by: Dr. Elias Westermarck

Tylosin-responsive diarrhoe

Einleitung

Tylosin-responsive Diarrhoe (TRD) ist ein Syndrom, das alle Fälle umfasst, in denen sich die Behandlung mit Tylosin-Antibiotika positiv auf die Behandlung von Hunden mit intermittierendem oder chronischem Durchfall ausgewirkt hat. Antibiotika-Behandlung führt oft zur Auflösung der klinischen gastrointestinalen (GI) Zeichen, und so wurde der Begriff Antibiotika-responsive Diarrhoe (ARD) geprägt. Kürzlich wurden Studien veröffentlicht, in denen sich Tylosin als besonders wirksam bei der Behandlung von Hunden mit chronischem oder intermittierendem Durchfall erwies, wobei sich die Wirkung von Tylosin von der anderer Antibiotika unterschied, was darauf hindeutet, dass der neu etablierte Begriff TRD geeigneter ist als ARD.

Tylosin-Antibiotikum

Tylosin ist ein makrolides, bakteriostatisches Antibiotikum, das gegen die meisten grampositiven und gramnegativen Kokken, grampositiven Stäbchen und Mykoplasmen wirkt. Die gramnegativen Bakterien Escherichia coli und Salmonella spp. sind intrinsisch Tylosin-resistent. Tylosin wird nur in der Veterinärmedizin verwendet, und seine häufigsten Indikationen sind die Behandlung von Schweinen mit Durchfall oder Geflügel mit chronischen Atemwegserkrankungen. Tylosin ist auch als Zufuhrzusatz in der Nahrungsmitteltierproduktion benutzt worden, und es ist gezeigt worden, um Gewinn und Zufuhr-Leistungsfähigkeit, besonders in den Schweinen zu erhöhen. Die Debatte über die Mechanismen, die der Tylosin-vermittelten Wachstumsverbesserung zugrunde liegen, ist im Gange.

Tylosin wird üblicherweise in Pulverform für Schweine und Geflügel verwendet. In Finnland und einigen anderen Ländern ist Tylosin auch in Tablettenform erhältlich, was die Anwendung bei Hunden erleichtert.

Erfahrungen mit Tylosin bei der Behandlung von Durchfall

Unsere Erfahrungen mit Tylosin stammen aus zahlreichen Studien mit Hunden, die an exokriner Pankreasinsuffizienz (EPI) leiden.Diese Studien haben eindeutig gezeigt, dass Tylosin eine günstige Wirkung als unterstützende Therapie bei Hunden mit EPI hat.

In Finnland ist Tylosin seit Jahren das häufigste Medikament zur Behandlung von unspezifischem intermittierendem oder chronischem Durchfall bei Hunden. Anekdotische Berichte von Tierärzten und Hundebesitzern zeigen, dass viele Hunde mit Durchfall gut und schnell auf die Tylosin-Behandlung ansprechen, im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung. Wenn die Behandlung jedoch abgebrochen wird, tritt bei vielen Hunden innerhalb weniger Wochen oder Monate wieder Durchfall auf. Einige Hunde benötigen eine Behandlung über einen sehr langen Zeitraum. Trotzdem scheint die Wirkung der Kontrolle von Durchfallerscheinungen mit der Zeit nicht nachzulassen, und daher besteht keine Notwendigkeit, die Dosierung des Medikaments zu erhöhen. Es wurden keine offensichtlichen Tylosin-assoziierten Nebenwirkungen berichtet.TRD kann Hunde aller Rassen und Altersgruppen betreffen, wird jedoch am häufigsten bei Hunden mittleren Alters großer Rassen beobachtet. Die Diarrea-Zeichen erscheinen oft als intermittierend, werden aber progressiv häufiger und enden als anhaltender Durchfall. Abnormale lose Stuhlkonsistenz ist das vorherrschende Zeichen. Die Mehrheit der Besitzer beschreibt den Kot ihrer Hunde als wässrig und / oder schleimig, was darauf hinweist, dass TRD sowohl den Dünn- als auch den Dickdarm betrifft. Typischerweise werden auch eine erhöhte Häufigkeit von Borborygmus und Blähungen beobachtet. Erbrechen wird gelegentlich während der Durchfallausbrüche gesehen.

