Hat dieser Patient drogeninduzierten Lupus?

Drogeninduzierter Lupus (DIL) ist seit über einem halben Jahrhundert bekannt. Für praktische Zwecke bedeutet diese Diagnose die Entwicklung einer lupusähnlichen Erkrankung mit charakteristischen klinischen und serologischen Anomalien nach Exposition gegenüber einem störenden Wirkstoff. In den meisten, wenn auch nicht in allen Fällen, wird erwartet, dass die Krankheit mit dem Absetzen des beleidigenden Mittels nachlässt, obwohl entzündungshemmende und immunsuppressive Mittel erforderlich sein können, um systemische oder fokale Entzündungen zu reduzieren.

Sobald die arzneimittelinduzierte Krankheit nachlässt, tritt die klinische Erkrankung nicht mehr auf, es sei denn, der Patient wird erneut durch dasselbe oder ein ähnliches Medikament in Frage gestellt. Die Unterscheidung zwischen neu auftretendem SLE, der durch ein Medikament, z. B. Sulfonamide, hervorgerufen wird, und arzneimittelinduziertem Lupus, der auf eine beliebige Anzahl von Wirkstoffen zurückzuführen ist, kann schwierig oder unmöglich sein, es sei denn, die Krankheit wird chronisch. Die Unterscheidung hat zwar signifikante prognostische Auswirkungen, ändert jedoch nichts an der sofortigen Therapie und dem Management.

Risikofaktoren für arzneimittelinduzierten Lupus sind der langsame Acetylator-Phänotyp, das höhere Alter, HLA DR4 und das Komplement C4-Nullallel.Der medikamenteninduzierte Lupus ähnelt, unterscheidet sich jedoch von der medikamenteninduzierten ANCA-positiven systemischen nekrotisierenden Vaskulitis und Nephritis sowie vom medikamenteninduzierten Churg-Strauss-Syndrom. In der Tat kann das gleiche Medikament zu dem einen oder anderen Syndrom führen. Dies ist wichtig, um ein angemessenes therapeutisches Ansprechen sicherzustellen.

Arzneimittelinduzierte Syndrome werden im Folgenden zuerst nach bestimmten Medikamenten und dann unter bestimmten Umständen nach Syndromen untersucht. Die unten diskutierten Agenten sind keineswegs eine vollständige Liste der gemeldeten beleidigenden Agenten, sondern stellen häufig auftretende klinische Szenarien dar. Vollständigere Kompendien der beleidigenden Agenten sind im Abschnitt Referenzen vermerkt.

Mit DIL assoziierte Arzneimittel

Sulfonamide

Dies ist die erste Klasse von Medikamenten, die in den 1940er Jahren als Ursache für arzneimittelinduzierten Lupus beschrieben wurde. Es wird jedoch allgemein angenommen, dass Sulfa-Antibiotika bei Patienten mit systemischem Lupus Krankheitsausbrüche auslösen.

Hydralazin (Apresolin)

Es wurde berichtet, dass dieses Antihypertensivum in den frühen 1950er Jahren, kurz nachdem es in die klinische Praxis eingeführt wurde, arzneimittelinduzierten Lupus verursachte. Es führt zu einem Lupus-ähnlichen Zustand in einer dosisabhängigen Weise. DIL entwickelt sich selten unter 100 mg / Tag, wobei das Risiko bei höheren Dosen zunimmt. Wie der idiopathische Lupus ist er häufiger und entwickelt sich bei Frauen in niedrigeren Dosen als bei Männern.

Klinisch entwickeln Patienten + ANA- und Anti-H1-Histon-Antikörper. Dominante Merkmale sind konstitutionelle Symptome und Arthritis. Seltener entwickeln sich Hautausschlag und Serositis und seltener können Glomerulonephritis und Vaskulitis auftreten.

