Falldarstellung: S.B. ist ein 48-jähriger Mann, der einen akuten vorderen Myokardinfarkt erlitt und eine fibrinolytische Therapie erhielt. Der Patient starb ≈12 Stunden nach der Reperfusion. K.R. ist eine 68-jährige Diabetikerin, die sich einer konventionellen Bypass-Operation der Koronararterien unterzog und nach postoperativer Reperfusion ein Low-Output-Syndrom entwickelte. V.A. ist ein 55-jähriger Mann, der nach perkutaner koronarer Reperfusion ein betäubtes Myokard entwickelte. Was ist eine Reperfusionsverletzung und warum ist sie wichtig?

Eine Reperfusion des Koronarflusses ist notwendig, um das ischämische oder hypoxische Myokard wiederzubeleben. Eine rechtzeitige Reperfusion erleichtert die Kardiomyozytenrettung und verringert die kardiale Morbidität und Mortalität. Die Reperfusion eines ischämischen Bereichs kann jedoch zu einer paradoxen Kardiomyozytenfunktionsstörung führen, die als „Reperfusionsverletzung“ bezeichnet wird.“ Modalitäten für die Reperfusion umfassen nicht nur Thrombolyse, sondern auch perkutane Koronarintervention (PCI), Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) und Herztransplantation. In jeder dieser Situationen wurde eine Reperfusionsverletzung beobachtet. Wir diskutieren hier die Grundprinzipien der Reperfusionsverletzung aus mechanistischer und pharmakologischer Sicht.

Was ist eine Reperfusionsverletzung und warum ist sie wichtig?

Das Myokard kann kurze Zeiträume (bis zu 15 Minuten) schwerer und sogar totaler Myokardischämie ohne daraus resultierenden Kardiomyozytentod tolerieren. Obwohl die Kardiomyozyten eine ischämische Verletzung erleiden, ist der Schaden bei sofortiger arterieller Reperfusion reversibel. In der Tat treten solche vorübergehenden Ischämieperioden in den klinischen Situationen von Angina pectoris, koronarem Vasospasmus und Ballonangioplastie auf und sind nicht mit dem gleichzeitigen Tod von Myozytenzellen verbunden.1,2 Mit zunehmender Dauer und Schwere der Ischämie kann sich jedoch eine größere Kardiomyozytenschädigung entwickeln, mit einer Prädisposition für ein Spektrum von reperfusionsassoziierten Pathologien, die zusammen als Reperfusionsverletzung bezeichnet werden.3 Reperfusionsverletzungen führen zu Myozytenschäden durch myokardiale Betäubung, mikrovaskuläre und endotheliale Verletzungen und irreversible Zellschäden oder Nekrosen (als letale Reperfusionsverletzung bezeichnet; Abbildung 1).3,4

Myokardiale Betäubung ist die am besten etablierte Manifestation einer Reperfusionsverletzung.5,6 Es ist definiert als „verlängerte postischämische Dysfunktion von lebensfähigem Gewebe, das durch Reperfusion geborgen wurde“1,2,7 und wurde ursprünglich 1975 von Heyndrickx et al. beschrieben. 8 In diesem Szenario führt die Reperfusion entweder eines global oder regional ischämischen Myokardgewebes zu einer Periode verlängerter, aber reversibler kontraktiler Dysfunktion. Das Myokard ist im Wesentlichen „betäubt“ und erfordert eine längere Zeit bis zur vollständigen funktionellen Erholung. Das klinische Korrelat eines betäubten Myokards kann nach Reperfusion eines global ischämischen Myokards (Herzstillstand während einer Herzoperation) oder bei regionaler Ischämie und Reperfusion (PCI, Thrombolyse, instabile Angina pectoris und Stress- oder belastungsinduzierte Angina pectoris) gefunden werden.1,2,5

Mikrovaskuläre Dysfunktion ist eine weitere Manifestation einer Reperfusionsverletzung.9-11 Die Reperfusion verursacht eine ausgeprägte Dysfunktion der Endothelzellen, die zu Vasokonstriktion, Thrombozyten- und Leukozytenaktivierung, erhöhter Oxidationsmittelproduktion und erhöhter Flüssigkeits- und Proteinextravasation führt (siehe unten). Obwohl selten, kann eine schwere mikrovaskuläre Dysfunktion eine ausreichende Perfusion nach der Reperfusion einschränken, ein Phänomen, das als „No-Reflow“ bezeichnet wird.

