Ergebnisse

Die Empfehlungen werden im Text mit der Begründung plus in Tabelle 1, mit der LoE und Zustimmung einer großen Expertengruppe vorgestellt.

1. Idealerweise sollte FMF von einem Arzt mit Erfahrung in FMF diagnostiziert und zunächst behandelt werden.

FMF kann von verschiedenen erfahrenen Spezialisten behandelt werden, nämlich klinischen Genetikern, Rheumatologen für Kinder und Erwachsene, Internisten, Nephrologen und Gastroenterologen. Ein Spezialist mit Erfahrung in FMF ist ein Arzt, der normalerweise in einem Überweisungszentrum arbeitet und an der klinischen Versorgung von Patienten mit FMF beteiligt ist und in der Lage ist, schwierige Fälle und andere Hilfsmittel zu behandeln, die potenzielle Differentialdiagnosen darstellen. Nach Diagnose und Therapiebeginn können die Patienten auch von ihrem Hausarzt oder Kinderarzt in Verbindung mit dem Überweisungszentrum begleitet werden. Es wird empfohlen, dass Patienten, wenn möglich, langfristig mindestens einmal pro Jahr von einem Arzt mit FMF-Erfahrung überprüft werden.

2. Das ultimative Ziel der Behandlung bei FMF ist es, eine vollständige Kontrolle über unprovozierte Anfälle zu erlangen und subklinische Entzündungen zwischen den Anfällen zu minimieren.

Es gibt zwei Hauptziele bei der Behandlung von FMF. Die erste besteht darin, die klinischen Anfälle zu verhindern, und die zweite besteht darin, chronische subklinische Entzündungen und die Erhöhung des APR, insbesondere des SAA-Proteins, und seine Folgen, einschließlich Amyloid A (AA) (sekundärer) Amyloidose und anderer Langzeitkomplikationen, zu unterdrücken. Die Verbesserung der Lebensqualität durch die Reduzierung der Anfälle ist bei den meisten Patienten ein erreichbares Ziel. Bei Patienten mit schwereren Formen der FMF, insbesondere bei vielen Patienten, die für M694V homozygot sind, ist jedoch möglicherweise kein vollständiger Abbruch der Anfälle möglich. Sehr wichtig ist, dass die Entwicklung einer AA-Amyloidose verhindert werden kann, wenn die Behandlung die normale SAA-Proteinkonzentration zwischen den Anfällen im Wesentlichen aufrechterhält. Dies ist ein besonders wichtiges Ziel bei Patienten mit AA-Amyloidose in der Familienanamnese.7-11 Eine biologische Behandlung wie eine Anti-Interleukin 1 (IL-1) -Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Entzündung nicht mit adäquatem Colchicin kontrolliert werden kann (siehe unten).

3. Die Behandlung mit Colchicin sollte begonnen werden, sobald eine klinische Diagnose gestellt wurde.

Colchicin ist sehr wirksam bei der Verhinderung von FMF-Attacken und der damit verbundenen Amyloidose.4 ,12-14 Eine Anfangsdosis von ≤0,5 mg / Tag (≤0,6 mg / Tag, falls Tabletten 0,6 mg enthalten) für Kinder <5 Jahre, 0,5–1,0 mg / Tag (1,2 mg / Tag, falls Tabletten 0,6 mg enthalten) für Kinder 5-10 Jahre, 1,0–1,5 mg / Tag (1,8 mg / Tag, falls Tabletten 0,6 mg enthalten) bei Kindern >10 Jahre und bei Erwachsenen wird empfohlen.2 ,13-15 Bei Patienten mit vorbestehenden Komplikationen (z. B. Amyloidose) oder größerer Krankheitsaktivität können höhere Dosen eingeleitet werden.