Hydralazin war das erste Medikament, das als klinisch signifikantes Risiko mit Häufigkeitsschätzungen von DIL von 10% bei höheren Dosen anerkannt wurde. Wie bei anderen Wirkstoffen unten erwähnt wird, kann dieses Medikament auch ein ANCA + (MPO) -Vaskulitis-Syndrom aufweisen. Beide Syndrome können mit Absetzen von Hydralazin remittieren, erfordern jedoch eher eine entzündungshemmende Suppression als einige der unten aufgeführten Mittel.

Procainamid (Pronestyl)

Dieses Antiarrhythmikum wurde 10 Jahre nach Hydralazin mit DIL assoziiert. Aufgrund der großen Anzahl von Patienten, die dieses Mittel verschrieben haben, und des ungefähren 20-30% igen Risikos, DIL zu entwickeln, wird es oft als das Modell von DIL angesehen. In der Tat entwickeln 90% der Patienten nach einem Jahr Therapie eine isolierte + ANA.Procainamiddil manifestiert sich mit +ANA, konstitutionellen Symptomen, Arthritis und Serositis. Glomerulonephritis, die mit Hydralazin beobachtet wird, ist typischerweise kein Teil dieses Syndroms. Wie bei den meisten DIL-Syndromen werden Anti-DS-DNA-Antikörper nicht häufig beobachtet, und eine Hypokomplementämie fehlt normalerweise.

Patienten mit diesem Syndrom entwickeln IgG-Antikörper gegen Histon (Anti-H2A-H2B-DNA), während die meisten Patienten, die isolierte + ANA entwickeln, entweder negativ sind oder IgM-Antikörper gegen Histon haben. Während Steroide erforderlich sein können, um Entzündungen zu reduzieren, tritt dieses Syndrom mit dem Absetzen von Procainamid auf.

Isoniazid (INH)

Der weltweite Einsatz von INH hat deutlich zugenommen, da Tuberkulose in der HIV-Pandemie-Ära an Bedeutung gewonnen hat. Isoniazid induziert seit langem ANA (etwa 25% der exponierten Patienten) und weist ein geringes Risiko auf, einen lupusähnlichen Zustand zu entwickeln (etwa 1%). Seine Manifestationen sind ähnlich wie Procainamid induzierte LE und remittiert mit Absetzen von INH.

Antikonvulsiva

Diphenylhydantoin (Dilantin) und Carbamazepin (Tegretol): Frühzeitig als Risiko für die Entwicklung von arzneimittelinduziertem Lupus erkannt, gab es Kontroversen mit diesen Medikamenten darüber, ob ihre ursprüngliche Verschreibung war für Anfall aufgrund von okkulten systemischen Lupus. Diese Mittel, insbesondere Carbamazepin, wurden mit Hautkrankheiten in Verbindung gebracht, insbesondere mit dem unten beschriebenen subakuten Lupus und kürzlich mit Livedo racemosa.

Minocyclin (Minocin)

Minocyclin ist ein lipophiles Antibiotikum, das in den Talg eindringt und gegen Propionibacterium acne wirkt. Es wird häufig für Akne verschrieben und ist das Tetracyclin, das am häufigsten mit arzneimittelinduziertem Lupus in Verbindung gebracht wird (schätzungsweise fünfmal häufiger mit DIL assoziiert als andere Tetracycline wie Doxycyclin, die auch für Akne sowie Lyme-Borreliose verschrieben werden).

Minocyclin kann als typisches DIL-Syndrom mit oder ohne Hepatitis oder als isolierte Autoimmunhepatitis und mit Livedo oder Vaskulitis auftreten. Wie idiopathischer SLE gibt es eine weibliche Vorherrschaft. Serologien sind robust und können zusätzlich zu + ANA + DS-DNA, Anti-Sm- und Anti-Histon-Antikörper enthalten.

Wie andere Beispiele für DIL liegen die Komplementspiegel typischerweise innerhalb normaler Grenzen. Positive P-ANCA (MPO) kann gesehen werden. Es wird erwartet, dass dieses Syndrom mit dem Entzug des Arzneimittels nachlässt, kann jedoch eine Steroidsuppression erfordern.

