um 90% Leistung zu haben, um die Nichtunterlegenheit mit einem einseitigen Signifikanzniveau von 0, 05 zu testen. Mit einer erwarteten Rate von 35% der größeren Abweichungen (aufgrund einer hohen erwarteten Rate von Studienabbrechern) betrug die Gesamtzahl der einzuschreibenden Patienten 120.

2.6. Statistische Analyse

Der statistische Analyseplan wurde genehmigt und unterzeichnet, bevor die klinische Datenbank gesperrt und die Behandlung für die Studie unblindet wurde. Drei Analysepopulationen wurden definiert: die Intent-to-Treat (ITT) -Population umfasste alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Behandlung erhielten, die Per-Protocol (PP) -Population umfasste die Patienten aus der ITT-Population ohne größere Protokollabweichungen und die Sicherheitspopulation umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Behandlung erhielten. Weniger als 4 Monate Behandlung wurden als große Protokollabweichung definiert. Die Pro-Protokoll-Population war die primäre Population für die Bewertung der Wirksamkeit, wie empfohlen .

Die Baseline-Charakteristika wurden beschrieben und zwischen den Behandlungen mit einem zweiseitigen Test für kontinuierliche Variablen (nichtparametrischer Wilcoxon-Test, wenn die Normalität der Daten nicht verifiziert wurde) und einem Chi-Quadrat-Test oder Fisher’s Exact-Test für kategoriale Variablen verglichen.

Der primäre Endpunkt wurde durch eine Kovarianzanalyse mit der Behandlung als Faktor und dem Baseline-VAS-Symptom-Score als Kovariate analysiert. Die Interaktion wurde getestet, aber aus dem Modell entfernt, wenn nicht signifikant. Mit einer auf 20 mm geschätzten Nichtunterlegenheitsgrenze wurde die Nichtunterlegenheit erklärt, wenn die einseitige obere Konfidenzgrenze von 95% der Differenz, die durch das Kovarianzmodell berechnet wurde, weniger als 20 mm betrug.

Kontinuierliche sekundäre Endpunkte, wie die Intensität der Symptome der unteren Extremitäten zu jedem Zeitpunkt und die Schwierigkeit zu schlucken (beide gemessen an einem VAS von 0 bis 100), wurden durch ein gemischtes Modell mit wiederholten Messungen analysiert, wobei die Behandlung und der Besuch als feste Faktoren, das Subjekt als Zufallsfaktor und der kovariate. Die Interaktion wurde getestet. Behandlungsschätzungen und Unterschiede wurden bei jedem Besuch vom Modell abgezogen.

Die Patientenzufriedenheit und die Zufriedenheit des Prüfarztes wurden unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen Zufallsmodells für multinomiale Daten mit Behandlung und Zeit als festen Faktoren und dem Probanden als Zufallsfaktor analysiert. Die Interaktion wurde getestet und die Kontraste zwischen den Behandlungen bei jedem Besuch wurden bewertet.

Die Tests waren zweiseitig und das Signifikanzniveau betrug 0,05. Die Normalität wurde durch den Shapiro-Wilk-Test an der 1% -Schwelle getestet.

Sicherheits- und Compliance-Daten wurden anschaulich dargestellt.

3. Ergebnisse

3.1. Disposition der Patienten

Insgesamt 216 Patienten wurden in sechs Zentren untersucht und 96 Patienten, die die Einschlusskriterien nicht erfüllten, wurden ausgeschlossen. Einhundertzwanzig Patienten wurden randomisiert: 60 Patienten in der D-Gruppe und 60 Patienten in der D / H-Gruppe (ITT-Population und Sicherheitspopulation) (Abbildung 1). Frühe Studienabbrüche traten bei drei Patienten in der D-Gruppe und bei vier Patienten in der D/H-Gruppe auf. Sechs der sieben Abbrüche traten auf, nachdem die Patienten weniger als vier Monate behandelt worden waren, und wurden als schwerwiegende Abweichungen angesehen. Daher bestand die Pro-Protokoll-Population aus 57 Patienten in der D-Gruppe und 57 Patienten in der D / H-Gruppe.

Abbildung 1

Flussdiagramm.