Bei Hunden mit TRD sind die Blutparameter normalerweise normal. Auch die abnormalen Befunde in diagnostischen Bildgebungsstudien und histologischen Untersuchungen von Darmbiopsien sind nur mild oder fehlen vollständig.

Klinische Studien mit Tylosin

Es wurden nur wenige Studien zur Behandlung von Durchfallerscheinungen bei Hunden mit Tylosin veröffentlicht. Van Kruiningen (1976) berichtete vor mehr als 30 Jahren, dass Tylosin eine gute Wirkung bei der Behandlung von unspezifischem Hundediarrhoe hatte. Vor kurzem führte unsere Studiengruppe zwei klinische Studien durch, um mehr Informationen über TRD zu erhalten. Die erste Studie umfasste 14 erwachsene Hunde von 12 verschiedenen Rassen. Die Ernährung jedes Hundes blieb während der gesamten Studie unverändert. Die Hunde hatten über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr chronische oder intermittierende Durchfallerscheinungen gezeigt. Durchfall war mindestens sechs Monate lang erfolgreich mit Tylosin behandelt worden, und die Behandlung war mindestens zweimal abgebrochen worden, aber die Anzeichen waren immer aufgetreten. Zu Beginn der Studie hatten alle Hunde mindestens einen Monat lang Tylosin erhalten und waren ansonsten gesund. Danach wurde Tylosin abgesetzt und die Hunde wurden über einen Zeitraum von bis zu einem Monat überwacht, um festzustellen, ob Anzeichen von Durchfall wieder auftreten würden, wie dies in der Anamnese vorgeschlagen wurde. Durchfall trat bei 12/14 Hunden (85,7%) innerhalb von 30 Tagen wieder auf. Während der Behandlungsstudie hörte der Durchfall mit Tylosin bei allen Hunden innerhalb von drei Tagen und bei den meisten Hunden innerhalb von 24 Stunden auf. Im Gegensatz dazu löste Prednison die Durchfallzeichen nicht vollständig auf, und das Probiotikum Lactobacillus rhamnosus GG verhinderte bei keinem der Hunde einen Rückfall von Durchfall.

In der zweiten Studie in einer experimentellen Hundekolonie zeigten sieben Beagles mindestens einen Monat lang Anzeichen von chronischem Durchfall. Die Hunde wurden zehn Tage lang mit Tylosin behandelt. Während des Behandlungszeitraums wurden die Fäkalien signifikant fester, obwohl sie inakzeptabel locker blieben. Nach Absetzen der Behandlung trat der Durchfall innerhalb von drei Wochen wieder auf. Die Behandlung mit anderen Antibiotika (Metronidazol, Trimethoprim-Sulfadiazin oder Doxycyclin) oder mit Prednison hatte fast keinen Einfluss auf die Stuhlkonsistenz, da der Kot bei allen Hunden ungewöhnlich locker blieb. Die Diät wurde dann für einen Zeitraum von zehn Tagen von einem hochverdaulichen feuchten Tierfutter auf ein Trockenfutter umgestellt, das für normale erwachsene Hunde entwickelt wurde. Der Kot wurde wieder deutlich fester, obwohl er bei einigen Hunden locker blieb. Die Trockenfutterperiode wurde dann auf drei Monate verlängert, aber die Stuhlkonsistenz schwankte weiterhin von ideal bis Durchfall. Da die Konsistenz nicht zufriedenstellend war, wurden die Hunde zehn Tage lang ein zweites Mal mit Tylosin behandelt. Der Kot wurde dann in seiner Konsistenz normal und blieb dies während der gesamten dreimonatigen Nachbeobachtungszeit. Die Studie ergab, dass bei den Versuchshunden mit chronischem Durchfall die Stuhlkonsistenz sowohl unter Tylosin-Behandlung als auch unter Ernährungsumstellung signifikant fester wurde. Keine der Behandlungen allein war ausreichend, um eine ideale Stuhlkonsistenz zu erhalten, aber wenn die Hunde gleichzeitig mit beiden Regimen behandelt wurden, wurde eine dauerhafte ideale Stuhlkonsistenz erreicht. Die Studie zeigte somit, dass Tylosin und Fütterungsregime synergistische Effekte haben.