Sulfasalazin (Azulfidin) und 5- ASS (Mesalamin)

Dieses Syndrom wurde ursprünglich 1965 bei einem mit Sulfasalazin behandelten Patienten mit Kolitis beschrieben. Seit dieser Zeit wird erkannt, dass es sowohl mit Sulfasalazin als auch mit den Nicht-Sulfa-5-ASA-Resten vorkommt. Es kann bei erneuter Herausforderung mit beiden Agenten erneut auftreten.Dieses Syndrom ähnelt anderen Fällen von DIL, kann aber bei der Herstellung von Serositis-Syndromen charakteristisch sein. In der Tat kann die häufigste Lupus-ähnliche Erkrankung eine isolierte Perikarditis sein.

Ähnlich wie bei Patienten mit Colitis können Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Sulfasalazin behandelt werden, DIL entwickeln. Ungefähr 10% der mit Sulfasalazin behandelten RA-Patienten sind gefährdet. Das Vorhandensein von vorbestehender ANA, erhöhtem IL-10 und HLA DRB1 0301-Haplotyp scheint dieses Risiko zu erhöhen.

TNF-alpha-Antagonisten (Infliximab/Remicade, Etanercept/Enbrel, Adalimumab/Humira, Certolizumab Pegol/ Cimzia und Golimumab/Simponi)

Die weit verbreitete Verwendung von TNF-Antagonisten zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn), rheumatoider Arthritis und Spondyloarthropathie hat zu der Erkenntnis geführt, dass die Autoimmunität durch diese Mittel sowohl verstärkt als auch unterdrückt werden kann. Neben der Entwicklung von systemischem Lupus gibt es zahlreiche Berichte über paradoxe Entwicklung oder Verschlechterung von Psoriasis, Sarkoidose und demyelinisierenden Erkrankungen.

Frühe Beobachtungen mit Infliximab zeigten die Entwicklung von +ANA- und Anti-DNA-Antikörpern. Zahlreiche Studien haben die häufige Entwicklung von ANA- und DNA-Antikörpern bestätigt, die vorwiegend auf IgM- und nicht auf IgG-DNA abzielen. DIL ist wesentlich seltener als die Entwicklung von Autoantikörpern.

Im Vergleich zu anderen Beispielen von DIL ist Hypokomplementämie häufiger und Antihiston-Antikörper seltener. Das klinische Erscheinungsbild kann anderen DIL-Zuständen mit dem seltenen Auftreten von Glomerulonephritis und Vaskulitis ähnlich sein.

Anti-TNF-Antikörper induzieren möglicherweise eher Autoimmunität als das Rezeptorfusionsprotein (Etanercept) und Adalimumab induziert möglicherweise weniger DIL als Infliximab. Alternativ kann eine längere klinische Erfahrung mit Infliximab und Etanercept mehr DIL mit diesen Mitteln widerspiegeln, einfach aufgrund der stärkeren Verwendung.

Es gibt begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung eines alternativen TNF-Antagonisten nach der Entwicklung von DIL. Williams und Cohen haben kürzlich die begrenzten veröffentlichten Erfahrungen von zehn erfolgreichen Beispielen von Rechallenge mit einem zweiten Agenten überprüft.

Die Behandlung von TNF-Antagonisten-induziertem DIL umfasst den Entzug und die Verwendung von Kortikosteroiden, Malariamitteln und Immunsuppression einschließlich Rituximab. Letzteres behandelte in diesen Fällen erfolgreich DIL sowie die zugrunde liegende rheumatoide Arthritis.

Zytokine

Interferon-alpha wurde sowohl zur Behandlung von Krebs als auch von Hepatitis C eingesetzt. Das dominierende klinische Syndrom war eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung.

Bei weniger als 1% aller behandelten Patienten hat sich DIL entwickelt. Da ein gestörtes Zytokingleichgewicht bei idiopathischem systemischem Lupus erythematodes mit Hochregulierung des Immunkomplexes von Interferon alpha zunehmend geschätzt wird, ist es vielleicht überraschend, dass die Inzidenz von DIL nicht höher ist als berichtet.

