WARNUNGEN

Im Abschnitt VORSICHTSMAßNAHMEN enthalten.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen

Cytoxan (Cyclophosphamid) kann Myelosuppression (Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Knochenmarkversagen und schwere Immunsuppression verursachen, die zu schweren und manchmal tödlichen Infektionen, einschließlich Sepsis und septischem Schock, führen können. Latente Infektionen können reaktiviert werden .

Antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten angezeigt werdenFälle von Neutropenie im Ermessen des behandelnden Arztes. Bei neutropenischem Fieber ist eine Antibiotikatherapie indiziert. Antimykotika und / oder antivirale Medikamente können ebenfalls angezeigt sein.

Die Überwachung des vollständigen Blutbildes ist während der Behandlung mit Cyclophosphamid unerlässlich, damit die Dosis bei Bedarf angepasst werden kann.Cyclophosphamid sollte nicht bei Patienten mit Neutrophilen ≤ 1.500 / mm3 und Thrombozyten < 50.000 / mm3 angewendet werden.Cyclophosphamid-Behandlung kann nicht angezeigt sein, oder sollte unterbrochen werden, oder die Dosis reduziert, bei Patienten, die eine schwere Infektion haben oder entwickeln.G-CSF kann verabreicht werden, um das Risiko von Neutropenie-Komplikationen im Zusammenhang mit der Anwendung von Cyclophosphamid zu verringern. Die primäre und sekundäre Prophylaxe mit G-CSF sollte bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen ein erhöhtes Risiko für Neutropenie-Komplikationen besteht. Die Nadirs der Reduktion der Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl werden normalerweise in den Behandlungswochen 1 und 2 erreicht.Es wird erwartet, dass sich die Anzahl der peripheren Blutkörperchen nach etwa 20 Tagen normalisiert. Knochenmarkversagen wurde berichtet. Eine schwere Myelosuppression kann insbesondere bei Patienten erwartet werden, die mit einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie vorbehandelt sind und/oder diese gleichzeitig erhalten.

Harnwege- und Nierentoxizität

Unter Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie berichtet. Medizinische und / oder chirurgische Unterstützungbehandlung kann erforderlich sein, um langwierige Fälle von schwerer hämorrhagischer Zystitis zu behandeln. Brechen Sie die Cyclophosphamid-Therapie bei schweren Blutungen abzystitis. Urotoxizität (Blasenulzeration, Nekrose, Fibrose, Kontraktur undsekundärer Krebs) kann eine Unterbrechung der Cyclophosphamid-Behandlung oder eine Zystektomie erfordern. Urotoxizität kann tödlich sein. Urotoxizität kann kurzfristig auftreten oderlangzeitanwendung von Cyclophosphamid.

Schließen oder korrigieren Sie vor Beginn der Behandlung Harnwegsobstruktionen . Urinsediment sollte seinÜberprüfen Sie regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen von Nephrotoxizität und / oder Nephrotoxizität. Cyclophosphamid sollte mit verwendet werdenVorsicht, wenn überhaupt, bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen.Aggressive Hydratation mit erzwungener Diurese und häufiger Blasenentleerung kannreduzieren Sie die Häufigkeit und Schwere der Blasentoxizität. Mesna wurde verwendet, um schwere Blasentoxizität zu verhindern.

Kardiotoxizität

Myokarditis, Myoperikarditis, Perikarderguss einschließlich Herztamponade und kongestive Herzinsuffizienz, die tödlich sein können, wurden unter Cyclophosphamid-Therapie berichtet

Supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) und ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung in Verbindung mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) wurden nach Behandlung mit Regimen berichtet, die Cyclophosphamid enthielten.

Das Risiko einer Kardiotoxizität kann bei hohen Dosen von Cyclophosphamid, bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter und bei Patienten mit erhöht seinvorherige Strahlenbehandlung der Herzregion und / oder vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen geboten.

Überwachen Sie Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität undmit vorbestehenden Herzerkrankungen.