Pathophysiologie

Die Ätiologie der TRD bleibt unklar. Da Tylosin ein antimikrobielles Mittel ist, wurde spekuliert, dass einige pathogene Bakterien wahrscheinlich für die Durchfallzeichen verantwortlich sind. Basierend auf negativen Kulturergebnissen und ELISA-Tests haben wir solche häufigen enteropathogenen Bakterien wie Clostridium perfringens, Clostridium difficle, Salmonella spp., Campylobacter spp. , und Yersinia spp. als ursächliche Faktoren für die bei TRD auftretenden Durchfallerscheinungen. Weniger gut definierte Arten, die bei Hunden Durchfall verursachen, wie Plesiomonas shigelloides, Lawsoni intracellularis und Brachyspira spp., wurden ebenfalls ausgeschlossen.Unsere laufenden Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Tylosin zu signifikanten, aber vorübergehenden Veränderungen in der Zusammensetzung der Dünndarmflora führt. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Tylosin das Wachstum nützlicher kommensaler Bakterien fördert und gleichzeitig schädliche Bakterien unterdrückt.

Neben antibakteriellen Eigenschaften kann Tylosin entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, was zu seiner Wirksamkeit bei der Behandlung von Hundediarrhoe beiträgt. Die Wirkungsweise muss sich jedoch von der immunmodulatorischen Wirkung von Prednison unterscheiden, da die Behandlung mit Prednison die Durchfallerscheinungen bei denselben Hunden, die auf Tylosin ansprachen, nicht vollständig beseitigte.

Diagnoseprotokoll für Hunde mit chronischem Durchfall

Das von der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Helsinki verwendete Diagnoseprotokoll für Hunde mit chronischem Durchfall ist in Abbildung 1 dargestellt. Bei Patienten mit chronischem Durchfall sollte alles getan werden, um eine Diagnose zu erhalten, um eine spezifische Therapie zu ermöglichen. Leider ist dies nicht immer möglich, in welchem Fall empirische therapeutische Studien werden bei der Aufarbeitung dieser Patienten verwendet. Es gibt widersprüchliche Meinungen darüber, wie lange eine empirische Therapie versucht werden sollte. Wir empfehlen zehn Tage, wenn ein Hund chronischen Durchfall hat oder wenn das Intervall zwischen intermittierenden Durchfallepisoden nur wenige Tage beträgt. Wenn Anzeichen von Durchfall während dieser Zeit verschwinden oder gelindert werden, sollte die Behandlung weitere 2-6 Wochen fortgesetzt werden. Wenn das Intervall zwischen Episoden von intermittierendem Durchfall lang ist, d.h. länger als eine Woche sollte die empirische Behandlungsdauer verlängert werden. Das in Abbildung 1 dargestellte Aufarbeitungsprotokoll für Patienten mit chronischer oder intermittierender Diarrhoe gilt für die meisten Tierarztpraxen. Es ist auch nützlich, unabhängig davon, ob die klinischen Symptome typisch für Groß- oder Dünndarmerkrankungen sind. Die Prävalenz von Krankheiten, die gleichzeitig den Dünn- und Dickdarm betreffen können, ist hoch.