Die Reperfusion eines stark ischämischen Myokards kann auch zum Tod und zur Nekrose von Myozyten führen (tödliche Reperfusionsverletzung). Dies tritt normalerweise bei Kardiomyozyten auf, die durch Ischämie schwer verletzt wurden, kann sich aber auch in reversibel verletzten Myozyten entwickeln. Eine disruptive Art von Nekrose, die als Kontraktionsbandnekrose bezeichnet wird (Abbildung 2), wurde dokumentiert und wird zugeschrieben massive Myofibrillenkontraktion nach reperfusionsinduziertem Calciumwiedereintritt (Abbildung 2). Diese Form der Reperfusionsverletzung ist die schwerste und eindeutig irreversibel.

Der Nachweis eines betäubten Myokards wurde ausführlich dokumentiert nach Reperfusion eines akuten Myokardinfarkts, Deflation des Angioplastieballons, Beendigung des Trainings bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Reperfusion nach kardiopulmonalem Bypass und Reperfusion nach ischämischem Stress durch Dobutamin oder Dipyridamol induziert.1,2,4–6,12–15 Betäubung kann auch ein wichtiger ursächlicher Faktor bei der Entwicklung der ischämischen Kardiomyopathie sein, wobei wiederholte Episoden von Myokardischämie und Reperfusion zur Entwicklung von Herzinsuffizienz führen können.5

Was sind die Mediatoren einer Reperfusionsverletzung?

Mehrere Mechanismen und Mediatoren der Reperfusionsverletzung wurden beschrieben. Die am häufigsten genannten sind freie Sauerstoffradikale, intrazelluläre Calciumüberladung, endotheliale und mikrovaskuläre Dysfunktion und veränderter Myokardstoffwechsel.9-11,16-18

Freie Sauerstoffradikale

Die Produktion übermäßiger Mengen reaktiver Sauerstoffspezies ist ein wichtiger Mechanismus der Reperfusionsverletzung. Molekularer Sauerstoff wird, wenn er wieder in ein zuvor ischämisches Myokard eingeführt wird, einer sequentiellen Reduktion unterzogen, die zur Bildung von freien Sauerstoffradikalen führt. Eine wegweisende Studie von Bolli und Kollegen19 zeigte, dass starke oxidative Radikale wie Superoxidanion, Hydroxylradikal und Peroxynitrit innerhalb der ersten Minuten des Reflows produziert werden und eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Reperfusionsverletzungen spielen. Freie Sauerstoffradikale können auch aus anderen Quellen als der Reduktion von molekularem Sauerstoff erzeugt werden. Diese Quellen umfassen Enzyme wie Xanthinoxidase, Cytochromoxidase und Cyclooxygenase sowie die Oxidation von Katecholaminen.

Reperfusion ist auch ein potenter Stimulus für die Aktivierung und Akkumulation von Neutrophilen,17 die wiederum als potente Stimuli für die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies dienen. Sauerstoff-abgeleitete freie Radikale verursachen Schäden durch Reaktion mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren, was zur Bildung von Lipidperoxiden und Hydroperoxiden führt, die das Sarkolemma schädigen und die Funktion membrangebundener Enzymsysteme beeinträchtigen. Freie Radikale stimulieren die endotheliale Freisetzung des Plättchenaktivierungsfaktors, der mehr Neutrophile anzieht und die Produktion von Oxidationsradikalen und den Grad der Reperfusionsverletzung verstärkt. Reaktive Sauerstoffspezies löschen auch Stickoxid, übertreiben Endothelverletzungen und mikrovaskuläre Dysfunktion. Zusätzlich zu einer erhöhten Produktion gibt es auch einen relativen Mangel an endogenen Oxidationsmittel–Scavenging-Enzymen, was die durch freie Radikale vermittelte Herzfunktionsstörung weiter übertreibt.

Endotheliale Dysfunktion und mikrovaskuläre Verletzung

Die Reperfusion führt zu einer ausgeprägten Dysfunktion der Endothelzellen.9,18 Die endothelabhängige Vasodilatation ist beeinträchtigt, während die Reaktionen auf endothelabhängige Vasokonstriktoren übertrieben sind. Eine erhöhte Produktion von potenten Vasokonstriktoren wie Endothelin-1 und freien Sauerstoffradikalen erhöht die koronare Vasokonstriktion und verringert den Blutfluss. Darüber hinaus erleichtert die endotheliale Dysfunktion die Expression eines prothrombotischen Phänotyps, der durch Thrombozyten- und Neutrophilenaktivierung gekennzeichnet ist, wichtige Mediatoren der Reperfusionsverletzung. Sobald Neutrophile mit dem dysfunktionalen Endothel in Kontakt kommen, werden sie aktiviert und wandern in einer Reihe von genau definierten Schritten (Rollen, feste Adhäsion und Transmigration) durch Endothelzellübergänge in Bereiche mit Gewebeverletzung.9,17,18 (Abbildung 2).

