Einleitung

Kurze Tandem-Wiederholungen (STRs) sind kurze wiederholte DNA-Sequenzen (2-6 bp), die etwa 3% des menschlichen Genoms ausmachen (Lander et al., 2001). Die Anzahl der Wiederholungseinheiten ist bei Individuen sehr unterschiedlich, was bei der Analyse zu Identifikationszwecken eine hohe Unterscheidungskraft bietet. Es ist eine allgemein akzeptierte Vorstellung, dass STRs in der Natur nicht kodieren und daher nicht an der Genexpression beteiligt sind (Tautz und Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti et al., 2015). Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass nicht-kodierende DNA-Sequenzen wie STRs über verschiedene Mechanismen an der Genregulation beteiligt sein können und daher mit dem Phänotyp assoziiert sind (Sawaya et al., 2013; Chen et al., 2016).Die ersten STR-Marker, die in der forensischen Fallarbeit verwendet wurden, wurden 1994 vom Forensic Science Service (FSS) im Vereinigten Königreich für ein Quadruplex—Amplifikationssystem ausgewählt, das aus vier Tetranukleotid-STRs-TH01, vWA, FES / FPS und F13A1 besteht (Kimpton et al., 1994). Diese Marker wurden aufgrund ihrer einfachen Wiederholungssequenzen und ihrer Neigung, regelmäßig beabstandete Allele zu zeigen, die sich durch vier Basen unterscheiden, als für die PCR-Amplifikation geeignet erachtet; Das Quadruplex-System bot jedoch kein hohes Maß an Diskriminierung. 1997 nominierte das Federal Bureau of Investigation (FBI) 13 autosomale STR-Loci, um den Kern des Combined DNA Index System (CODIS) zu bilden, einer Datenbank, die aus Profilen besteht, die von forensischen Labors auf Bundes-, Landes- und lokaler Ebene beigesteuert wurden. Zwei der ursprünglich vom FSS ausgewählten Marker (vWA und TH01) wurden in den Core-CODIS-Satz aufgenommen, während FES / FPS und F13A01 schließlich aufgrund geringer Polymorphie verworfen wurden. Das Kernset wurde 2010 überprüft, wobei ab dem 1. Januar 2017 weitere sieben STRs implementiert wurden. Die Mehrheit der kommerziell erhältlichen DNA-Profilierungs-Kits wird hergestellt, um die Kern-CODIS STR-Loci (Butler, 2006) zu enthalten. In Übereinstimmung mit dem DNA Identification Act von 1994 ist CODIS an strenge Datenschutzprotokolle gebunden, indem die gespeicherten DNA-Proben und nachfolgenden Analysen ausschließlich für Strafverfolgungszwecke verwendet werden. Der DNA Analysis Backlog Elimination Act von 2000 bestätigt, dass die für forensische Anwendungen verwendeten Marker speziell ausgewählt wurden, da bekannt ist, dass sie nicht mit bekannten körperlichen Merkmalen oder medizinischen Merkmalen in Verbindung gebracht werden.