IL-2 ist seit 20 Jahren zur Behandlung von metastasiertem Melanom und Nierenzellkrebs verfügbar. Zahlreiche Fälle von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, Vaskulitis und Arthritis wurden berichtet, einschließlich der Induktion von ANA, wenn auch nicht vollständig DIL.

Imiquimod (Aldara)

Imiquimod ist ein Toll-like Rezeptor 7 und 8 Agonist, der zur Behandlung von Genitalwarzen, aktinischen Hautschäden und Basalzellkarzinomen weit verbreitet ist. Zu den berichteten Wirkungen gehört die Stimulation der proinflammatorischen Zytokinproduktion mit verstärkter TH1-Immunantwort und mit der Produktion von Interferon alpha und TNF alpha.

Obwohl es nur wenige Berichte über seine Aktivität bei Lupus gibt, lohnt es sich, diese Assoziation in Anbetracht der großen Anzahl von Patienten, die das Medikament erhalten, und der zunehmenden Berichte über die Wirksamkeit bei Hautkrebs einschließlich Melanom zur Kenntnis zu nehmen. Wie die TNF-Antagonisten, die doppelte Auswirkungen auf den Krankheitsprozess haben können, wurde berichtet, dass Imiquimod sowohl den kutanen Lupus verbessert als auch zu ihm führt.Während frühere Berichte darauf hindeuteten, dass es eine wirksame Behandlung für resistenten discoiden Lupus war, deuten neuere Berichte darauf hin, dass es subakuten kutanen Lupus oder lupusähnliche Kontaktdermatitis induzieren kann. Es wird erwartet, dass die Imiquimod-induzierte Dermatitis mit Beendigung der Exposition abgeklungen ist.

Pestizide und Haushaltschemikalien

Arbeits- und Umweltgeschichten werden bei der Versorgung von Patienten oft übersehen. In Verbindung mit Suszeptibilitätsloci wird angenommen, dass die Umgebung eine große, wenn nicht sogar notwendige Rolle bei der Expression von Krankheiten spielt.

Wenn einem Patienten ein Medikament verschrieben wurde, von dem bekannt ist, dass es Lupus verursacht, ist die Assoziation leicht zu erkennen. Schwieriger, aber wichtig zu ermitteln sind Umweltbelastungen. Besorgniserregende Chemikalien sind solche mit östrogenen oder antiandrogenen Wirkungen. Zu den betroffenen Chemikalien gehören Pestizide, Acrylamide (Bindemittel), Hydrazin und Phthalate.

Arzneimittelinduziertes Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom

Das Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom, das isoliert oder mit anderen Manifestationen von DIL assoziiert ist, wurde mit mehreren Arzneimitteln in Verbindung gebracht, darunter Propylthiouracil, Sulfasalazin und Interferon alpha-2a. Bei Patienten können Hautreaktionen mit Livedo reticularis sowie thrombotische Phänomene auftreten.

Subakuter kutaner Lupus

Formen des kutanen Lupus umfassen akute, diskoide, tumide, subakute und profundus. Subakuter kutaner Lupus wird zunehmend als arzneimittelinduziert anerkannt, wobei die jüngsten Berichte die Liste der beleidigenden Mittel erweitern. Diese Form des Lupus ist durch eine lichtempfindliche, erythematöse Dermatitis gekennzeichnet, mit nicht vernarbenden schuppigen Papeln und Plaques oft in ringförmiger Form.

Zu den betroffenen Kategorien von Arzneimitteln gehören Diuretika, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, TNF-Antagonisten, Antimykotika, PPI’s, Chemotherapeutika und Statine.Wie beim idiopathischen subakuten Lupus haben Patienten typischerweise Antikörper gegen Ro (SSa), aber im Gegensatz zu vielen Beispielen für arzneimittelinduzierten Lupus fehlt ihnen ein Antihiston-Antikörper. Dermatitis kann mit Absetzen des betreffenden Mittels verschwinden oder eine topische oder systemische Therapie erfordern.

Welche Tests sind durchzuführen?

Labortests

Labortests beginnen mit Routinestudien, d. H. CBC, umfassenden Stoffwechselchemien, Urinanalysen und Reaktanten der akuten Phase.

