B Adaptive Immunzellen im oberen weiblichen Genitaltrakt

Im Gegensatz zu angeborenen Zellen sind die CD3 + T-Lymphozytenzahlen während der Proliferationsphase am höchsten, bevor sie über den Zyklus abnehmen, und während der sekretorischen Phase am niedrigsten . T-Lymphozyten werden im Endometrium als basale lymphoide Aggregate gefunden, sind aber auch über Stromaschichten und Epithel verstreut. Interessanterweise sind im Gegensatz zu peripherem Blut mit einem CD4: CD8-Verhältnis von 2: 1 CD8 + -zytotoxische Lymphozyten häufiger in der FGT vorhanden . Darüber hinaus wird dieses Verhältnis über den normalen Menstruationszyklus moduliert. Eine Studie von Mettler et al. die Untersuchung endometrialer CD4 + – und CD8 + -T-Lymphozyten ergab, dass während der frühen Proliferationsphase auf dem Höhepunkt der Lymphozytenzahlen in der FGT das Verhältnis von CD4 + zu CD8 + -Lymphozyten 1:1 betrug. Wenn die Anzahl der Gesamtlymphozyten während der Proliferationsphase abnimmt, wird eine Verschiebung zu einer vorherrschenden CD8 + -Verteilung mit einem Verhältnis von CD4 + zu CD8 + von 1: 2 zum Zeitpunkt des Eisprungs beobachtet. Nach dem Eisprung kommt es in der sekretorischen Phase zu einem weiteren Abfall der gesamten und überwiegend CD4 + -Lymphozytenzahl, was zu einem Verhältnis von CD4 + zu CD8 + von 1: 4 am Ende des Menstruationszyklus führt .

Die hohe Häufigkeit endometrialer CD8 + -Lymphozyten ist mit der Bildung lymphoider Aggregate ab der Mitte des Zyklus und während der sekretorischen Phase verbunden, die fast ausschließlich CD8 + -T-Lymphozyten enthalten, die einen B-Lymphozytenkern umgeben . Die zytolytische Aktivität endometrialer T-Zellen ist während der Proliferationsphase vorhanden, jedoch nicht in der sekretorischen Phase, was auf eine andere Funktion von CD8 + -Zellen in lymphoiden Aggregaten in der zweiten Hälfte des Menstruationszyklus hindeutet und möglicherweise die Abstoßung des semiallogenen Fötus verhindert. Die Hemmung der zytolytischen Aktivität korreliert mit hohen Progesteron- und Östradiolspiegeln, und bei postmenopausalen Frauen werden keine solchen zyklusassoziierten Veränderungen der endometrialen zytolytischen T-Zellkapazität beobachtet .

Die Hauptaufgabe der FGT besteht darin, die Fortpflanzung aufrechtzuerhalten, da eine solche Immunregulation der Reaktionen gegen den antigenisch unterschiedlichen Fötus und die Plazenta wesentlich ist. Spezialisierte Populationen von CD4 + T-Helferzellen, die als regulatorische T-Zellen (Tregs) bekannt sind, sind starke Suppressoren der entzündlichen Immunantwort. Bei Frauen dehnen sich endometriale Tregs-Populationen über die proliferative Phase des Menstruationszyklus aus . Studien an Mäusen zeigen, dass die Expression von Forkhead Box P3 (FoxP3) bei Diestrus am niedrigsten ist und über den Zyklus bis zum Höhepunkt bei Metestrus bei nicht schwangeren Mäusen ansteigt; während der Schwangerschaft ist die FoxP3-Expression weiter erhöht. . Die Rekrutierung und Retention von Treg-Zellen war mit zyklusassoziierten Veränderungen der Expression mehrerer Chemokingene verbunden, einschließlich CCL3, CCL4, CCL22 und CX3CL1. Die Daten stimmen mit einer Rolle von Treg-Zellen bei der Vorbereitung der Gebärmutter auf die Implantation und der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber dem semiallogenen Fötus während der Schwangerschaft überein.