Die für CODIS nominierten Marker wurden speziell aufgrund ihrer Lage innerhalb nicht-kodierender Regionen des Genoms ausgewählt; Behauptungen, dass nicht-kodierende Regionen keine funktionelle Rolle spielen, wurden jedoch in den letzten Jahren bestritten (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar und Adshead, 2010). Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass es Assoziationen zwischen bestimmten STR-Allelen und Erkrankungen geben kann (von Wurmb-Schwark et al., 2011; Meraz-Rios et al., 2014). Dies sollte nicht mit Situationen verwechselt werden, in denen Allele oder Loci diagnostisch für Erkrankungen sind (z. B. Trisomie). Zusätzlich ist die Fähigkeit möglich, biogeographische Abstammung (BGA) aus forensischen STRs abzuleiten (Graydon et al., 2009; Algee-Hewitt et al., 2016) mit Ermittlern, die bevölkerungsspezifische STR-Daten als Intelligenz verwenden, um Anfragen zu leiten (Lowe et al., 2001). BGA korreliert mit einigen Phänotypen wie der blauen Augenfarbe bei Europäern (Gettings et al., 2014) und hellere Hautfarbe mit zunehmender Entfernung vom Äquator (Relethford, 1997). Der STR-Genotyp an sich ist jedoch in keinem direkten Sinne ursächlich für den BGA-Phänotyp und wird hauptsächlich aufgrund genetischer Drift mit BGA assoziiert (da STRs für die forensische Verwendung ausgewählt wurden, um ein Hardy-Weinberg-Gleichgewicht zu zeigen). Für den Fall, dass CODIS-Marker in Zukunft mit einer Erkrankung oder einem körperlichen Merkmal in Verbindung gebracht werden, darf die Analyse der DNA-Probe weiterhin nur zu Identifikationszwecken gemäß dem DNA Identification Act von 1994 verwendet werden.Katsanis und Wagner (2013) untersuchten 24 CODIS-Loci auf phänotypische Assoziationen, fanden jedoch keine Beweise für die Offenlegung biomedizinisch relevanter Informationen. Trotz der Tatsache, dass der Locus TH01 mit bis zu 18 Merkmalen assoziiert war: vom Alkoholismus bis zur spinocerebellären Ataxie, geben die Autoren an, dass die Assoziation mit diesen Merkmalen nicht unbedingt impliziert, dass einzelne Genotypen ursächlich oder prädiktiv für ein bestimmtes Merkmal sind. Im Anschluss daran bekräftigte eine Erklärung der wissenschaftlichen Arbeitsgruppe für DNA-Analysemethoden (2013), dass, obwohl alternative Entdeckungen in der Zukunft gemacht werden können, das derzeitige Verständnis ist, dass die CODIS Loci keine Informationen über die Identität hinaus offenbaren. Bisher gab es nur einen STR, der als Marker für die Prüfung der menschlichen Identität nicht in Betracht gezogen wurde (Szibor et al., 2005). Der STR locus HumARA befindet sich innerhalb einer kodierenden Region auf dem X-Chromosom und wurde mit Muskeldystrophie in Verbindung gebracht. HumARA ist ein Trinukleotid-Repeat und diese sind bekanntermaßen anfälliger für krankheitsverursachende Expansionen als Tetranukleotid-Repeats (Orr und Zoghbi, 2007; Castel et al., 2010; Hannan, 2018).

Materialien und Methoden

Zwischen August und Dezember 2018 wurde eine systematische Literaturrecherche in drei Datenbanken (Web of Science, PubMed und Google Scholar) durchgeführt. Populationsdatenstudien, Allelhäufigkeitsstudien, Validierungsstudien, Technikentwicklungen, Einzelfallberichte, Mutationsanalysen, Off-Ladder-Allelidentifikation, Studien zum Verlust der Heterozygotie und Lokuscharakterisierungen wurden ausgeschlossen. Zusätzliche Arbeiten wurden durch Rückverweise auf relevante oder ähnliche Studien lokalisiert. Im Anschluss an die Literaturrecherche wurde jeder STR im Genome Browser der University of California Santa Cruz (UCSC) (Human GRCh38 / hg38 Assembly) unter Verwendung der folgenden Tracks analysiert: Mapping und Sequenzierung-Basisposition-dichte; STS Marker-voll, Gen und Genvorhersage—GENCODE v29-voll; NCBI RefSeq-Pack, Phänotyp und Literatur—OMIM Allele-voll; OMIM Phäno Loci-voll; OMIM Gene-voll; HGMD Varianten-voll; GWAS Katalog-voll, Regulierung—KODIEREN Regulierung-show; RefSeq Func Elems-voll, Variation—Gemeinsame SNPs (151)-voll; FlaggedSNPs (151)-voll, Wiederholungen—Mikrosatellit-voll; Einfache Wiederholungen- voll. Die untersuchten STRs umfassten die 20 vom FBI verwendeten CODIS-Kernloci, drei zusätzliche Loci, die derzeit in Australien verwendet werden (Penta E, Penta D, D6S1043), und SE33, das ein Kern-STR in der deutschen nationalen Datenbank ist und anschließend in mehrere europäische Kits aufgenommen wurde.