Lungentoxizität

Während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über Pneumonitis, Lungenfibrose, Lungenvenenverschlusskrankheit und andere Formen von Lungentoxizität berichtet, die zu Atemstillstand führten. Eine Lateonset-Pneumonitis (länger als 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Cyclophosphamid)scheint mit einer erhöhten Mortalität verbunden zu sein. Pneumonitis kann sich entwickelnjahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid.

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pulmonaltoxizität.

Sekundäre Malignome

Cyclophosphamid ist genotoxisch . Sekundäre maligne Erkrankungen (Harnwegskrebs, Myelodysplasie, akute Leukämien, Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome) wurden bei Patienten, die mit Cyclophosphamid-haltigen Regimen behandelt wurden, stationär berichtet. Das Risiko von Blasenkrebs kann durch Prävention von hämorrhagischer Zystitis reduziert werden.

Veno-okklusive Lebererkrankung

Bei Patienten, die Cyclophosphamid enthaltende Arzneimittel erhielten, wurde über veno-okklusive Lebererkrankung (VOD) einschließlich tödlicher Folgen berichtet. Ein zytoreduktives Regime zur Vorbereitung auf die Knochenmarktransplantation, das aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Mitteln besteht, wurde als Hauptrisikofaktor identifiziert. Es wurde auch berichtet, dass sich VOD bei Patienten, die langfristige niedrig dosierte immunsuppressive Dosen von Cyclophosphamid erhielten, allmählich entwickelt. Andere Risikofaktoren, die für die Entwicklung von VOD prädisponieren, sind bereits bestehende Störungen der Leberfunktion, frühere Strahlentherapie des Abdomens und ein niedriger Leistungsstatus.

Embryo-fetale Toxizität

Cyclophosphamid kann fetale Schäden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird . Exposition Gegenübercyclophosphamid während der Schwangerschaft kann Geburtsfehler, Fehlgeburten, Fetalwachstum Verzögerung und fetotoxische Wirkungen beim Neugeborenen verursachen. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryofetal toxisch.

Raten Sie Patientinnen mit reproduktivem Potenzial, schwanger zu werden und während der Behandlung und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Therapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden .

Unfruchtbarkeit

Männliche und weibliche Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit können bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, beeinträchtigt sein. Cyclophosphamidinterferiert mit Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern Sterilität verursachen. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von Cyclophosphamid, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Cyclophosphamid-induzierte Sterilität kann irreversibel seineinige Patienten. Beraten Sie Patienten über die potenziellen Risiken für Unfruchtbarkeit .

Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

Hyponatriämie

Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem SIADH-ähnlichen Syndrom (Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons), das tödlich sein kann, wurde berichtet.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Cyclophosphamid, das auf verschiedenen Wegen verabreicht wurde, einschließlich intravenöser, subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder Intrinkwasser, verursachte Tumore sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten. Zusätzlich zu Leukämie und Lymphom wurden gutartige und bösartige Tumoren an verschiedenen Gewebestellen gefunden,einschließlich Harnblase, Brustdrüse, Lunge, Leber und Injektionsstelle .

Cyclophosphamid war mutagen und klastogen inmultiple in vitro und in vivo genetische Toxikologie Studien.

Cyclophosphamid ist in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass die Exposition von Eizellen gegenüber Cyclophosphamid während der Follikelentwicklung zu einer verringerten Implantationsrate und lebensfähigen Schwangerschaften sowie zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen führen kann. Männliche Mäuse und Ratten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, zeigen Veränderungen der männlichen Fortpflanzungsorgane (z. und erhöhtepost-implantation verlust) und erhöht in fetalen fehlbildungen, wenn gepaart withuntreated frauen.

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Schwangerschaftskategorie D – Risiko

Cyclophosphamid kann aufgrund seines Wirkmechanismus und veröffentlichter Berichte über Wirkungen bei schwangeren Patienten oder Tieren fetale Schäden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann zu Fehlbildungen des Fötus, Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen des Fötus und toxischen Wirkungen beim Neugeborenen führen. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryofetal toxisch. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus.