Tests auf rheumatische Erkrankungen folgen bei Verdacht auf DIL oder andere rheumatische Erkrankungen und sollten Folgendes umfassen: ANA, C3, C4, doppel- und einzelsträngige DNA-Antikörper, Antikörper gegen Sm, RNP, SSa und SSb (Ro/ La), Histone und ANCA.

Bei Patienten mit Arthritis sollten Rheumafaktor und Anti-CCP-Antikörper erhalten werden.

Bildgebung

Die Bildgebung ist, falls angezeigt, spezifisch für die Organbeteiligung. Lungensymptome können eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, einen CT-Scan und ein Echokardiogramm erfordern. Bauch- / Beckensymptome können CT-Scan, Angiographie oder andere Darmbildgebung erfordern.

Biopsie

Die Biopsie beschränkt sich weitgehend auf die Analyse von Hautausschlag. Obwohl die meisten Läsionen mit dem DIL-Syndrom nachlassen, erfordert das Fortbestehen des Hautausschlags oder unter Umständen, unter denen DIL unsicher ist, eine Biopsie. Isolierter subakuter kutaner Lupus profitiert von der Klarheit einer Biopsie. Es kann auch eine Unterscheidung zwischen kutanem Lupus und Nicht-Lupus-Vaskulitis erforderlich sein.

Bei Patienten mit Glomerulonephritis kann die Nierenbiopsie die Therapie verändern. Die Nierenbiopsie kann auch bei der Unterscheidung zwischen DIL und Pauci-immuner ANCA-assoziierter Vaskulitis / Nephritis helfen.

Gesamtinterpretation der Testergebnisse

Insgesamt werden die meisten Patienten mit DIL durch Syndrom, Erkennung des störenden Mittels und Bestätigungsserologien diagnostiziert.

Wie sollten Patienten mit medikamenteninduziertem Lupus behandelt werden?

Wie oben erwähnt, ist die Behandlung von arzneimittelinduziertem Lupus in erster Linie das Erkennen und Absetzen des betreffenden Mittels. Da erwartet wird, dass dieses Syndrom nachlässt, kann ein kurzfristiges Steroid mit der Erwartung einer geringen Toxizität hinzugefügt werden.Antimalariamittel können zusammen mit Steroid hinzugefügt werden, um die Verbesserung aufrechtzuerhalten, da Steroid verjüngt und abgesetzt wird. In den Fällen, die schwerwiegend sind, resistent gegen die Behandlung wie oben erwähnt oder chronisch geworden sind, kann eine immunsuppressive Therapie hinzugefügt werden. Eine ausführlichere Darstellung der Wirkstoffe und der Behandlungsstrategie finden Sie im Abschnitt über SLE.

Was passiert mit Patienten mit medikamenteninduziertem Lupus?

Glücklicherweise haben die meisten Patienten eine remittierende Erkrankung mit geringen oder keinen dauerhaften Endorganschäden.

Wie nutzt man Team Care?

Konsultationen werden durch organspezifische Pathologie angezeigt. Kardiologie, Dermatologie und Nephrologie werden am häufigsten konsultiert.

Gibt es Richtlinien für die klinische Praxis, um die Entscheidungsfindung zu informieren?

Derzeit gibt es keine Richtlinien.

Was ist der Beweis?

Chang, C, Gershwin, MICH. „Arzneimittelinduzierter Lupus erythematodes“. Droge Saf. Vol. 34. 2011. s. 357-374.

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Williams, VL, Cohen, PR. „TNF-alpha-Antagonist-induziertes Lupus-ähnliches Syndrom: bericht und Überprüfung der Literatur mit Auswirkungen auf die Behandlung mit alternativen TNF-alpha-Antagonisten“. In: Int J Dermatol. Vol. 50. 2011. s. 619-25.

Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z. „Lupus“. 2011. s. 1-10.

Callen, JP. „Arzneimittelinduzierter subakuter kutaner Lupus erythematodes“. Lupus. Vol. 19. 2010. s. 1107-1111.