Ergebnisse und Diskussion

Insgesamt 57 Assoziationsstudien aus drei Datenbanken erfüllten unsere Einschlusskriterien: eine gemeldete Verbindung zwischen einem STR-inclusive-Gen und einem Phänotyp und eine statistische Analyse, die einen p-Wert von weniger als 0,05 ergab. Fünfzig einzigartige Merkmale wurden über die 24 Marker identifiziert (ergänzende Tabelle 1). Schizophrenie war das am häufigsten beschriebene Merkmal, wobei insgesamt 11 Studien Daten zu 14 verschiedenen Polymorphismen berichteten, die möglicherweise mit acht Loci assoziiert waren. Zwei separate Artikel untersuchten die Allelfrequenz bei Selbstmordversuchen und berichteten über eine signifikant höhere Frequenz bei 10 verschiedenen Allelen von sieben forensischen Loci. Der intronic STR TH01 hatte die größte Anzahl von Studien mit 26 Berichten, die 27 Merkmale beschreiben, die möglicherweise mit 40 verschiedenen Genotypen verbunden sind. Fünf dieser Studien untersuchten einen Zusammenhang mit Schizophrenie und berichteten über fünf Polymorphismen, die möglicherweise mit der Krankheit assoziiert sind. Für Penta E, Penta D, D3S1358, SE33 oder D10S1248 wurden keine Studien gefunden, die Allele oder Genotypen mit dem Phänotyp in Verbindung bringen. (2012) untersuchten die Methode zur Diagnose des Down-Syndroms durch Testen auf eine Trisomie am Penta-D-Locus, wie er sich auf Chromosom 21 befindet. In ähnlicher Weise untersuchten sechs der 10 Artikel, die für D21S11 enthalten waren, die Effizienz des Markers in Gentests für das Down-Syndrom.

Von den 57 Artikeln, die eine Assoziation zwischen einem forensischen Genom und einem Phänotyp vorschlugen, bestätigte keiner von ihnen, dass ein bestimmter Genotyp allein für einen Phänotyp ursächlich war. Obwohl sich 13 der STRs innerhalb eines funktionellen Gens befanden, gab es keine Einträge in der Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) -Datenbank, die STR-inklusive Regionen dieser Gene mit einer Krankheit in Verbindung brachten. Ein herausragendes Ergebnis ist die Anzahl der Studien, die einen Zusammenhang zwischen einem Phänotyp und Polymorphismen am TH01-Locus berichten.

TH01

TH01 befindet sich innerhalb des ersten Introns des Tyrosinhydroxylase (TH) -Gens und wird üblicherweise durch das Wiederholungsmotiv n oder alternativ durch das n-Motiv gemäß der GenBank Top Strang Nomenclature charakterisiert. TH ist das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym, das an der Biosynthese der Katecholamine Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin beteiligt ist. Katecholamine wirken sowohl als Neurotransmitter als auch als Hormone, die bei der Aufrechterhaltung der Homöostase helfen (Eisenhofer et al., 2004). Daher wurde in der Literatur über eine starke Beziehung berichtet (Eisenhofer et al., 2004; Ng et al., 2015) zwischen Variationen in der Expression von TH und der Entwicklung neurologischer, psychiatrischer und kardiovaskulärer Erkrankungen.