Veränderungen im Calciumhandling

Veränderungen in der intrazellulären Calciumhomöostase spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Reperfusionsverletzungen.16 Ischämie und Reperfusion sind mit einem Anstieg des intrazellulären Calciums verbunden; dieser Effekt kann mit einem erhöhten sarkolemmalen Calciumeintritt durch Calciumkanäle vom L-Typ zusammenhängen oder sekundär zu Veränderungen des Calciumzyklus im sarkoplasmatischen Retikulum sein. Zusätzlich zur intrazellulären Calciumüberladung wurden Veränderungen der Myofilamentempfindlichkeit gegenüber Calcium mit einer Reperfusionsverletzung in Verbindung gebracht. Die Aktivierung von Calcium-abhängigen Proteasen (Calpain I) mit der daraus resultierenden Myofibrillen-Proteolyse wurde vorgeschlagen, um eine Reperfusionsverletzung zu unterstreichen, ebenso wie die Proteolyse von Troponin I.20,21

Veränderter Myokardstoffwechsel

Die Reperfusion eines ischämischen Myokards führt zu einem veränderten Myokardstoffwechsel, der wiederum zu einer verzögerten funktionellen Erholung beitragen kann. Beispielsweise induzieren kardioplegischer Stillstand und Aortenkreuzklemmung während einer Herzoperation einen anaeroben Myokardstoffwechsel mit einer Nettolaktatproduktion.22 Wichtig ist, dass die Laktatfreisetzung während der Reperfusion anhält, was auf eine verzögerte Wiederherstellung des normalen aeroben Stoffwechsels hindeutet.22 Die anhaltende Laktatproduktion nach Reperfusion sagt eine postoperative ventrikuläre Dysfunktion voraus, die eine intraaortale Ballonpumpenunterstützung erfordert.22 Ebenso wird die Aktivität der mitochondrialen Pyruvatdehydrogenase (PDH) nach Ischämie um 40% gehemmt und bleibt nach der Reperfusion bis zu 30 Minuten gedrückt.23,24 Darüber hinaus hängt die Wiederherstellung der postischämischen Myokardfunktion von der Wiederherstellung der PDH-Aktivität ab. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein anhaltender anaerober Metabolismus ein wichtiger Faktor für eine unzureichende postoperative ventrikuläre Funktion sein kann; die Verbesserung der Erholung des aeroben Myokardstoffwechsels während der Reperfusion kann als wichtiges Ziel für eine Reperfusionsverletzung dienen. Interventionen, die den Übergang vom anaeroben zum aeroben Myokardstoffwechsel verbessern (Insulin, Adenosin), erleichtern die schnelle Wiederherstellung des aeroben Stoffwechsels und der linksventrikulären Funktion nach einer Reperfusion nach einer Herzoperation.25

Endogene Schutzmechanismen

Das Myokard ist die Quelle endogener Schutzmechanismen, die während der Reperfusion stimuliert werden. Diese endogenen kardioprotektiven Strategien dienen dazu, den oben beschriebenen schädlichen Mechanismen entgegenzuwirken. In vielen Fällen reichen sie jedoch nicht aus, um eine Reperfusionsverletzung zu verhindern. Die wichtigsten endogenen Schutzmechanismen sind die Adenosinproduktion, die Öffnung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen (KATP) und die Freisetzung von Nr.26 Obwohl die Details der endogenen Kardioprotektion den Rahmen dieses Updates sprengen, ist es wichtig zu beachten, dass diese Mechanismen aus pharmakologischen und therapeutischen Gesichtspunkten genutzt wurden (siehe unten).

Welchen Einfluss haben kardiovaskuläre Risikofaktoren auf Reperfusionsverletzungen?

Es wurde berichtet, dass kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Hypercholesterinämie, Diabetes und Bluthochdruck, die Reperfusionsverletzung erhöhen. Obwohl die genauen Mechanismen unklar bleiben, ist ein wiederkehrendes Thema, dass erhöhter oxidativer Stress und eine Dysfunktion der Endothelzellen einer Risikofaktor–vermittelten Verschlimmerung einer Reperfusionsverletzung zugrunde liegen können.9

Welche pharmakologischen Strategien dämpfen Reperfusionsverletzungen?

In den letzten 2 Jahrzehnten wurden ≈1000 Interventionen als potenzielle kardioprotektive Mittel bei Ischämie und Reperfusionsverletzungen untersucht. Wir beschränken unsere Diskussion auf einige der zeitgenössischeren Ansätze.

