Joshi ist derzeit ein Mitglied der Kernfakultät des Wyss Institute und außerordentlicher Professor an der Harvard Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) und wird in Kürze zum Professor an der Northeastern University in Boston ernannt.In früheren Arbeiten zeigte Joshis Gruppe, dass selbstregenerierende bakterielle Hydrogele, die ex vivo fest an Schleimhautoberflächen haften und bei oraler Verabreichung an Mäuse den rauen pH-Wert und die Verdauungsbedingungen des Magens und Dünndarms aushalten, ohne die Gesundheit der Tiere zu beeinträchtigen. Um sie herzustellen, programmierte sein Team einen Labor-E. coli-Stamm, um ein modifiziertes CsgA-Protein zu synthetisieren und abzusondern, das sich als Teil des „Curli“ -Systems von E. coli zu langen Nanofasern an der äußeren Oberfläche der Bakterien zusammensetzt. „Um die Schleimadhäsion zu ermöglichen, fusionierten wir CsgA mit der Schleimbindungsdomäne verschiedener humaner Trefoil-Faktoren (TFFs), Proteine, die natürlicherweise in der Darmschleimhaut vorkommen und an Mucine binden, die dort vorhandenen Hauptschleimproteine. Die abgesonderten Fusionsproteine bilden ein wasserspeicherndes Netz mit abstimmbaren Hydrogeleigenschaften „, sagte Co-Autorin Anna Duraj-Thatte, Postdoktorandin bei Joshi. „Dies erwies sich als eine einfache und robuste Strategie zur Herstellung von sich selbst erneuernden, mukoadhäsiven Materialien mit langen Verweilzeiten im Darmtrakt der Maus.“

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In ihrer neuen Studie baute das Team weiter auf diesen Erkenntnissen auf, indem es die Maschinerie zur Herstellung eines der mukoadhäsiven Hydrogele auf der Basis von TFF3 in einen E. coli Nissle-Stamm einführte, der ein normales Darmbakterium ist, das in die Dickdarm- und Blinddarmabschnitte des Darmtrakts sind von IBD betroffen und werden derzeit in vielen kommerziellen probiotischen Formulierungen verkauft. „Wir fanden heraus, dass die neu entwickelten Nissle-Bakterien, wenn sie oral verabreicht wurden, auch im Darmtrakt besiedelten und residierten und dass ihre Curli-Fasern in die Darmschleim-Schicht integriert waren“, sagte Erstautor Pichet Praveschotinunt, der ein Doktorand ist, der von Joshi betreut wird.

„Als wir im Dickdarm von Mäusen durch orale Verabreichung der Chemikalie Dextran-Natriumsulfat eine Kolitis induzierten, hatten Tiere, die das PFLASTER erzeugende E erhalten hatten. der Coli-Nissle-Stamm durch tägliche rektale Verabreichung ab drei Tagen vor der chemischen Behandlung hatte eine signifikant schnellere Heilung und geringere Entzündungsreaktionen, was dazu führte, dass sie im Vergleich zu Kontrolltieren viel weniger Gewicht verloren und sich schneller erholten „, sagte Praveschotinunt. „Ihre Dickdarmepithelschleimhaut zeigte eine normalere Morphologie und eine geringere Anzahl infiltrierender Immunzellen.“Joshi und sein Team glauben, dass ihr Ansatz als Begleittherapie zu bestehenden entzündungshemmenden, immunsuppressiven und antibiotischen Therapien entwickelt werden könnte, um die Exposition der Patienten gegenüber den Medikamenten zu minimieren und möglicherweise Schutz vor IBD-Rückfällen zu bieten.Weitere Autoren der Studie sind Ilia Gelfat, Franziska Bahl und David B. Chou vom Wyss Institute.Die Studie wurde durch ein Stipendium der National Institutes of Health, Mittel des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering in Harvard und des Blavatnik Biomedical Accelerator sowie ein Stipendium der königlich thailändischen Regierung unterstützt.