Frühere Studien (McEwen, 2002; Antoni et al., 2006; Bastos et al., 2018) haben gezeigt, dass erhöhte Adrenalin- und Noradrenalinspiegel bei Personen mit akutem oder chronischem Stress exprimiert werden. Wei et al. (1997) fanden heraus, dass Personen, die das TH01-9-Allel trugen, die höchsten Serumnoradrenalinspiegel unter einer Population nicht verwandter gesunder Erwachsener aufwiesen, während Träger des TH01-7-Allels die niedrigsten aufwiesen. In: Barbeau et al. (2003) untersuchten die Beziehung zwischen der Anzahl der TH01-Wiederholungen und den hämodynamischen Parametern bei Probanden in Ruhe und als Reaktion auf angewandte Stressoren. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Allele 6 und 9.3 TH01 mit einer Abnahme der hämodynamischen Reaktionen auf Stress verbunden sind, was eine schützende Wirkung auf Personen bietet, die diese Allele tragen. Träger des TH01-6-Allels zeigten eine geringere Herzfrequenzreaktivität, wenn sie mit zunehmendem Alter Stressoren ausgesetzt waren, als solche ohne das TH01-6-Allel. Darüber hinaus Personen, die TH01-9 tragen.3 zeigten keinen Anstieg des systolischen Blutdrucks als Reaktion auf Stress, während diejenigen, die nicht über das TH01-9.3-Allel verfügten, mit zunehmendem Alter einen signifikanten Anstieg der systolischen Blutdruckreaktivität zeigten. Umgekehrt wurde festgestellt, dass das TH01-7-Allel den Blutdruck bei Personen mit einem höheren Body-Mass-Index (BMI) beeinträchtigt. Probanden, die TH01-7 trugen, zeigten einen höheren systolischen Ruheblutdruck mit zunehmendem BMI und eine erhöhte Herzfrequenzreaktivität als Reaktion auf Stressoren mit zunehmendem BMI.

Es wurde auch berichtet, dass TH01-7 bei Patienten, die zu Depressionen neigen, signifikant häufiger auftritt (Chiba et al., 2000). Das TH01-8-Allel wurde häufiger bei Suizidversuchen gefunden (Persson et al., 1997), Personen mit Depressionen (Serretti et al., 1998) und Personen mit Wahnstörung (Morimoto et al., 2002). Persson et al. (2000) untersuchten den Einfluss der Anzahl der TH01-Wiederholungen auf 30 Persönlichkeitsdimensionen. Probanden mit dem TH01-8-Allel erzielten in den Neurotizismusfacetten eine höhere Punktzahl, wobei signifikante Unterschiede zwischen Individuen beobachtet wurden, die Wut, Feindseligkeit und Verletzlichkeit zeigten (Persson et al., 2000), im Vergleich zu Nicht-TH01-8-Allelträgern. Neun Wiederholungen am TH01-Locus waren mit einer Wahnstörung assoziiert (Morimoto et al., 2002) und Extraversion (Tochigi et al., 2006). Darüber hinaus Yang et al. (2011) führten eine Reihe von Assoziationsstudien in China durch und berichteten, dass die Häufigkeit von TH01-9.3 war bei Personen mit suizidalem Verhalten höher, und TH01-10 war bei Personen, die gewalttätiges Verhalten einschließlich sexueller Übergriffe zeigten, signifikant überrepräsentiert (Yang et al., 2010) und bei Männern mit impulsivem gewalttätigem Verhalten (Yang et al., 2013). TH01 wurde auch mit verschiedenen Krankheitszuständen wie Schizophrenie in Verbindung gebracht (Jacewicz et al., 2006b), Prädisposition für Malaria (Gaikwad et al., 2005; Alam et al., 2011), plötzlicher Kindstod (SIDS) (Klintschar et al., 2008; Courts und Madea, 2011) und Parkinson-Krankheit (Sutherland et al., 2008).