Inotrope Stimulation des reperfundierten betäubten Herzens

Es ist wichtig zu beachten, dass das betäubte reperfundierte Myokard empfindlich auf inotrope Stimulation reagiert.1,2,26 Wie oben diskutiert, führt eine Reperfusionsverletzung zu einer signifikanten Desensibilisierung der Myofibrillen gegenüber Calcium; dieses Phänomen wird wahrscheinlich während der inotropen Stimulation überwunden, wodurch die Kontraktilität erhöht wird. Obwohl die inotrope Stimulation nicht die ideale Strategie ist, um einer Reperfusionsverletzung entgegenzuwirken, ist sie wirksam und nicht mit einer Verschlechterung der endgültigen funktionellen Erholung oder Gewebenekrose verbunden. In der Tat wird transiente inotrope Unterstützung routinemäßig für ein betäubtes reperfundiertes Myokard in einer Vielzahl von Einstellungen verwendet.

Antioxidantien

Die zentrale Rolle von freien Sauerstoffradikalen bei der Entstehung von Reperfusionsverletzungen führte zu einem weit verbreiteten Interesse an der Verwendung einer Antioxidationstherapie zur Abschwächung von Reperfusionsverletzungen. Antioxidantien wurden in mehreren experimentellen und klinischen Modellen mit gemischtem Erfolg getestet.26 Trotz positiver Beobachtungen in klassischen Modellen experimenteller Ischämie und Reperfusion waren die klinischen Erfahrungen mit Antioxidantien enttäuschend. In der Tat zeigte die Therapie mit humanem rekombinantem Superoxid, das zur Abschwächung einer Angioplastie-induzierten Reperfusionsverletzung entwickelt wurde, keine vorteilhaften Wirkungen.27 Obwohl dies möglicherweise mit der Zellundurchlässigkeit zusammenhängt, wirft diese Studie einen Schatten auf die Entwicklung antioxidativer Strategien für Reperfusionsverletzungen. Es ist wichtig zu beachten, dass das Hauptantioxidans für den Kardiomyozyten Glutathionperoxidase und nicht Superoxiddismutase ist. Vitamin E (Alpha-Tocopherol) ist das wichtigste fettlösliche Antioxidans und erfordert eine längere und sehr hohe orale Behandlung, um kardiale Konzentrationen zu erreichen, die vor Reperfusionsverletzungen schützen.

Natrium-Wasserstoff–Antiport–Hemmung

Die Hemmung des Natrium-Wasserstoff-Austauschs (Na + -H+) hat in jüngster Zeit viel Aufmerksamkeit als potenzieller kardioprotektiver Faktor erhalten.28 Ischämie und Reperfusion führen zu einer ausgeprägten intrazellulären Azidose; Dies wiederum aktiviert den sarkolemmalen Na + -H + -Antiport, der die Protonenextrusion erleichtert (im Austausch für Na +).3,28 Die intrazelluläre Hypernatriämie, die sich entwickelt, führt zur Aktivierung des Natrium–Calcium (Na + –Ca + 2) –Austauschers mit daraus resultierendem Anstieg von i. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Inhibitoren des Na + -H + -Austauschs in experimentellen Modellen von Ischämie und Reperfusion eine ausgeprägte Kardioprotektion aufweisen. In jüngerer Zeit wurde der Na + –H + -Inhibitor Cariporid in einer großen klinischen Studie mit 11 500 Patienten untersucht (Guard During Ischemia Against Nekrosis Trial).29 Die Studie sollte die potenziellen kardioprotektiven Wirkungen von Cariporid bei einer vielfältigen Gruppe von Patienten untersuchen, die eine Reperfusionsbehandlung erhalten (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne ST–Segmenterhöhung, PCI mit hohem Risiko oder chirurgische Revaskularisation). Obwohl die primären Endpunkte von Tod und Myokardinfarkt zwischen den Gruppen ähnlich waren, zeigten Patienten, die einer chirurgischen Revaskularisation unterzogen wurden, einen Trend (P = 0, 06) zu einer verbesserten linksventrikulären Funktion in der Cariporid-Gruppe. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Na + –H + -Hemmung bei der Abschwächung des Myokardinfarkts nach einer CAGB-Operation von Vorteil sein kann.