Die bemerkenswerte Wirksamkeit von Colchicin bei FMF unterstreicht seine Rolle als diagnostisches Instrument bei Verdachtsfällen, dh die Unterstützung seiner Einführung, bevor die Diagnose sicher ist.12 Andererseits gibt es Fälle, in denen eine Verzögerung des Beginns der Colchicin-Behandlung für einen kurzen Beobachtungszeitraum informativ sein kann, wodurch möglicherweise ein Anfall beobachtet werden kann, aber die meisten Experten im Gremium waren mit dieser Praxis nicht zufrieden. Nach Beginn der Behandlung mit Colchicin sollten die Patienten 3-6 Monate lang engmaschig überwacht werden, um die therapeutische Wirkung auf die Häufigkeit und den Schweregrad von Angriffen zu beobachten. Die meisten Experten ziehen es vor, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Dosis entsprechend dem Ansprechen und der Verträglichkeit des Patienten zu erhöhen16 (siehe Empfehlung 5 zur Dosiserhöhung).Eine genetische Diagnose von FMF ohne klinische Manifestationen oder subklinische Entzündung ist nicht unbedingt ein Hinweis auf den Beginn der Behandlung, aber solche Patienten müssen überwacht werden, da sie in Zukunft klinisch signifikante Krankheiten entwickeln können, auch ohne Symptome. In Ländern, in denen sekundäre Amyloidose häufig ist, kann der Arzt eine Behandlung in Betracht ziehen, insbesondere wenn ähnliche Fälle in der Familie vorliegen. Homozygotie für den M694V-Genotyp bei symptomatischen Patienten, die häufiger mit der Entwicklung von Amyloidose17–25 und einer Anforderung für höhere Dosen von Colchicin assoziiert ist,20 ,23 ,25 wird von einigen Experten als Indikation für den Beginn einer höheren Dosis von Colchicin als die allgemeine Empfehlung oben angesehen.

4. Die Dosierung kann in Einzel- oder Teildosen erfolgen, abhängig von Toleranz und Compliance.

Colchicin hat ein ausgezeichnetes Langzeitsicherheitsprofil, ist jedoch häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden.26 Therapeutische orale Dosen von Colchicin können Krämpfe, Bauchschmerzen, Hyperperistaltik, Durchfall und Erbrechen verursachen, die vorübergehend oder anhaltend sein können. Eine einzelne Tagesdosis kann die Compliance erhöhen, aber die Dosis kann aufgeteilt werden, um Nebenwirkungen zu verringern. Es wurde über einen Zusammenhang zwischen Laktoseintoleranz und Durchfall berichtet.27 Ernährungsumstellung (dh vorübergehende Reduzierung von Milchprodukten), geteilte Dosen, Dosisreduktion und Antidiarrhoika und Spasmolytika können empfohlen werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind, muss die regelmäßige prophylaktische Dosierung schrittweise wieder eingeführt werden. Um diese Probleme zu überwinden, kann die Behandlung mit Colchicin mit der normalerweise subtherapeutischen Dosis von 0, 5 mg / Tag begonnen und schrittweise um 0, 5 mg in geteilten Tagesdosen erhöht werden.28 In schwierigeren Fällen kann eine orale Desensibilisierung ähnlich der bei allergischen Reaktionen versucht werden.29 ,30 Colchicin wurde parenteral durch wöchentliche intravenöse Injektion bei kritisch kranken Patienten angewendet, dies ist jedoch mit einem erheblich erhöhten Toxizitätsrisiko verbunden.31 ,32

5. Das Fortbestehen von Anfällen oder subklinischen Entzündungen ist ein Hinweis auf eine Erhöhung der Colchicin-Dosis.

Wenn die Entzündung trotz Einhaltung der empfohlenen Anfangsdosis von Colchicin anhält, wie durch anhaltende Anfälle oder erhöhte APR zwischen den Anfällen definiert, kann die Colchicin-Dosis um 0,5 mg / Tag (oder 0,6 mg / Tag, abhängig von der verfügbaren Arzneimittelformulierung) unter sorgfältiger Überwachung der Nebenwirkungen erhöht werden. Colchicin kann bis zu einer Tagesdosis von 2 mg bei Kindern und 3 mg bei Erwachsenen oder der maximal tolerierten Dosis erhöht werden, wenn dies nicht angemessen ist. Bei Patienten mit aktiver Erkrankung ist während der Dosiseskalation eine Überwachung von CRP, SAA-Protein oder beidem mindestens alle 3 Monate erforderlich, um die erforderliche Colchicin-Dosis zu bestimmen. Der Schweregrad der Erkrankung und die Toleranz der Patienten gegenüber FMF-Attacken sollten ebenfalls bei der Festlegung einer maßgeschneiderten Colchicin-Dosis berücksichtigt werden.