Wie bereits erwähnt, katalysiert TH die Umwandlung von Tyrosin zu Levodopa (L-DOPA), das dann in Dopamin umgewandelt wird. Dopamin kann weiter in Noradrenalin und Adrenalin umgewandelt werden. In-vitro-Experimente haben zuvor gezeigt, dass TH01 die TH-Gentranskription regulieren kann und einen quantitativen Silencing-Effekt zeigt (Albanèse et al., 2001). TH01-Allele hemmten die Transkription proportional zur Anzahl der Wiederholungen. Da so viele Vitalfunktionen von der Anwesenheit von Dopamin und seinen Metaboliten abhängen (Wei et al., 1997; Meiser et al., 2013) wurden Fehlfunktionen dopaminerger Signalwege mit der Entwicklung zahlreicher psychischer Erkrankungen in Verbindung gebracht (Meiser et al., 2013), und in dieser Übersicht war TH01 weitgehend mit Schizophrenie verbunden (Kurumaji et al., 2001) und Parkinson-Krankheit (Meiser et al., 2013). Die längeren Allele TH01-9.3 und TH01-10, von denen vorhergesagt wurde, dass sie weniger Dopamin liefern, wurden häufiger bei Personen gefunden, die Merkmale aufwiesen, die auf eine dopaminerge Dysfunktion wie impulsives gewalttätiges Verhalten hindeuteten (Yang et al., 2013), sexuelle Übergriffe (Yang et al., 2010) und Sucht (Sander et al., 1998; Anney et al., 2004).

Es wurden einige widersprüchliche Assoziationen zwischen TH01 und bestimmten Phänotypen beobachtet. Zum Beispiel, De Benedictis et al. (1998) berichteten über eine signifikante Assoziation von >9001 Wiederholungen mit Langlebigkeit bei männlichen italienischen Hundertjährigen. Von Wurmb-Schwark et al. (2011) konnten dieses Ergebnis bei Verwendung desselben Studiendesigns an einer deutschen Population nicht replizieren, genau wie Bediaga et al. (2015) konnten auch keine Assoziation in einer nordspanischen Bevölkerung bestätigen. Ebenso gibt es widersprüchliche Berichte über die Assoziation von TH01-9.3 mit SIDS in der gesamten europäischen Bevölkerung. Im Jahr 2008 haben Klintschar et al. (2008) fanden heraus, dass die Häufigkeit des TH01-9.3-Allels bei SIDS-Patienten signifikant höher war als bei Kontrollen in einer deutschen Population. Diese Assoziation wurde von Courts und Madea (2011) weiter bestätigt. Im Gegenteil, Studer et al. (2014) konnten dieses Ergebnis in einer Schweizer Bevölkerung nicht replizieren. Weitere populationsbasierte Assoziationsstudien sind erforderlich, um die Existenz von Assoziationen zwischen TH01 und diesen Phänotypen zu bestätigen.

Keine der Studien, die TH01 untersuchten, hat einen der assoziierten Genotypen als krankheitsverursachend identifiziert; daher sollten die genannten Assoziationen nur als möglich oder potentiell betrachtet werden. Viele der Merkmale, von denen berichtet wird, dass sie mit TH01 assoziiert sind, sind multifaktoriell, dh sie werden sowohl von Genen als auch von der Umwelt beeinflusst, wie im Fall der Parkinson-Krankheit (Meiser et al., 2013) und Schizophrenie (Zhuo et al., 2019).

Mögliche Assoziationen anderer STR-Marker

Schizophrenie ist eine komplexe erbliche psychische Störung, die durch Wahnvorstellungen, Halluzinationen und beeinträchtigte soziale Kognition gekennzeichnet ist. Es versteht sich, dass Schizophrenie polygen ist, wobei krankheitslastende Allele über mehrere Loci verteilt sind (Giusti-Rodríguez und Sullivan, 2013; Zhuo et al., 2019). In Übereinstimmung mit dieser Vorstellung ergab unsere Studie, dass Schizophrenie mit der größten Anzahl von STRs assoziiert war: FGA, TH01, vWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539 und D18S51. Eine Studie (Jacewicz et al., 2006a) fanden heraus, dass längere Wiederholungen in D18S51 und D2S1338 bei Patienten signifikant häufiger waren als bei Kontrollen. Dieser Trend steht im Einklang mit der Ausweitung der Trinukleotidwiederholungen bei anderen wichtigen psychiatrischen Erkrankungen. Obwohl die inhärente Komplexität der Krankheit eine Herausforderung für die Forscher darstellte, wurden Neurotransmitteranomalien seit langem als Hauptfaktor für die Pathogenese der Schizophrenie anerkannt (Mäki et al., 2005; Modai und Shomron, 2016).

