Einzelgen-Prädispositionen mit mäßiger Penetranz

Nach der Identifizierung von BRCA1 und BRCA2 konzentrierten sich die Forscher auf andere Kandidatengene, die innerhalb derselben DNA–Schadensantwort- und Reparaturwege funktionieren, die an der Signalisierung des Vorhandenseins und der Koordination der Reaktion auf DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) beteiligt sind, einschließlich ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 und RAD51C. Dies entdeckung eines zweiten, häufigeren (MAF: 0,005-0.01) gruppe von genetischen Varianten, die ein moderat erhöhtes Brustkrebsrisiko verleihen. Diese Brustkrebs-Anfälligkeitsvarianten befinden sich typischerweise innerhalb der proteinkodierenden Region des Gens (Exon) und sind entweder Missense-Mutationen, die die kodierende Sequenz verändern, oder trunkierende Mutationen, die die Proteinnachricht vorzeitig stoppen. Ein wichtiger Akteur, ATM, spielt eine zentrale Rolle bei der Erkennung und Reparatur von DSBs, die durch ionisierende Strahlung oder andere DNA-schädigende Agenzien verursacht werden, und aktiviert mehrere Signalkaskaden, die Zellzyklus-, DNA-Reparatur und Apoptose (programmierter Zelltod) auslösen. Homozygotie verkürzender Mutationen im ATM-Gen sind verantwortlich für die seltene, rezessive neurologische Störung Ataxie-Teleangiektasie (A-T), die mit schwerer Strahlenempfindlichkeit und einem übermäßigen Risiko für früh einsetzende Krebserkrankungen einhergeht. Familienstudien haben gezeigt, dass das Tragen einer Kopie dieser Mutationen das Brustkrebsrisiko ungefähr verdoppelt.39 Darüber hinaus wurden Missense-Mutationen in ATM mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in A-T40- und Brustkrebsfamilien in Verbindung gebracht.41

Ein weiteres Kandidatengen, das an der Reparatur und Reaktion auf DNA-Schäden beteiligt ist, ist CHEK2, ein nachgeschaltetes Ziel von ATM, das an der Signalisierung einer Verzögerung des Fortschreitens des Zellzyklus beteiligt ist, um DNA-Reparatur oder Apoptose als Reaktion auf DNA-Schäden zu ermöglichen. Eine verkürzende Mutation CHEK2 * 1100delC ist an familiärem Brustkrebs beteiligt,42,43 an zweitem primärem kontralateralem Brustkrebs, 44-46 und schwach an strahlenassoziiertem Brustkrebs.47 In einer gepoolten Analyse von 10.860 Brustkrebsfällen und 9.065 Kontrollen, die nicht für die Familienanamnese ausgewählt wurden, war diese Mutation mit einem mehr als doppelt so hohen Brustkrebsrisiko verbunden (Odds Ratio von 2,3, 95% CI 1,7, 3,2).48 Ein weiteres Gen, RAD51C, spielt eine frühe Rolle bei der homologen Rekombinationsreparatur von DSBs und ist integral für den CHEK2-vermittelten Zellzyklus-Arrest als Reaktion auf DNA-Schäden.49 Insbesondere wurde eine Missense-Mutation, G264S, in RAD51C mit Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht (Odds Ratio 3,4, 95% CI 1,5, 7,8).50

Ein weiterer Ansatz zur Identifizierung von Brustkrebs-Anfälligkeitsgenen bestand darin, sich auf genetische Varianten zu konzentrieren, die für Proteine kodieren, die mit der BRCA1- und BRCA2-vermittelten DNA-Reparatur interagieren. Solche Studien identifizierten PALB2 und BRIP151–53, die beispielsweise Varianten enthalten, die signifikant zu erblichem Brustkrebs beitragen, mit einem ungefähr 2-fach erhöhten Brustkrebsrisiko,54-56 und möglicherweise höher für einige Mutationen in PALB2.57,58