6. Konforme Patienten, die nicht auf die maximal tolerierte Dosis von Colchicin ansprechen, können als Non-Responder oder resistent angesehen werden; Alternative biologische Behandlungen sind bei diesen Patienten indiziert.

Patienten, die weiterhin einen oder mehrere Anfälle pro Monat haben, obwohl sie mindestens 6 Monate lang die maximal verträgliche Dosis erhalten haben, können als Non-Responder oder resistent gegen Colchicine angesehen werden, obwohl die Einhaltung der Behandlung bestätigt werden muss. Darüber hinaus gibt es Patienten, die selbst seltene Anfälle nicht tolerieren oder Anzeichen einer signifikanten persistierenden subklinischen Entzündung aufweisen, wodurch das Risiko einer Amyloidose besteht. Die Evidenz für therapeutische Optionen für Patienten, die gegen Colchicin resistent oder intolerant sind, ist begrenzt (Referenz in der Presse), aber Fallberichte und Fallserien haben darauf hingewiesen, dass die IL-1-Blockade eine vielversprechende Zweitlinientherapie ist.33 ,34 Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit AA-Amyloidose in der Familienanamnese. Eine kürzlich durchgeführte kleine randomisierte kontrollierte Studie (n=14) mit dem IL-1-Blocker Rilonacept bei colchicinresistenten Patienten mit FMF berichtete über eine signifikante Verringerung der Anzahl der Anfälle.Derzeit werden 35 Phase-III-Studien mit Canakinumab und Anakinra durchgeführt.36 ,37 Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -Inhibitoren wurden auch bei Colchicin-resistenten Patienten, insbesondere mit Gelenkbeteiligung, eingesetzt, wobei in Beobachtungsstudien über ein gutes Ansprechen berichtet wurde.38 ,39

Einige Experten verwenden die biologische Therapie nur vorübergehend, obwohl dieser Ansatz nicht formal untersucht wurde. Es wird empfohlen, Colchicin gleichzeitig mit alternativen biologischen Therapien zu verabreichen, da es das Risiko einer Amyloidose trotz anhaltender Anfälle verringern kann.14

7. Die FMF-Behandlung muss bei AA-Amyloidose mit der maximal tolerierten Dosis Colchicin intensiviert und bei Bedarf mit Biologika ergänzt werden.

AA-Amyloidose ist die schwerwiegendste Komplikation einer unkontrollierten FMF, die zu Nierenversagen und frühem Tod führt.40 Die Entwicklung einer Amyloidose kann bei den meisten Patienten verhindert werden, indem die chronische Entzündungsaktivität mit den bereits diskutierten Maßnahmen unterdrückt wird. Darüber hinaus hat eine vollständige Unterdrückung der Entzündungsaktivität das Potenzial, das Fortschreiten zu verhindern oder die etablierte Amyloidose umzukehren.11

Die mediane Latenz zwischen dem Auftreten entzündlicher Erkrankungen und der Diagnose einer AA-Amyloidose beträgt ungefähr 17 Jahre, obwohl dies enorm variiert.41 Die vorherrschende klinische Manifestation der AA-Amyloidose ist eine Nierenfunktionsstörung, bei der die Mehrheit der Patienten eine proteinurische Nierenerkrankung aufweist.42 Eine Nierenbiopsie ist erforderlich, um die Diagnose einer Amyloidose bei Patienten mit FMF mit Proteinurie zu bestätigen. In einem Bericht entwickelten 1,7% der Patienten mit FMF unter Colchicin eine Proteinurie, während sie bei 48% der unbehandelten Patienten auftrat.11 In 5/86 (5.Bei 81% der Patienten wurde berichtet, dass eine offene Proteinurie verschwindet.11 Das Fortschreiten zur Dialyse tritt schließlich bei 50% der Patienten mit Proteinurie auf. Die Milz ist in fast allen Fällen und die Nebennieren in mindestens einem Drittel betroffen, obwohl klinisch relevanter Hypoadrenalismus ungewöhnlich ist; Leber und Darm sind ebenfalls häufige Stellen der AA-Amyloidablagerung, aber das Herz ist selten beteiligt.42