3.2. Ausgangsmerkmale der Patienten

Die Patienten der Pro-Protokoll-Population hatten ein Durchschnittsalter von 44, 4 Jahren und einen mittleren Body-Mass-Index (BMI) von 25, 9 kg/ m2, und 90, 4% waren Frauen (Tabelle 1). Der Schweregrad der chronischen Venenerkrankung wurde gemäß der CEAP–Klassifikation für 99,1% der Patienten mit C1-C3 bewertet. Bei 100 mm VAS wurde die mittlere Intensität der venösen Symptome von den Patienten mit einem Mittelwert von 48,7 mm bewertet. Demografische und klinische Daten waren zu Studienbeginn vergleichbar, mit Ausnahme der Intensität der venösen Symptome (47,1 mm auf VAS für die D-Gruppe und 50,3 mm für die D / H-Gruppe; , Mann-Whitney-Test). Es gab auch einen leichten Unterschied zwischen den Gruppen für das Referenzbein: rechtes Bein für 40,4% der Patienten in der D-Gruppe und 57,9% der Patienten in der D / H-Gruppe ().

3.3. Wirksamkeit von Studienmedikamenten bei Symptomen einer chronischen Venenerkrankung

In der Per-Protokoll-Analyse verbesserten sich die venösen Symptome in beiden Studiengruppen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt: die beobachtete mittlere Veränderung betrug -23,8 mm in der D-Gruppe und -23,9 mm in der D/H-Gruppe (Tabelle 2). Um das Baseline-VAS zu berücksichtigen, wurde eine Kovarianzanalyse mit der Behandlung als untersuchtem Effekt und dem Baseline-VAS als Kovariate durchgeführt. Es gab keine Interaktion (). Die schätzungsbereinigten mittleren Veränderungen betrugen -24,9 mm () in der D-Gruppe und -22,8 mm () in der D/H-Gruppe. Die Obergrenze des 90%-Konfidenzintervalls (KI) der adjustierten Differenz zwischen der D-Gruppe und der D/H-Gruppe betrug +1,0 mm. Da die Nichtunterlegenheitsgrenze auf 20 mm festgelegt war, wurde die Nichtunterlegenheit () am Signifikanzniveau von 5% nachgewiesen. Dieses Ergebnis bedeutet, dass eine Wahrscheinlichkeit von 95% bestand, dass die VAS-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert mit 600 mg nichtmikronisiertem Diosmin (D-Gruppe) im schlimmsten Fall 1 mm niedriger war als die VAS-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert mit mikronisiertem Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg.

Die Nichtunterlegenheit wurde in der ITT-Analyse mit der Obergrenze des 90% -KI der adjustierten Differenz zwischen der D-Gruppe und der D/ H-Gruppe bestätigt, die +1,5 mm erreichte.

Die Intensität der venösen Symptome (VAS) nahm in der D-Gruppe nach Monat 2 im Vergleich zur D / H-Gruppe für adjustierte Mittelwerte signifikant ab (Standardfehler (SE)): 31,0 (1,2) vs. 35,7 (1,2) mm (), beziehungsweise (Abbildung 2). In Monat 4 waren die venösen Symptome in der D-Gruppe im Vergleich zur D / H-Gruppe ebenfalls weniger intensiv, es wurde jedoch keine statistische Signifikanz erreicht: 26, 3 (1, 2) vs. 29, 7 (1, 2) mm (). Im 6. Monat waren die beiden Gruppen hinsichtlich venöser Symptome vergleichbar.

Abbildung 2

Zeitlicher Verlauf der venösen Symptome während der Studie, bewertet mit einer visuellen Analogskala (Ergebnisse werden wie angepasst angegeben ).

3.4. Fähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken

Die Schwierigkeit, die Tabletten der Studienmedikamente zu schlucken, wurde mit einem VAS bewertet. Das Studienmedikament war in der D-Gruppe im Vergleich zur D / H-Gruppe bei allen Besuchen signifikant leichter zu schlucken (Abbildung 3). Somit betrug der adjustierte Mittelwert (SE) von VAS im 6. Monat 9,4 mm in der D-Gruppe und 54,7 mm in der D / H-Gruppe ().

Abbildung 3

Schluckbeschwerden mit VAS bewertet (Ergebnisse werden wie angepasst angegeben).

3.5. Globale Zufriedenheit der Prüfer und Patienten

Die globale Zufriedenheit der Prüfer war für die beiden Studienmedikamente vergleichbar. Insgesamt wurde die Zufriedenheit während der Studie von einer großen Mehrheit der Forscher als gut – sehr gut bewertet: 79.0% in der D-Gruppe und 76.8% in der D/H-Gruppe im 6. Monat ().Die globale Zufriedenheit der Patienten war in der D-Gruppe im Vergleich zur D/H-Gruppe im 2. Monat besser: Die Zufriedenheit wurde von 77,2% der Patienten in der D-Gruppe und 50,9% in der D/H-Gruppe als gut-sehr gut bewertet (). Bei den anderen Besuchen in den Monaten 4 und 6 war die globale Zufriedenheit der Patienten in beiden Gruppen vergleichbar.