Die anfängliche Bewertung (A) umfasst eine gründliche Anamnese (A1), die Durchführung einer körperlichen Untersuchung (A2) und die Durchführung der grundlegenden Labortests, einschließlich eines vollständigen Blutbildes, eines Serumchemieprofils und Messung der Serumkonzentrationen von Trypsin-ähnliche Immunreaktivität (TLI) (A3). Nach der Erstuntersuchung werden die Patienten dann in zwei Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe umfasst Patienten, die zusätzlich zu Durchfall klinische Anomalien aufweisen (Gruppe B), während die zweite Gruppe keine offensichtlichen Anomalien außer Durchfall aufweist (Gruppe C).Patienten mit offensichtlichen Anomalien (B), die an systemischen Störungen mit sekundärem Durchfall (B1a) leiden, wie Leberversagen, Nierenversagen, Hypoadrenokortizismus und EPI (B1b), sollten vor Beginn der Studientherapien identifiziert werden. Auch wenn Hypoproteinämie (B1c), Melena und / oder Anämie (B1d) oder abnormale Palpationsbefunde (B1e) festgestellt werden, sollte der Grund für diese Anomalien untersucht werden.
Hunde mit Durchfall, aber ohne andere Auffälligkeiten (C) werden drei Tage lang oral mit Fenbendazol 50 mg / kg behandelt (C1), um Endoparasiten als ursächlichen Faktor für GI-Zeichen auszuschließen.Lebensmittel sind wahrscheinlich die häufigste Ursache für Durchfall (C2), und unerwünschte Lebensmittelreaktionen sollten immer ausgeschlossen werden, bevor empirische Behandlungsstudien mit verschiedenen Arzneimitteln eingeleitet werden. Die Meinungen darüber, wie die Ernährung für eine diätetische Behandlungsstudie geändert werden sollte, sind sehr unterschiedlich. Leider basieren die aktuellen Empfehlungen weitgehend auf Einzelfällen und nicht auf kontrollierten Studien. Die häufigste Empfehlung ist die Verwendung einer Diät mit neuartigen Protein- und Kohlenhydratquellen, wobei erstere auf eine einzige tierische Quelle beschränkt sind.

Wenn die Änderung des Fütterungsregimes keine zufriedenstellende Stuhlkonsistenz ergibt, ist der nächste Schritt die Behandlung des Hundes mit Tylosin 25 mg/kg Körpergewicht q24h (C3). Hunde, die auf eine Tylosin-Behandlung ansprechen, tun dies normalerweise innerhalb von 3-5 Tagen, und Durchfall bleibt so lange abwesend, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Bei vielen Hunden tritt der Durchfall nach Absetzen der Behandlung innerhalb weniger Wochen wieder auf. Wenn wieder Durchfallzeichen auftreten, sollte der Hundebesitzer die Ernährung des Hundes erneut ändern, um sicherzustellen, dass das Fütterungsregime nicht an der Ätiologie der Zeichen beteiligt ist. Wenn die Durchfallerscheinungen anhalten, wird die Behandlung mit Tylosin erneut eingeleitet. Die Wirkung von Tylosin scheint auch bei Hunden, die jahrelang behandelt wurden, nicht nachzulassen. Die Dosis von Tylosin zur Langzeitanwendung sollte auf die niedrigstmögliche Dosis reduziert werden, die die klinischen Symptome kontrolliert. Viele Hunde benötigen nur die Hälfte der empfohlenen Dosis.

Obwohl keine Nebenwirkungen während der Tylosin-Behandlung berichtet wurden, sollten Anstrengungen unternommen werden, um die Verwendung von Tylosin zu reduzieren. Dies liegt daran, dass unsere kürzlich durchgeführten Studien gezeigt haben, dass Tylosin eine breite Resistenz gegen Antibiotika im Darm verursacht (unveröffentlichte Ergebnisse). Bestimmte probiotische Milchsäurebakterien (LAB) haben sich bei der Prävention und Behandlung einer Vielzahl von Durchfallerkrankungen beim Menschen und in experimentellen Mausmodellen als wirksam erwiesen. Hoffentlich kann in Zukunft ein probiotisches LABOR anstelle von Tylosin verwendet werden, um chronischen Durchfall bei Hunden mit TRD zu behandeln oder zu verhindern.

Bei Hunden, die nicht positiv auf eine Ernährungsumstellung oder eine Tylosin-Behandlung ansprechen, sollten diagnostische Bildgebungsstudien (D) durchgeführt und die Aufarbeitung fortgesetzt werden, wie in Abbildung 1 dargestellt.

https://www.helsinki.fi/en/faculty-of-veterinary-medicine

Abbildung 1. Diagnostischer Ansatz für Hunde mit chronischem Durchfall an der Veterinärschule in Helsinki, Finnland. (zum Vergrößern auf die Abbildung klicken)

1. Westermarck E, Skrzypczak T, Harmoinen J, Steiner JM, Ruaux C, Williams DA, Eerola E, Sundbäck P, Rinkinen M. Tylosin-responsive chronischer Durchfall bei Hunden. J Vet Intern Med 2005;19:177-186.
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