Die Behandlung von Amyloidose umfasst Maßnahmen zur Unterstützung der Funktionsstörung von Organen, einschließlich Blutdruckkontrolle und Dialyse bei Patienten mit Nierenerkrankungen. Amyloidablagerungen werden von Natur aus nur sehr langsam umgedreht, aber eine Reaktion auf Colchicin oder eine biologische Behandlung in FMF, die die Zufuhr von SAA-Protein, dem AA-Amyloid-Fibrillen-Vorläuferprotein, reduziert, kann die Nettoregression der Amyloidablagerungen erleichtern. Dies kann zur Erhaltung oder langsamen Wiederherstellung der amyloidotischen Organfunktion führen. Colchicin muss in Dosen verabreicht werden, die ausreichen, um eine anhaltende Kontrolle der entzündlichen Erkrankung zu erreichen, um eine anhaltende abnormale Produktion von SAA-Protein zu verhindern. Der therapeutische Erfolg wird idealerweise durch häufige Abschätzung des SAA-Proteins überwacht, wobei das Ziel die Aufrechterhaltung unter 10 mg / l ist, und durch Beurteilung der Proteinurie und der glomerulären Filtration. Die Messung von CRP ist ein unvollkommener Ersatz für SAA-Protein, sollte der letztere Assay nicht verfügbar sein. Amyloidotische Nieren reagieren ungewöhnlich empfindlich auf zusätzliche Verletzungen durch Hypoperfusion, Bluthochdruck, nephrotoxische Medikamente und Operationen, die alle so weit wie möglich vermieden werden sollten.

Die Mehrheit der Patienten mit FMF und Amyloidose wird schließlich eine Nierenersatztherapie benötigen, und das Überleben bei Dialyse ist jetzt vergleichbar mit dem von nicht-Diabetikern assoziiertes Nierenversagen im Endstadium.43 Die jüngsten Erfahrungen mit Nierentransplantationen bei ausgewählten Patienten waren ermutigend, da das langfristige Transplantat- und Patientenüberleben mit dem der altersgerechten allgemeinen Transplantationspopulation übereinstimmt.44-46 Diese ermutigenden Ergebnisse haben zu einer zunehmenden Verwendung von Lebendspender-Nierentransplantationen geführt.

8. Perioden von physischem oder emotionalem Stress können FMF-Attacken auslösen, und es kann sich lohnen, die Dosis von Colchicin vorübergehend zu erhöhen.Bemühungen bei einzelnen Patienten, Faktoren zu identifizieren, die Angriffe auslösen, können helfen, sie zu verhindern oder zu reduzieren. Anerkannte Auslöser sind körperlicher oder emotionaler Stress, Menstruation, körperliches Trauma, Kälteeinwirkung, Infektionen, Entzündungen, hohe Fettaufnahme, Hunger, Schlaflosigkeit und Müdigkeit.47 Diese Auslöser können je nach Art des Angriffs unterschiedlich sein.48 ,49 Einige Autoren empfehlen, die Dosis von Colchicin zu erhöhen, um Triggerereignissen vorzubeugen.50 ,51

9. Ansprechen, Toxizität und Compliance sollten alle 6 Monate überwacht werden.

Es gibt weder Einigkeit über die Definition eines angemessenen Ansprechens noch einen Konsens über die Anzahl der Anfälle pro Jahr, die als akzeptabel angesehen werden können; Dieses Toleranzniveau sollte im Zusammenhang mit der Lebensqualität des Patienten beurteilt werden. Experten empfehlen, die Patienten in Abständen von 6 Monaten zu überprüfen, um die Häufigkeit und den Charakter der Anfälle zu bewerten und die APR-Reaktion zwischen den Anfällen zu überwachen. Während des ersten Jahres müssen die Patienten möglicherweise häufiger überwacht werden, um die Verträglichkeit der Behandlung sowie mögliche Nebenwirkungen und Compliance zu beurteilen. Häufigere Untersuchungen können erforderlich sein, um die Behandlung anzupassen, insbesondere bei Kindern, bei denen eine häufige Blutentnahme möglicherweise nicht praktikabel ist. Andere unerwünschte Ereignisse als Durchfall, Bauchkrämpfe, mögliche Spermienreduktion und leichte Anomalien der Leberenzyme – alle an anderer Stelle in diesem Dokument erörtert — sind äußerst selten, umfassen jedoch Alopezie, Neutropenie und periphere Neuropathie. Nebenwirkungen von Colchicin können durch Dosisreduktion gelindert werden, aber die Wahrscheinlichkeit und das Risiko einer stärkeren FMF-Aktivität müssen berücksichtigt werden.