3.6. Sicherheit

Es wurde kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet. Ein schweres unerwünschtes Ereignis (Durchfall) wurde in der D-Gruppe berichtet. Mindestens ein unerwünschtes Ereignis, das möglicherweise oder wahrscheinlich mit Studienmedikamenten zusammenhängt, wurde in 21 (35.0%) Patienten der D-Gruppe und 16 (26,7%) Patienten der D/H-Gruppe. Die häufigsten (>5%) unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung waren Übelkeit (13,3% bzw. 20,0% in der D-Gruppe bzw. der D/ H-Gruppe), Dyspepsie (16,7% bzw. 6,7%), Durchfall (8,3% bzw. 5,0%), Kopfschmerzen (6,7% bzw. 6,7%) und Schwindel (6,7% bzw. 3,3%).

Es gab zwei Patienten in der D-Gruppe und einen Patienten in der D/H-Gruppe mit mindestens einem unerwünschten Ereignis, das zum Absetzen der Behandlung führte. Diese unerwünschten Ereignisse waren Herzklopfen (), Bauchschmerzen (), Durchfall () und Dyspepsie () in der D-Gruppe und Schwindel () und Gewichtsverlust () in der D / H-Gruppe (pro Patient konnte mehr als ein unerwünschtes Ereignis gemeldet werden).

3.7. Compliance mit der Behandlung

Die mediane Compliance in der ITT / Safety-Population betrug 98,4% (Interquartilbereich, 96,8-100) bei jedem Besuch. Nur zwei Patienten zeigten in Monat 2 (sie wurden von der Pro-Protokoll-Population ausgeschlossen). Die mediane globale Compliance betrug in beiden Gruppen 98,9% für ITT- und Pro-Protokoll-Populationen.

4. Diskussion

Die in unsere Studie einbezogene Population bestand hauptsächlich aus Frauen (90,4%), und die Patienten waren relativ jung mit einem Durchschnittsalter von 44,4 Jahren und einem BMI von 25,9 kg/m2. Gemäß den Einschlusskriterien wurden die Patienten mit C0-C3 (CEAP-Klassifikation) mit einem guten Gleichgewicht zwischen den Klassen bewertet, was bedeutet, dass sie keine trophischen Hauterkrankungen und keine Geschwüre aufwiesen. Auf einem 100-mm-VAS bewerteten die Patienten die Basissymptomintensität bei 48,7 mm.

Nach 6 Monaten wurde die klinische Nichtunterlegenheit von nicht mikronisiertem Diosmin 600 mg im Vergleich zu mikronisiertem Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg nachgewiesen. Während der 6-monatigen Nachbeobachtung nahm die Intensität der Symptome stetig ab und die VAS-Werte im 6. Monat betrugen ungefähr die Hälfte der Ausgangswerte. In der D-Gruppe war die mittlere Abnahme der Symptome nach Monat 2 signifikant ausgeprägter als in der D /H-Gruppe. Dieser Unterschied war jedoch klinisch nicht signifikant, und bei den nächsten Besuchen entsprach die mittlere Intensität der Symptome progressiv dem Mittelwert der D / H-Gruppe.

Dieser Befund stimmt mit denen früherer Studien überein, in denen die therapeutische Wirksamkeit von Tagesdosen von nicht mikronisiertem Diosmin 600 mg gegenüber mikronisiertem Diosmin 900 mg und Hesperidin 100 mg verglichen wurde. Verbesserungen der CVD-Symptome, die von Patienten mit VAS selbst beurteilt wurden, waren im Allgemeinen schnell und signifikant im Vergleich zu denen in der Baseline in beiden Behandlungsgruppen nach der Behandlung . Diese Studien waren jedoch explorativ angelegt; Die Behandlungsdauer war im Allgemeinen kürzer (28 Tage); und Dosierungen, Patientenpopulation, Schweregrad der Erkrankung, Anzahl der Tabletten (2 Tabletten 500 mg MPFF) oder galenische Formulierungen waren oft unterschiedlich, was für eine definitive Schlussfolgerung über die relative Wirksamkeit beider Diosmin-Formulierungen nicht ausreichte.