Genetische Mutationen allein reichen nicht aus, um den Ausbruch und die Entwicklung von Schizophrenie auszulösen; daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu untersuchen, wie genetische Risikofaktoren mit Umweltrisikofaktoren bei der Entwicklung, dem Auftreten und dem Fortschreiten der Erkrankung interagieren.Die venöse Thromboembolie (VTE) ist eine Erkrankung, die durch das Auftreten einer tiefen Venenthrombose und/ oder einer Lungenembolie definiert wird. vWF ist ein Glykoprotein, das eine Rolle bei der Thrombozytenadhäsion während der Gerinnung spielt; Daher versteht es sich, dass Veränderungen der Serumspiegel von vWF zu Thrombosestörungen beitragen können (Laird et al., 2007). In: Meraz-Rios et al. (2014) fanden heraus, dass vWA-18, TPOX-9 und TPOX-12 häufiger bei Personen mit Venenthrombose in der mexikanischen Mestizenpopulation beobachtet wurden. Darüber hinaus wurden vWA und TPOX mit chronischer myeloischer Leukämie in Verbindung gebracht (Wang et al., 2012).

Trisomys

Das Down-Syndrom oder Trisomie-21 kann durch das Vorhandensein eines dritten Allels auf Chromosom 21 diagnostiziert werden. Diese Trisomie kann an jedem polymorphen Marker auf Chromosom 21 vorhanden sein, und es gibt mehrere Studien, die die Verwendung von D21S11 und Penta D als wirksame Marker bei der Erkennung des Down-Syndroms bewerten (Yoon et al., 2002; Liou et al., 2004; Shi et al., 2012; Guan et al., 2013). In ähnlicher Weise können D18S51 und D13S317 als genetische Marker verwendet werden, um das Vorhandensein des Edwards-Syndroms (Trisomie-18) bzw. des Patau-Syndroms (Trisomie-13) zu diagnostizieren. Trisomys sind ein Beispiel für einen kausalen Zusammenhang, da alle Individuen mit drei Chromosomen betroffen sind. Während das Vorhandensein eines zusätzlichen Allels an den Chromosomen 13, 18 oder 21 keinen dem Spender unbekannten medizinischen Zustand aufdeckt, liefert es den Ermittlern zusätzliche identifizierbare Informationen.

Krebs

Forensische STRs wurden in mehreren Studien als genetische Marker verwendet, um nach krebsbedingten Allelen zu suchen. In: Hui et al. (2014) fanden heraus, dass zwei Paare von Allelen (D8S1179-16 mit D5S818-13 und D2S1338-23 mit D6S1043-11) häufiger bei Magenkrebspatienten gefunden wurden. Darüber hinaus identifizierte eine Studie aus China einen signifikanten Zusammenhang zwischen homozygoten Allelen bei D6S1043 und einem erhöhten Risiko für invasiven Gebärmutterhalskrebs (Wu et al., 2008). Der Verlust der Heterozygotie (LOH) ist eine genetische Mutation, die zum Verlust einer Kopie eines heterozygoten Gens führt, was häufig zu Krebs aufgrund des Verlusts funktioneller Tumorsuppressorgene führt. LOH in verschiedenen Krebsgeweben wurde an einer Reihe von forensischen Loci wie CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 und D18S51 bei Patienten mit Kehlkopfkrebs beobachtet (Rogowski et al., 2004). LOH kann die Ergebnisse eines DNA-Profils verändern und sollte in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen nur Krebsgewebe zur Analyse zur Verfügung steht (Peloso et al., 2003; Zhou et al., 2017).