Patienten benötigen möglicherweise auch häufigere Untersuchungen, wenn die APR wiederholt erhöht sind, die Krankheit instabil ist, zu jedem Zeitpunkt, zu dem die Dosis angepasst wird oder der Verdacht auf Toxizität besteht. Im Gegensatz dazu können die Intervalle auf jährlich erhöht werden, wenn die Patienten stabil sind.Die Reaktion könnte mit dem Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI) überwacht werden, einem Tagebuch, in dem vom Patienten gemeldete Merkmale wie Temperatur und Bauchschmerzen aufgezeichnet und ein Disease Activity Score berechnet werden.52 Juvenile Autoinflammatory Disease Multidimensional Assessment Report (JAIMAR) ist eine qualitative Bewertung für AIDs, die auch verwendet werden kann.53

Labortests werden empfohlen, um Leberenzyme, vollständiges Zellblutbild, Nierenfunktion, Kreatininphosphokinase (CPK) zu überwachen und Proteinurie zu identifizieren. Die bevorzugten APR sind SAA-Protein und CRP.8 ,54

Die Einhaltung von Colchicin, das regelmäßig täglich eingenommen wird, ist der Eckpfeiler des FMF-Managements, mit dem Potenzial, die Häufigkeit und Schwere klinischer Anfälle zu verringern und die Entwicklung von AA-Amyloidose, Nierenversagen und vorzeitigem Tod zu verhindern bei den meisten Patienten.55 Es gibt jedoch eine überraschend hohe Rate an schlechter Compliance mit der Colchicin-Therapie bei den betroffenen Patienten. Zu den Gründen, die von Patienten für die Nichteinnahme von Colchicin auf der erforderlichen täglichen Basis angeführt werden, gehören unspezifische Bedenken hinsichtlich einer möglicherweise lebenslangen Anwendung des Arzneimittels, Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen wie Blähungen und Durchfall, Bedenken hinsichtlich der Fruchtbarkeit und der sexuellen Funktion sowie Bedenken hinsichtlich der Schädigung ungeborener Kinder. Bei jugendlichen Patienten kann eine Abweichung von der verschriebenen Dosis ein Merkmal absichtlich manipulativen Verhaltens sein, ist jedoch häufiger mit Unannehmlichkeiten, Angst vor Nebenwirkungen, Verlegenheit und Faulheit verbunden.

Leider gibt es keinen zugänglichen Test zur Bestimmung der Konzentration von Colchicin im Blut, und eine mangelnde Compliance sollte bei allen Patienten mit FMF in Betracht gezogen werden, bei denen Colchicin bei der Verhinderung von Anfällen oder der Entwicklung von Amyloidose unwirksam zu sein scheint.

10. Bei Patienten mit FMF, die mit Colchicin behandelt werden, sollten die Leberenzyme regelmäßig überwacht werden; Wenn die Leberenzyme über das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts erhöht sind, sollte Colchicin reduziert und die Ursache weiter untersucht werden.

Leberenzyme können bei Patienten mit FMF, die Colchicin erhalten, aus Gründen, die nicht immer klar sind, erhöht werden. In einer Minderheit der Fälle führt das Absetzen von Colchicin zu einer Normalisierung der Enzymwerte, in den meisten Fällen besteht jedoch kein eindeutiger Zusammenhang mit dem Arzneimittel. Tweezer-Zaks et al. berichteten, dass kryptogene Zirrhose bei Patienten mit FMF im Vergleich zu ihrer Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung häufiger auftritt.56 Rimar et al57 berichteten, dass eine nichtalkoholische Zirrhose bei FMF häufiger auftritt, möglicherweise als Folge einer unkontrollierten Entzündung. Daher sollten signifikant erhöhte Leberenzyme auf andere Ursachen als eine nachteilige Wirkung der Colchicin-Behandlung untersucht werden.

11. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko einer Colchicin-Toxizität sehr hoch und daher sollte routinemäßig nach Hinweisen auf eine Toxizität gesucht und die Colchicin-Dosis entsprechend reduziert werden.

Patienten mit FMF können aufgrund von Amyloidose oder anderen Ursachen eine eingeschränkte Nierenfunktion entwickeln.7 Es gibt keinen spezifischen Grenzwert für eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate, um die Colchicin-Dosisreduktion zu steuern, aber es wurde gezeigt, dass Patienten mit FMF unter Colchicin mit erhöhtem Kreatinin dazu neigen, Muskelschmerzen mit Myopathie zu entwickeln.58 In solchen Fällen kann eine Erhöhung der CPK zur Dosisreduktion von Colchicin beitragen.

Colchicin wird während der Hämodialyse nicht signifikant entfernt. Während High-Flux-Polysulfonfilter Colchicin effektiver aus dem Blut entfernen können als herkömmliche Dialysatoren, reicht ihre Effizienz nicht aus, um eine Überdosierung oder Toxizität von Colchicin zu behandeln.59

12. Die Toxizität von Colchicin ist eine schwerwiegende Komplikation, die angemessen berücksichtigt und verhindert werden sollte.

Colchicin ist ein Alkaloid mit einem engen therapeutischen Bereich.26 ,60 Hohe Konzentrationen können schwere Toxizität verursachen, die lebensbedrohlich sein kann. Da es keine wirksamen Mittel gibt, um Colchicin aus dem Gewebe und dem Blut zu entfernen, müssen Anstrengungen unternommen werden, um eine Überdosierung und Toxizität zu vermeiden.

Folgende Bedingungen können zu einer Toxizität von Colchicin führen:

• Überschreiten der empfohlenen Dosis: die maximal empfohlenen oralen Dosen zur Behandlung von FMF betragen 3 mg täglich bei Erwachsenen und 2 mg täglich bei Kindern.1

• Leber- oder Nierenversagen: Colchicin wird teilweise in der Leber metabolisiert und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Gallenwege und die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Einnahme pharmakologischer Dosen beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit 9-16 h, bei Patienten mit Leberzirrhose kann dies jedoch bis zu siebenfach länger sein.61

• Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (Makrolide, Ketoconazol, Ritonavir, Verapamil, Ciclosporin, Statine oder andere durch Cytochrom 3A4 metabolisierte Arzneimittel): Mögliche Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Colchicin können die Blutspiegel um 200-300% erhöhen.62 Die Anwendung von Makroliden bei Kindern und Ciclosporin bei transplantierten Patienten erfordert besondere Vorsicht, und der Hausarzt sollte über die Wechselwirkungen informiert werden.

Eine Überdosierung von Colchicin kann zu Bauchkrämpfen, Erbrechen und Durchfall führen.63 Im ersten Stadium kann sich die Colchicin-Toxizität als gastrointestinale Symptome mit einem Cholera-ähnlichen Syndrom manifestieren, das mit Dehydratation, Schock, akutem Nierenversagen, hepatozellulärem Versagen und sogar Krampfanfällen einhergeht.64 Die zweite Stufe entwickelt sich 24-72 h nach Einnahme des Arzneimittels und wird von Multiorganversagen dominiert. Dies kann Knochenmarkversagen, Niereninsuffizienz, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Arrhythmien, disseminierte intravaskuläre Koagulation, neuromuskuläre Störungen, Koma und Tod umfassen. Wenn der Patient dieses Stadium, das mehrere Wochen dauern kann, überlebt, kann er in das dritte Stadium eintreten, das durch die Wiederherstellung des Knochenmarks und die Rebound-Leukozytose, die Auflösung des Organversagens und die Alopezie gekennzeichnet ist.

Das klinische Management der Colchicin-Toxizität ist im Wesentlichen unterstützend. In einem einzigen Fall wurde die Behandlung mit F (ab) -Fragmenten von Antikolchicin-Antikörpern erfolgreich angewendet,65 Da dieses Gegenmittel jedoch nicht allgemein verfügbar ist, kann die Colchicin-Toxizität tödlich sein.