Die bessere Fähigkeit, das in der D-Gruppe berichtete Studienmedikament im Vergleich zur D / H-Gruppe zu schlucken, hängt wahrscheinlich mit der Größe der mikronisierten Tablette zusammen Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg, die laut Hersteller nicht zerbrochen, geöffnet oder gekaut werden sollte. In der täglichen klinischen Praxis ist jedoch eine Auflösung der Tablette in einem Glas Wasser möglich, jedoch mit dem Risiko einer Unterdosierung. Die Akzeptanz von Medikamenten ist eine Herausforderung bei der Langzeitbehandlung chronischer Krankheiten wie CVD . Die Leichtigkeit beim Schlucken eines oralen Medikaments ist ein wichtiger Bestandteil der Arzneimittelakzeptanz, und jede Strategie, die die Akzeptanz verbessert, verbessert die Einhaltung der Arzneimittelbehandlung .

Die globale Zufriedenheit des Prüfarztes war in beiden Studiengruppen mit einem hohen Grad während des gesamten Follow-ups vergleichbar. Dennoch zeigte sich in der D/H-Gruppe im Vergleich zur D-Gruppe ein Trend zu einer geringeren globalen Zufriedenheit des Prüfarztes im 2. Monat; gleichzeitig war die globale Zufriedenheit des Patienten in der D /H-Gruppe signifikant niedriger (gut-sehr gut für 50,9% der Patienten vs. 77,2% in der D-Gruppe;). Diese geringere Zufriedenheit beim ersten Besuch nach Behandlungsbeginn könnte mit der in der D / H-Gruppe berichteten geringeren Schluckbarkeit zusammenhängen. Man stellt auch fest, dass eine signifikant geringere Wirksamkeit in der D / H-Gruppe im Vergleich zur D-Gruppe beim gleichen Besuch berichtet wurde. Es könnte vermutet werden, dass eine geringere Compliance eine geringere Wirksamkeit des Studienmedikaments aufgrund der geringeren oralen Akzeptanz erklären könnte. Die Daten zur Compliance der Behandlung stützen diese Hypothese jedoch nicht, da die Compliance während der gesamten Studie einschließlich des 2-monatigen Besuchs hoch blieb. Schließlich können wir nicht ausschließen, dass sich die Schluckbeschwerden negativ auf die Wahrnehmung der Symptome ausgewirkt haben. In der Tat gibt es eine affektive Dimension des Schmerzes, insbesondere bei Patienten mit chronischen Schmerzen, die durch eine negative oder positive Stimmung moduliert werden können .Die Sicherheit war gut und in beiden Gruppen wurde kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis beobachtet, was mit den bekannten Sicherheitsprofilen beider getesteter Arzneimittel übereinstimmt. Die chemischen Strukturen von Diosmin und Hesperidin sind sehr ähnlich. Bei der getesteten Dosierung führte der erwartete Unterschied in Bezug auf die systemische Diosmin-Exposition zwischen dem mikronisierten Diosmin-haltigen Produkt und dem reinen Diosmin-haltigen Produkt nicht zu einem Unterschied in Bezug auf die Sicherheit. Nur ein schweres unerwünschtes Ereignis (Durchfall) wurde in der D-Gruppe berichtet. Gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels des reinen, nicht mikronisierten Diosmin ®-Produkts (Flebodia®) wird über die Möglichkeit geringfügiger Verdauungsstörungen berichtet, die selten zu einem Abbruch der Behandlung führen. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels des untersuchten mikronisierten Diosmin plus Hesperidin (Daflon®) berichtet auch über geringfügige Verdauungsstörungen als häufige unerwünschte Ereignisse. In der großen französischen Studie von Cazaubon et al. darunter 1442 Patienten, die einmal täglich 600 mg nicht mikronisiertes Diosmin erhielten (trinkbare Suspension oder Tablette), hatten nur 22 Patienten Nebenwirkungen, die in einem Zusammenhang mit dem Studienmedikament standen nicht ausgeschlossen (Verdauungsstörungen); 6 Patienten (0,4%) brachen die Studie ab . Die höhere Rate unerwünschter Ereignisse, die in unserer Studie berichtet wurden, könnte mit der 6-monatigen Behandlungsdauer zusammenhängen (gegenüber einem Monat in der Studie von Cazaubon et al.).