Qi et al. (2018) führten eine Studie durch, in der die Möglichkeit untersucht wurde, genetische Marker anstelle verwandter Gene zu verwenden, um eine Prädisposition für Lungen- und Leberkrebs zu ermitteln. Diese Studie verwendete CODIS-Marker, um die Theorie des programmierten Auftretens zu untersuchen, die die Hypothese aufstellt, dass das Auftreten einer chronischen Krankheit unabhängig vom Alter ist und stattdessen von einem programmierten Beginnsmuster abhängen kann. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied im Auftreten von Lungenkrebs zwischen denen, die das D18S51-20-Allel trugen, und denen, die dies nicht taten, und der Inzidenz von Leberkrebs zwischen denen, die das D21S11-30.2- und das D6S1043-18-Allel trugen, und denen, die dies nicht taten. Während diese Ergebnisse zeigen, dass CODIS-Marker verwendet werden, um die Prädisposition eines Individuums für Krebs vorherzusagen, gibt es eine große Anzahl von krebsbedingten Genen im Genom; Daher bleibt das Risiko, die genetische Privatsphäre mit diesen Informationen zu verletzen, gering.

Y- und X-STRs

Das Y-Chromosom hat männliche Vorteils- und Fruchtbarkeitsgene akkumuliert (Lahn und Page, 1997; Graves, 2006) und so ist es möglich, dass Phänotypen, die mit Männlichkeit assoziiert sind, mit Y-STRs assoziiert sind. X-chromosomale Phänotypen (als Folge rezessiver Gene auf dem X-Chromosom) sind häufiger bei Männern (weil es kein dominantes Y-Chromosom-Homolog gibt), so dass es auch Assoziationen mit X-STRs geben kann. Tatsächlich wurde kürzlich gezeigt, dass X-verknüpfte Gene die männliche Fruchtbarkeit und das Geschlechterverhältnis der Nachkommen bei Mäusen beeinflussen (Kruger et al., 2019).

Assoziation versus Kausalität

Die Assoziation eines STR mit einem Merkmal oder einer Krankheit schließt nicht auf Kausalität. Darüber hinaus scheinen einige Allele entgegengesetzte Wirkungen zu haben: Das TH01-Allel 9.3 kann bei Stress helfen (Zhang et al., 2004), hat aber auch einen potenziellen Zusammenhang mit Selbstmord (Persson et al., 1997; Yang et al., 2011). Eine genetische Variante gilt als ursächlich, wenn bekannt ist, dass das Vorhandensein der Variante einen Effekt hervorruft, der wiederum Krankheiten verursacht (Hu et al., 2018). Keine der in dieser Studie berichteten Assoziationen bietet einen Nachweis der Kausalität (mit Ausnahme von Trisomys), sondern sie schlagen eine allgemeine Beziehung zwischen einigen in forensischen Anwendungen verwendeten STRs und einem Phänotyp vor. Diese Beziehungen können auch durch verwirrende Variablen, Verzerrungen oder durch Zufall erklärt werden, wenn ein signifikanter Befund nicht durch eine andere Studie repliziert werden kann. Tatsächlich könnte diese Überprüfung als Spiegelbild der breiteren sogenannten „Replikationskrise“ in der Wissenschaft angesehen werden (Schooler, 2014). Viele der in diesem Review berichteten Studien haben das „Multiple Comparison Problem“, bei dem eine Reihe von Vergleichen zufällig signifikant sein wird, möglicherweise nicht ausreichend gemildert. Wenn wir unseren p-Wert-Schwellenwert auf 0,05 setzen, laufen wir Gefahr, dass 5% der signifikanten Ergebnisse zufällig signifikant sind.Viele der Merkmale, die durch genetische Analyse vorhergesagt werden können, sind das Ergebnis epistatischer Wechselwirkungen zwischen Genen und Umweltfaktoren. Wenn man die Assoziationen in dieser Übersicht betrachtet, ist es nicht vernünftig anzunehmen, dass eine Person, die das häufiger beobachtete Allel besitzt, das mit einem Merkmal assoziiert ist, einen spezifischen Phänotyp exprimiert. Es gibt viele zugrunde liegende Mechanismen, die an der Entwicklung komplexer Krankheiten beteiligt sind, und während das Risiko, dass forensische STRs aufschlussreiche medizinische Informationen preisgeben, minimal ist, kann das Vorhandensein eines bestimmten Allels auf ein erhöhtes Potenzial oder Risiko für einen Phänotyp hinweisen.