Innerhalb eines Gens haben nicht alle Mutationen den gleichen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko. In einigen Fällen sind trunkierende Mutationen mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert (z. B. BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); Es wurden jedoch auch seltene Missense-Varianten in Verbindung gebracht (z. B. ATM).41 1999 haben Gatti et al.59 vorgeschlagen, dass einige ungewöhnliche Missense-Varianten wirken in einer dominanten, negativen Art und Weise mit dem Wildtyp-Protein in Heterozygoten zu stören. Ein Beispiel ist der extrem seltene ATM c.7271T>G, von dem gezeigt wurde, dass er mit einem über 12-fachen Anstieg des Brustkrebsrisikos in bestimmten Familien mit hohem Risiko verbunden ist.41,60 Studien haben auch gezeigt, dass die Auswirkungen einiger Varianten nur im Zusammenhang mit einer bestimmten Exposition gesehen werden. Zum Beispiel Bernstein et al.61 fanden heraus, dass Frauen mit seltenen ATM-Missense-Varianten, die sich einer Strahlentherapie wegen Brustkrebs unterzogen hatten, ein erhöhtes Risiko hatten, an kontralateralem Brustkrebs zu erkranken, verglichen mit nicht exponierten Frauen, die dieselbe Variante trugen (relatives Risiko von 5,8, 95% CI 1,8, 19,0).Die Zusammenfassung der Auswirkungen von Varianten in diesen Genen auf das Brustkrebsrisiko ist kompliziert, da Studien zur Abschätzung von Prävalenz und Wirkung in heterogenen Populationen durchgeführt wurden. Um das nicht-BRCA1- und nicht-BRCA2-assoziierte familiäre Brustkrebsrisiko zu charakterisieren, werden viele Studien in Hochrisikofamilien mit bekannten genetischen Defekten bei der DNA-Reparatur oder in Hochrisikofamilien durchgeführt, die negativ auf Mutationen in BRCA1 und BRCA2 untersucht wurden. Infolgedessen ist oft unklar, ob bei einer nicht ausgewählten Frauenpopulation ähnliche Auswirkungen auf das Risiko zu beobachten wären.

Darüber hinaus sind die analytischen Herausforderungen, die mit Varianten unbekannter Funktionen verbunden sind, signifikant. Eine Reihe von Methoden wurden verwendet, um Varianten zu kombinieren, die von einem Individuum getragen werden – unter Verwendung einer Zählung aller Varianten, Gruppierung basierend auf gemeinsamen biologischen Funktionen, unter Verwendung eines pfadbasierten Ansatzes (z. B. DSB-Reparatur) und / oder Kombinieren von Varianten basierend auf Mustern des Verknüpfungsungleichgewichts (LD) (Haplotypanalyse). Die Verwendung von funktionellen Studien in Kombination mit bioinformatischen Tools kann dazu beitragen, die potenziellen Auswirkungen einer bestimmten Variante auf die Proteinfunktion zu bewerten und sie als neutral oder schädlich einzustufen.62 Das Verständnis der biologischen Auswirkungen von Varianten und der Funktion der verwandten Gene wird dazu beitragen, den damit verbundenen pathologischen Phänotyp zu identifizieren und die Fähigkeit zu verbessern, seine Auswirkungen auf das Brustkrebsrisiko vorherzusagen.Varianten in CHEK2, ATM, BRIP1 und PALB2 machen etwa 2,3% der familiären Aggregation von Brustkrebs aus.55 Andere Kandidatengene für die Anfälligkeit für Brustkrebs wurden vorgeschlagen und können einen zusätzlichen, geringen Anteil des familiären Risikos ausmachen, einschließlich derjenigen, die für die Proteine kodieren, die den MRE11-RAD50-NBS1-Komplex bilden, eine kritische Komponente bei der Signalisierung der DNA-Schadensreaktion und Rekrutierung von ATM.63-65 Diese Gruppe von Brustkrebsanfälligkeitsvarianten wurde aufgrund der großen Stichprobengröße, die zur Identifizierung erforderlich ist, relativ wenig untersucht, mit mäßigen Auswirkungen auf das Risiko. Mit den jüngsten Verbesserungen der Fine-Mapping-Technologien und der zunehmenden Erschwinglichkeit der Sequenzierungstechnologie, die für große Studien zugänglich ist, ist es wahrscheinlich, dass in naher Zukunft moderatere Penetranzvarianten entdeckt werden, die über die in diesen Kandidatenwegen hinausgehen.