Stimulierung endogener Kardioprotektiva

Wie oben diskutiert, ist Adenosin ein endogenes Kardioprotektivum, das während einer Ischämie freigesetzt wird und seine vorteilhaften Wirkungen durch Öffnen mitochondrialer KATP-Kanäle durch Wechselwirkung mit den A1- und A3-Rezeptoren auf Kardiomyozyten ausübt.30 Trotz ausgeprägter vorteilhafter Wirkungen der Adenosintherapie in experimentellen Modellen von Ischämie und Reperfusion waren die klinischen Erfahrungen begrenzt. Vorläufige Ergebnisse einer klinischen Phase-II-Studie deuten darauf hin, dass die Adenosinbehandlung den Bedarf an inotroper und / oder mechanischer Unterstützung bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, verringern kann.31

Akkumulierende Hinweise deuten darauf hin, dass der endogene Myokardschutz über die Öffnung mitochondrialer KATP-Kanäle vermittelt werden kann. Pharmakologische Wirkstoffe, die KATP-Kanäle öffnen, werden als potenzielle kardioprotektive Interventionen bewertet.3

Die Verringerung der Reperfusionsverletzung durch Modulation der Stickoxid-Bioverfügbarkeit ist ein aktives Forschungsgebiet.32 Stickstoffmonoxid kann dazu dienen, Reperfusionsverletzungen durch Verbesserung der Endothelfunktion, Verringerung der Thrombozyten- und Neutrophilenaktivierung und Erhöhung des Koronarflusses zu verringern. NO kann auch direkte positive Auswirkungen auf das Überleben von Kardiomyozyten ausüben (unabhängig von Endothelzellen) und kann dies durch die Öffnung von KATP-Kanälen erreichen.33 Es ist darauf hinzuweisen, dass diese kardioprotektiven Wirkungen von der Größe der NO-Produktion abhängen können; Eine übermäßige NO-Produktion kann die funktionelle Erholung erheblich beeinträchtigen. Sorgfältige dosisbezogene Studien sind erforderlich, bevor KEINE Spender für Patienten entwickelt werden, die eine Reperfusionsbehandlung erhalten.

Metabolische Stimulation mit Insulin

Um den Übergang vom anaeroben zum aeroben Myokardstoffwechsel zu verbessern, wurden die Auswirkungen von Insulin auf Ischämie und Reperfusionsverletzungen untersucht. Insulin verursachte eine deutliche Stimulation der PDH-Aktivität und verhinderte die Hemmung der PDH-Aktivität nach der Reperfusion.24 Darüber hinaus reduzierte die Insulinbehandlung die extrazelluläre Laktatfreisetzung nach der Reperfusion und erhöhte die intrazellulären hochenergetischen Phosphatspiegel. In einer randomisierten, kontrollierten Studie, in der die Insulinkardioplegie mit Placebo verglichen wurde, führte Insulin nach Reperfusion zu einer schnelleren Erholung des aeroben Stoffwechsels und der linksventrikulären Funktion (Cross-Clamp-Release).25

Was bringt die Zukunft?

In den letzten 2 Jahrzehnten gab es mehrere pharmakologische Interventionen zur Begrenzung von Reperfusionsverletzungen. Leider war der Erfolg einiger Wirkstoffe auf experimentelle Modelle von Ischämie und Reperfusion beschränkt. Das Fehlen eines konsistenten klinischen Nutzens kann mit einer Vielzahl von Faktoren zusammenhängen, darunter ein schlechtes klinisches Studiendesign, unzureichende pharmakokinetische / pharmakodynamische Studien und die Komplexität des menschlichen In-vivo-Modells (im Vergleich zu klassischen experimentellen Modellen von Reperfusionsverletzungen). Es ist wichtig, therapeutische Strategien für Ischämie und Reperfusion zu unterscheiden, und es ist möglich, dass eine Kombination von Wirkstoffen erforderlich ist, um einen maximalen klinischen Nutzen zu erzielen. Die Studie GUARD during Ischemia Against Necrosis (GUARDIAN) mit Cariporid liefert weitere Einblicke in dieses Konzept. Die präklinische Bewertung von Cariporid zeigte einen konsistenten Nutzen bei Anwendung als präischämische Therapie (im Vergleich zu einer Reperfusionsstrategie). Daher ist es nicht verwunderlich, dass in der GUARDIAN-Studie die einzige Kohorte, die einen Nutzen zeigte, die CABG-Kohorte war, in der Cariporid vor Beginn der Ischämie eingesetzt wurde.3

In Zukunft werden wir Zeuge der Entwicklung und Erprobung zusätzlicher kardioprotektiver Strategien sein. Einige der Bereiche intensiver Untersuchung umfassen die Verwendung von Endothelinrezeptorantagonisten, Tetrahydrobiopterin und Statinen. Klinische Studien mit einer Kombination aus präischämischen und Präperfusionsstrategien sind derzeit im Gange, um den optimalen pharmakologischen Ansatz zur Begrenzung von Reperfusionsverletzungen zu entwickeln.

Fußnoten