Molekulare Mechanismen

Während es wahr bleibt, dass forensische Marker in nicht-kodierenden Regionen lokalisiert sind, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass STRs in Introns und Up- oder Down-Stream von Genen den Phänotyp beeinflussen können. Es ist bekannt, dass STR-Mutationen in der 5′-untranslatierten Region (UTR) die Genexpression modifizieren, wahrscheinlich weil sie als Proteinbindungsstellen dienen (Li et al., 2004). Mutationen in der 3′ UTR führen zu verlängerter mRNA, die für die Zelle toxisch sein kann (Li et al., 2004; La Spada und Taylor, 2010). In Introns befinden sich 13 CODIS STRs (ergänzende Tabelle 2). Mutationen in Introns können das mRNA-Spleißen beeinflussen, was zu Gen-Silencing oder Funktionsverlust führen kann (Li et al., 2004; La Spada und Taylor, 2010). Das TCAT-Repeat im ersten Intron von TH01 wirkt in vitro als transkriptionsregulatorisches Element (Meloni et al., 1998). Albanèse et al. (2001) berichteten über eine Verringerung der Transkriptionsaktivität von TH, da die TCAT-Wiederholungszahl von drei bis acht variierte. STRs werden auch in Promotorregionen mit hoher Dichte gefunden, und es ist sehr wahrscheinlich, dass einige an der Genexpression durch Modulation des Abstands regulatorischer Elemente beteiligt sind (Gemayel et al., 2012; Sawaya et al., 2013; Gymrek et al., 2016; Quilez et al., 2016; Gymrek, 2017).Es gibt jetzt ätiologische Unterstützung für STRs als Erreger von Krankheiten, da sie durchaus plausibel epigenetische Regulatoren für die Genexpression sind, wenn sie in Introns oder Up- oder Down-Stream von Genen lokalisiert sind. Dies kann die vorherige Unterstützung für die Assoziationshypothesen erhöhen und somit das erforderliche Signifikanzniveau verringern, wie von Kidd (1993) beschrieben, was dem zuvor diskutierten „Mehrfachvergleichsproblem“ entgegenwirkt.

Schlussfolgerung

Während die Ergebnisse dieser Studie auf eine große Anzahl phänotypischer Merkmale hinwiesen, die mit forensischem STRs assoziiert waren, wurde festgestellt, dass keines unabhängig ursächlich oder prädiktiv für eine Krankheit war. Da jedoch zahlreiche Fälle von Tetranukleotidwiederholungen berichtet werden, die an Krankheiten beteiligt sind und molekulare Mechanismen nachgewiesen wurden, besteht weiterhin eine große Chance, dass sich diese Schlussfolgerung in naher Zukunft ändern könnte. Eine Einschränkung dieser Studie war die alleinige Verwendung des UCSC Genome Browser. Zukünftige Studien könnten davon profitieren, ein breiteres Spektrum von Ressourcen zu nutzen und zusätzliche Marker wie SNPs in flankierenden Regionen, mtDNA und Y-STRs zu untersuchen. Für den Fall, dass eine statistisch signifikante Assoziation, kausale oder prädiktive Beziehung entdeckt wird, ist dies nicht unbedingt ein triftiger Grund für die Entfernung aus den Panels, aber zusätzliche Schutzmaßnahmen, wie die Verschärfung der Gesetzgebung zum genetischen Datenschutz, müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, um den Missbrauch dieser Informationen zu verhindern.

Autorenbeiträge

NW entwarf die Studie, führte die Literaturrecherche durch und schrieb das Manuskript. MB konzipierte das Projekt, entwarf die Studie und überprüfte und redigierte das Manuskript. DM konzipierte und leitete das Projekt, entwarf die Studie und überprüfte und redigierte das Manuskript. Alle Autoren haben zu dem Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Ergänzendes Material

Das ergänzende Material zu diesem Artikel finden Sie online unter: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material