Die Stärken dieser Studie sind vor allem das Head-to-Head-Vergleichsdesign, die Zuordnung Verschleierung, die 6-monatige Studiendauer, die große Anzahl von Patienten und ihre Bewertung im Rahmen eines Nicht-Minderwertigkeitsdesigns. In der Tat ist die Beurteilung der Nichtunterlegenheit sehr anspruchsvoll in Bezug auf die Nachsorge der Patienten und die Einhaltung des Protokolls. Nur sechs von 120 Patienten wiesen größere Protokollabweichungen auf, und die Pro-Protokoll- und ITT-Analysen stimmten überein, wodurch die Robustheit der Schlussfolgerungen sichergestellt wurde. Darüber hinaus war der primäre Endpunkt ein VAS, das, wie in der Cochrane-Analyse von Martinez-Zapata et al. , wurde in vielen Studien verwendet, um die Wirksamkeit von Phlebotonika bei CVD-Symptomen zu bewerten .

Obwohl diese Studie gut durchgeführt wurde, weist sie einige Einschränkungen auf. Es war blind für die Patienten, aber nicht für die Ermittler. Für die Durchführung einer Doppelblindstudie wären für jeden Patienten zwei Placebotabletten mit der gleichen Größe und dem gleichen Aspekt wie das Verum erforderlich gewesen. In diesem Fall hätte jeder Patient zwei Tabletten (einschließlich einer großen) geschluckt, und die Akzeptanz hätte nicht verglichen werden können. Die Befangenheit in Bezug auf das Fehlen einer Doppelblindung war wahrscheinlich begrenzt, da der primäre Endpunkt von Patienten beurteilt wurde, die den Namen der Arzneimittel nicht kannten. Eine weitere Einschränkung der Studie ist das Fehlen eines Placebo-Arms. Es kann für eine Nichtunterlegenheitsstudie akzeptabel sein, wenn frühere Studien bereits gezeigt haben, dass das Referenzprodukt im Vergleich zu Placebo eine große Amplitudenwirkung hat. In Bezug auf die Phlebotonik wird anerkannt, dass der Placebo-Effekt einen signifikanten Teil ihrer Wirksamkeit bei CVD ausmacht . Ziel der vorliegenden Studie war es jedoch nicht, die „spezifische“ Wirkung eines etablierten Phlebotonikums festzustellen, sondern zwei Medikamente auf ihre klinische Gesamtwirkung und unter Berücksichtigung ihrer Akzeptanz zu vergleichen.

5. Schlussfolgerung

Zusammenfassend wurde die klinische Nichtunterlegenheit von nicht mikronisiertem Diosmin 600 mg im Vergleich zu mikronisiertem Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg mit einer Akzeptabilität zugunsten von nicht mikronisiertem Diosmin 600 mg nachgewiesen. Die Studiendauer (6 Monate) entsprach der in Brasilien empfohlenen Mindestbehandlungsdauer für das mikronisierte Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg untersuchte Produkt in einer Population von Patienten mit CVD. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine einzigartige Dosis von reinem Diosmin 600 mg und nicht mikronisiert nicht weniger effizient ist als eine Dosis von 900 mg mikronisiertem Diosmin, die Diosmin viel bioverfügbarer und effizienter machen soll. Darüber hinaus war die Medikamenteneinnahme für die Tablette Diosmin 600 mg allein einfacher, was wahrscheinlich die Therapietreue verbessern kann, die bei CVD wie bei anderen chronischen Erkrankungen eine Herausforderung darstellt. Zusätzliche Untersuchungen in größeren Patientenpopulationen können erforderlich sein, um die vorliegenden Ergebnisse zu bestätigen und den Zusammenhang zwischen der Tagesdosis von Diosmin, den absorbierten Mengen aktiver Diosminmetaboliten und der Wahrnehmung der klinischen Ergebnisse durch die Patienten zu klären.

Datenverfügbarkeit

Abgeleitete Daten, die die Ergebnisse dieser Studie unterstützen, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor (MG) erhältlich.

Interessenkonflikte

I.B. und F.V. sind bei Laboratoire Innotech International beschäftigt. Alle anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt, der die Unparteilichkeit der gemeldeten Forschung beeinträchtigen könnte.

Beiträge der Autoren

I.B. und F.V. waren am Studiendesign, der Entscheidung zur Veröffentlichung und der Genehmigung des endgültigen Manuskripts beteiligt.

Danksagung

Die Autoren danken Silvia Maciel, Aline Sitnoveter und Alessandra Santos für ihre Unterstützung. Die Studie wurde vom Laboratoire Innotech International finanziert.