13. Berücksichtigen Sie bei Verdacht auf einen Angriff immer andere mögliche Ursachen. Setzen Sie während der Anfälle die übliche Dosis Colchicin fort und verwenden Sie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs).

On sollte überprüfen, ob die Symptome des Patienten tatsächlich auf FMF zurückzuführen sind, und den Patienten fragen, ob er früheren Anfällen ähnelt. Überwachen Sie in unklaren Situationen die SYMPTOME über mehrere Stunden und berücksichtigen Sie relevante Bildgebung, z. B. Radiographie bei Brustschmerzen. Patienten mit FMF sind so anfällig für Blinddarmentzündung wie jeder andere!

Symptome bei Anfällen können durch NSAIDs (Naproxen, Diclofenac, Indomethacin usw.) gelindert werden.66 Glukokortikoide können die Dauer von Anfällen verringern, aber auch ihre Häufigkeit erhöhen.67 Es gibt keine eindeutigen Beweise für die Wirksamkeit der kurzfristigen Verabreichung von IL-1-Blockern während Angriffen.68 Viele Patienten berichten, dass eine vorübergehende Erhöhung der Colchicin-Dosis während eines Prodroms Angriffe verkürzen oder verhindern kann, obwohl dies nicht bewiesen wurde.

14. Colchicin sollte während der Empfängnis, Schwangerschaft oder Stillzeit nicht abgesetzt werden.

Patienten müssen über die Sicherheit der Colchicin-Behandlung während der Empfängnis, Schwangerschaft und Stillzeit informiert werden. Laut einigen Herstellerbroschüren ist die Behandlung mit Colchicin während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Eine systematische Überprüfung ergab jedoch keine höhere Abtreibungs- oder Missbildungsrate bei Frauen mit FMF, die Colchicin erhielten, als bei gesunden Probanden (Referenz in der Presse). Andererseits ist die Abtreibungs- und Fehlgeburtsrate bei Frauen mit FMF, die keine Colchicin-Behandlung erhalten, höher als erwartet.50 Das Absetzen von Colchicin kann zu einer Verschlimmerung von FMF-Anfällen und langfristig zur Entwicklung einer Amyloidose führen. Bei schwangeren Frauen kann ein akuter FMF-Anfall mit Peritonitis zu vorzeitigen Kontraktionen und vorzeitiger Entbindung oder Abtreibung führen. In einer Studie, in der Colchicin in der Milch und im Blut von stillenden Patienten mit FMF gemessen wurde, wurde gezeigt, dass die Neugeborenen nur sehr geringen Mengen des Arzneimittels ausgesetzt sind, die sie nicht beeinträchtigen können.69 Die Überwachungshäufigkeit und die Colchicin-Dosis sollten während der Schwangerschaft in Abhängigkeit von der FMF-Aktivität angepasst werden.

15. In seltenen Fällen von Azoospermie oder Oligospermie, die nachweislich mit Colchicin zusammenhängen, kann eine vorübergehende Dosisreduktion oder ein Absetzen erforderlich sein.

Colchicin ist ein Medikament, das Mikrotubuli in verschiedenen Zellen beeinflussen kann. In hohen Konzentrationen kann es die Mitose im Prozess der Zellteilung hemmen.70 Einige Tierstudien und Fallberichte unterstützen den Zusammenhang mit Azoospermie, jedoch nur in sehr hohen Dosen.71 ,72 Beruhigend ist, dass eine zytogenetische Bewertung bei Patienten mit FMF, die Langzeit-Colchicin erhielten, keine Unterschiede im Vergleich zu Kontrollen zeigte.73 Bremner und Paulsen konnten bei sechs gesunden Probanden, die 4-6 Monate lang häufig verwendete Dosen Colchicin erhielten, keine Wirkung auf die Spermatogenese zeigen.74 Sehr wahrscheinlich hängt die Häufigkeit von Oligospermie oder Azoospermie mit Colchicin von der Grunderkrankung ab und kann bei FMF auch auf Amyloidose zurückzuführen sein.75 Daher ist bei der Beurteilung der Ursache der Azoospermie bei Patienten mit FMF Vorsicht geboten, und eine Amyloidose der Hoden sollte in Betracht gezogen werden. Wenn Azoospermie durch Colchicin verursacht wird, kann es für etwa 3 Monate abgesetzt und durch eine Anti-IL-1-Behandlung ersetzt werden, wodurch die Hoden wiederhergestellt werden können. Colchicin sollte nach erfolgreicher Empfängnis wieder aufgenommen werden.76

16. Chronische Arthritis bei einem Patienten mit FMF kann zusätzliche Medikamente benötigen, wie krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), intraartikuläre Steroidinjektionen oder Biologika.