In Übereinstimmung mit der Verteilung der endometrialen T-Lymphozyten erreicht die Anzahl der CD3 + -T-Zellen der Eileiter in der Proliferationsphase ihren Höhepunkt und nimmt nach dem Eisprung in der sekretorischen Phase auf niedrige Werte ab . Das FGT enthält eine Reihe einzigartiger T-Zellpopulationen. Murine Studien haben gezeigt, dass einzigartige Populationen von nicht-zirkulierenden Gewebe-residenten Speicherzellen (TRMs), sowohl CD8 + als auch CD4 +, die sich phänotypisch von zirkulierenden zentralen Speicher- und Effektor-Speicher-T-Zellen unterscheiden, innerhalb der Gebärmutter-, Gebärmutterhals- und Vaginalschleimhaut lokalisiert sind . In der oberen FGT gibt es ein begrenztes Verständnis der Rolle von TRMs. In der unteren FGT sind TRMs jedoch wahrscheinlich wichtig, um STIs zu kontrollieren und den Aufstieg von Mikroorganismen in die obere FGT zu verhindern .

B-Lymphozytenpopulationen in der FGT sind konsistent, aber im Vergleich zu CD3 + T-Lymphozyten in relativ geringer Anzahl vorhanden. Im Endometriumgewebe sind B-Zellen überwiegend mit lymphoiden Aggregaten assoziiert und bilden einen Zellkern, der von CD8 + -Lymphozyten umgeben ist . Lymphoide Aggreagate nehmen während der sekretorischen Phase an Größe zu, wobei die Zellzahl eher von der Rekrutierung als von der lokalen Proliferation herrührt . B-Zellen sind auch in endozervikalen Geweben lokalisiert, zwei Drittel der subepithelialen Lymphozyten sind polymere Immunglobulin A (IgA) produzierende Plasmazellen . Sowohl die lokale Produktion von Immunglobulin im Endometrium als auch im Endozervix und aus Serum gewonnenes Immunglobulin tragen zum Immunglobulingehalt des Zervixschleims (CM) bei. Immunglobulin G (IgG) und IgA werden über den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) bzw. den polymeren Immunoglubulinrezeptor (pIgR) aktiv in die oberen FGT-Sekrete transportiert (Kapitel 4: Schützende Aktivitäten von Schleimhautantikörpern). Der FcRn-vermittelte Transport von IgG ist bidirektional und kann möglicherweise die Infektion sexuell übertragbarer Krankheitserreger verstärken , während der pIgR-vermittelte Transport von IgA unidirektional von der Lamina propria zum FGT-Lumen erfolgt. Das obere FGT-Epithel exprimiert beide Immunglobulintransportmoleküle. In vitro, Es wurde gezeigt, dass die Östradiolbehandlung die Oberflächenexpression und die polymere IgA-Bindung durch die sekretorische Komponente hochreguliert, ein Teil des pIgR-Rezeptors auf menschlichen Drüsenendometriumzellen . Unter Verwendung eines Mausmodells, Wang et al. zeigte, dass die Behandlung von ovariektomierten Mäusen mit Östradiol den pIgR-vermittelten IgA-Transport in die FGT rettet . Dies deutet darauf hin, dass Östradiol den Transport von IgA zum Lumen in der FGT direkt reguliert. Im Gegensatz zu pIgR wird der FcRn-vermittelte IgG-Transport durch den pH-Wert reguliert. Über die Regulation der FcRn-Expression durch das Menstruationszyklushormon ist wenig bekannt. Insgesamt ist wenig über die zyklische Regulation der Immunglobulinkonzentrationen in der oberen FGT bekannt. Im CM erreichen die IgG- und IgA-Spiegel jedoch vor dem Eisprung ihren Höhepunkt und sind während der sekretorischen Phase am niedrigsten . Es ist unklar, ob diese Reduktion auf eine verminderte lokale Produktion, eine verminderte Serumexsudation, eine Verdünnung des Gesamtschleims oder eine Kombination der drei zurückzuführen ist . Fahrbach et al. gefunden, dass sowohl IgA als auch IgG, die in CM vorhanden sind, eher durch Protein–Protein-Wechselwirkungen als durch passive Assoziation binden. Darüber hinaus akkumuliert IgG im CM dicht an der Peripherie, während IgA im lokalen CM-Netzwerk verteilt ist . CM wird aus der Sekretion von Mucinen, einschließlich Muc1, Muc5AC, Muc5B, Muc6 und Muc16, durch endometriale und zervikale Säulenepithelzellen und zervikale Kryptenbecherzellen gebildet. Wenn sich CM die FGT hinunterbewegt, vermischt es sich mit Vaginalschleim und Sekreten und produziert Zervikovaginalschleim (CVM), der weniger viskos ist als CM (Abschnitt E, Lösliche Mediatoren im weiblichen Genitaltrakt).