Daten vom Menschen

Missbildungen des Skeletts, des Gaumens, der Gliedmaßen und der Augen sowie Fehlgeburten wurden nach Cyclophosphamid-Exposition im ersten Trimester berichtet. Fetale Wachstumsverzögerung und toxische Wirkungen, die sich manifestierendas Neugeborene, einschließlich Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis, wurde nach Exposition Gegenübercyclophosphamid berichtet.

Tierexperimentelle Daten

Die Verabreichung von Cyclophosphamid an trächtige Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen während der Organogenese in Dosen mit oder unter der Dosis bei Patienten, die auf der Körperoberfläche beruhten, führte zu verschiedenen Fehlbildungen, darunter Neuralrohrdefekte, Gliedmaßen- und Zifferndefekte und andere Skelettanomalien, Lippen- und Gaumenspalten und eine verminderte Skelettverknöcherung.

Stillende Mütter

Cyclophosphamid ist in der Muttermilch vorhanden. Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Durchfall wurden bei Säuglingen berichtet, die von Frauen gefüttert wurden, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Wegen des Potenzials fürschwere Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von Cyclophosphamid, eine Entscheidungsollte getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll,unter Berücksichtigung der Bedeutung des Medikaments für die Mutter.

Pädiatrische Anwendung

Präpubertäre Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickeln normalerweise sekundäre Geschlechtsmerkmale und haben regelmäßigmenses. Ovarialfibrose mit scheinbar vollständigem Verlust von Keimzellen nach längerer Cyclophosphamid-Behandlung in der späten präpubertären Phase wurde berichtet.Mit Cyclophosphamid behandelte Mädchen, die nach der Behandlung die Eierstockfunktion beibehalten haben, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige Menopause zu entwickeln.

Mit Cyclophosphamid behandelte präpubertäre Jungen entwickeln sichsekundäre Geschlechtsmerkmale normalerweise, kann aber Oligospermie oder Azoospermie und erhöhte Gonadotropinsekretion haben. Ein gewisses Maß an Hodenatrophie kann auftreten. Cyclophosphamid-induzierte Azoospermie ist in somepatients reversibel, obwohl die Reversibilität nicht für mehrere Jahre aftercessation der Therapie auftreten kann.

Geriatrische Anwendung

Es liegen keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien zu Cyclophosphamid für Patienten ab 65 Jahren vor, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für ältere Patienten vorsichtig sein und in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Schwangerschaft sollte während der Behandlung mit vermieden Werdencyclophosphamid wegen des Risikos einer Schädigung des Fötus .

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Männliche Patientinnen, die mit weiblichen Partnern, die schwanger sind oder werden können, sexuell aktiv sind, sollten während und für mindestens 4 Monate nach der Behandlung ein Kondom verwenden.

Unfruchtbarkeit

Frauen

Amenorrhoe, vorübergehend oder dauerhaft, assoziiert mitabgenommen Östrogen und erhöhte Gonadotropinsekretion entwickelt sich in einem Anteil von Frauen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden. Betroffene Patienten allgemeinnehmen Sie die regelmäßige Menstruation innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie wieder auf. Das Risiko einer vorzeitigen Menopause mit Cyclophosphamid steigt mit dem Alter. Oligomenorrhoe wurde auch in Verbindung mit einer Cyclophosphamid-Behandlung berichtet.Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für fehlgeschlagene Schwangerschaften und Missbildungen nach Absetzen von Cyclophosphamid bestehen bleiben kann, solange Eizellen /Follikel vorhanden sind, die während einer ihrer Reifephasen Cyclophosphamid ausgesetzt waren. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschenist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate sein .

Männer

Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, können entwickelnoligospermie oder Azoospermie, die normalerweise mit erhöhtem Gonadotropin verbunden sindaber normale Testosteronsekretion.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine verminderte renale Ausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen . Überwachen Sie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 10 ml / min bis 24 ml / min) auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, obwohl es wahrscheinlich quantitative Unterschiede in Abhängigkeit vom verwendeten Dialysesystem gibt. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte die Verwendung eines konsistenten Intervalls zwischen Cyclophosphamid-Verabreichung und Dialyse in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung haben die Umwandlung von Cyclophosphamid in den aktiven 4hydroxylmetaboliten reduziert, was die Wirksamkeit möglicherweise verringert .