Ungefähr 5% der Patienten mit FMF (160/3000) entwickeln eine chronische Gelenkbeteiligung, die Mehrheit ähnelt Spondyloarthritis mit Sakroiliitis und peripherer Monoarthritis oder Oligoarthritis und selten juveniler idiopathischer Arthritis. Colchicin ist nicht immer wirksam bei der Behandlung von chronischer Arthritis von FMF und solche Fälle müssen mit DMARDs und biologischen Mitteln behandelt werden.77 ,78

17. Bei langwieriger fieberhafter Myalgie führen Glukokortikoide zur Auflösung der Symptome; NSAID und IL-1-Blockade könnten ebenfalls eine Behandlungsoption sein. NSAIDs werden für die Behandlung von Belastungsbeinschmerzen vorgeschlagen.Protrahierte febrile Myalgie ist definiert als schwere behindernde Myalgie von mindestens 5 Tagen Dauer bei einem Patienten mit FMF, der mit Fieber, erhöhten Entzündungsmarkern und dem Vorhandensein mindestens einer M694V-Mutation assoziiert ist.79 ,80 Es besteht ein auffälliger Kontrast zwischen der extremen Schwere von Schmerzen und Empfindlichkeit bei Patienten mit der langwierigen fieberhaften Myalgie und den Befunden der normalen CPK und der subtilen unspezifischen Elektromyographie (EMG).81 Die Steroidbehandlung führt zu einer sofortigen Besserung.79 ,81 ,82 NSAID könnte auch von Vorteil sein.79 Es wurden zwei Fälle gemeldet, die erfolgreich durch IL-1-Blockade behandelt wurden.83

18. Wenn ein Patient länger als 5 Jahre ohne Anfälle und ohne erhöhten APR stabil ist, kann eine Dosisreduktion nach fachkundiger Konsultation und unter fortgesetzter Überwachung in Betracht gezogen werden.

Es wurde eine colchicinfreie Remission bei Patienten mit FMF beobachtet,84% bei Patienten, die bisher eine leichte Erkrankung hatten und Mutationen aufweisen, die mit einer leichten Erkrankung oder einer geringen Penetranz assoziiert sind — nämlich das Fehlen einer Homozygotie gegenüber den Mutationen M694V, M680I, M694I und V726A-E148Q-Komplexallel. Eine Studie zur Reduzierung der Colchicin-Dosis erscheint bei solchen Patienten sinnvoll, insbesondere bei Patienten, die seit mehreren Jahren ohne Anfälle stabil sind und keinen erhöhten APR hatten. Eine Dosisreduktion könnte nach fachkundiger Beratung in Betracht gezogen werden, und zwar nur, wenn weiterhin geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine subklinische Entzündung zu erkennen und somit die Entwicklung einer ’stillen‘ Amyloidose zu verhindern. Die Dosisreduktion muss schrittweise um jeweils nicht mehr als 0, 5 mg erfolgen. Das empfohlene Intervall für die Reduzierung der Colchicin-Dosis beträgt 6 Monate. Die Patienten müssen unter klinischer Beobachtung bleiben und regelmäßige Laboruntersuchungen von SAA-Protein oder CRP und Urinprotein durchführen. Blutuntersuchungen sollten 3 Monate nach Dosisreduktion durchgeführt werden. Eine Dosisreduktion von Colchicin sollte bei Patienten vermieden werden, die möglicherweise nicht bereit sind, diese strengen Einschränkungen einzuhalten. Es muss betont werden, dass eine Dosisreduktion nur bei einer kleinen Minderheit von Patienten angemessen ist und als äußerst selten angesehen wird. Eine solche Studie muss von Ärzten mit Fachkenntnissen in FMF durchgeführt werden.