Der Gebärmutterhals stellt eine Übergangszone dar, in der das untere FGT-mehrschichtige Plattenepithel der Ektozervix in die einzelne Schicht des Säulenepithels der Ektozervix und den Rest des oberen FGT übergeht. Die Übergangszone enthält eine hohe Anzahl von CD4 + – und CD8 + -T-Lymphozyten sowie Makrophagen und Granulozyten und ist eine hochaktive immunologische Stelle und die primäre Infektionsstelle für viele sexuell übertragbare Krankheitserreger. Während der Gesamtanteil der Leukozyten an den beiden Stellen konsistent ist, unterscheiden sich die spezifischen Zelltypzahlen. Zum Beispiel enthält ektozervikales Gewebe im Vergleich zum Endozervix eine erhöhte Anzahl von T- (CD4 + und CD8 +) und B-Lymphozyten . In Übereinstimmung mit der oberen FGT überwiegen CD8 + T-Lymphozyten gegenüber CD4 + T-Lymphozyten. Sowohl in der Ektozervix als auch in der Endozervix sind CD4 + – und CD8 + -T-Lymphozyten als intraepitheliale Lymphozyten (IEL) vorhanden, wobei CD8 + -IELs das zytotoxische TIA1-granulatassoziierte RNA-Bindungsprotein (TIA1) exprimieren, ein Marker für das zytotoxische Potenzial, was auf eine erhöhte zytotoxische Funktion hindeutet, die darauf abzielt, Infektionen zu stoppen, die während der zweiten Hälfte des Menstruationszyklus in die obere FGT aufsteigen . Darüber hinaus wurde im Gebärmutterhals eine Teilmenge von T-Helfer 17 (Th17) CD4 + IEL identifiziert als HIV-Infektionsziele aufgrund der Koexpression des HIV-Corezeptors CCR5 und des Schleimhautintegrins α4β7 Integrin . Zusätzlich zu den klassischen αβ-T-Helferlymphozyten sind γδ-T-Zellen innerhalb epithelialer Barrieren in der gesamten FGT vorhanden . Diese Zellen zeigen angeborene Eigenschaften mit direkter antimikrobieller und zytotoxischer Aktivität ohne Priming und Produktion einer Reihe von Zytokinen, die mit einem aktivierten Phänotyp übereinstimmen. In der Endozervix fehlt der Mehrheit der γδ-T-Zellen die Expression von CD4 und CD8 (CD4− CD8−) und sind als γδ-Typ-1-Teilmengenzellen definiert . Der Endocervix enthält auch eine kleine Anzahl der γδ-Typ-2-Teilmenge, die CD4 und den Chemokinrezeptor CCR5 exprimieren. Ähnlich wie Th17-CD4-Zellen können Typ-2-γδ-Zellen Ziele für eine HIV-Infektion sein; Bei Frauen mit HIV-Infektion wurde ein Verlust von endozervikalen γδ-T-Zellen beobachtet . Während die Regulation der γδ-T-Zellzahlen durch den Menstruationszyklus unklar ist, wurde gezeigt, dass Veränderungen des lokalen Mikrobioms und des Entzündungsprofils während der bakteriellen Vaginose mit einem Rückgang der γδ-Typ-1-Zellen im Gebärmutterhals einhergehen . Im Gegensatz zu einer Abnahme von γδ Typ 1 tritt während der bakteriellen Vaginose ein Zustrom von γδ Typ 2-Zellen (CD4 + CCR5 +) vermutlich von der Peripherie in den Gebärmutterhals ein . Dies deutet darauf hin, dass der Gebärmutterhals eine Reihe von zellulären Zielen für die HIV-Übertragung in der FGT enthält. Eine Studie von Alcaide et al. legt nahe, dass Frauen mit abnormaler Vaginalflora zervikale γδ-Typ-1- und erhöhte γδ-Typ-2-T-Zellen verringert haben, was die Wahrscheinlichkeit einer bakteriellen Vaginose und des HIV-Erwerbs erhöht . Während Lymphozyten in der Ektozervix vorherrschen, sind NK-Zellen, DCs und Makrophagen gleichmäßig über die Ektozervix und die Endozervix verteilt. Interessanterweise sind die meisten zervikalen CD14 + −Zellen konventionelle Makrophagen (CD11c-), ein Drittel sind CD11c + -DCs, die DC-SIGN koexprimieren, was die HIV-Infektion durch DC-SIGN-vermittelten Virustransfer auf T-Zellen erleichtern kann .