Die Einzigartigkeit von Carboplatin als Chemotherapeutikum liegt in der Tatsache, dass die systemische Arzneimittelexposition, die durch eine Dosis bei einem Patienten erzeugt wird, auf der Grundlage seiner Nierenfunktion angemessen geschätzt werden kann. Calverts Formel (1) zur Abgabe einer berechneten Dosis in Bezug auf die Carboplatin–Zielfläche unter der Zeit-Konzentrationskurve (AUC) und eine gemessene oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) wurde weit verbreitet verwendet.

Hier beschreiben wir die Ableitung der Calvert-Formel und weisen auf einige Einschränkungen in ihrer Entwicklung hin, einschließlich der Verletzung einer zugrunde liegenden Annahme der linearen Regressionstheorie. Wir diskutieren auch die zugehörige veröffentlichte Literatur und empfehlen, bei einer hochdosierten Einstellung Vorsicht walten zu lassen.In:Calvert et al. (1) abgeleitet die Dosierungsformel in drei Stufen. Die Analyse im Stadium I beinhaltete eine retrospektive Betrachtung von Daten aus pharmakokinetischen Studien und ergab eine vorläufige Dosierungsbeziehung als

Die in den Klammern angegebenen Fehlerterme stellen die Standardfehler von Schätzungen der Steigung (d. H. 1,21) und des Schnittpunkts (d. h. 23) dar. Die Korrelation zwischen Dosis/AUC und GFR war hoch (r = .851; zweiseitig P<.00001, t-Test). Die Formel wird in der Gleichung vereinfacht als:

Im Stadium II verwendeten die Autoren diese Formel, um 31 Patienten für Ziel-AUCs von 3-8 mg / ml pro Minute zu dosieren. Es wurde berichtet, dass das Modell die AUC um etwa 20% unterschritt (1). In Stufe III versuchten die Autoren, die Unterprognose zu verbessern, indem sie die Daten aus Stufe II verwendeten und die Dosierungsformel wie folgt überarbeiteten (wobei die in den Klammern angegebenen Fehlerterme die Standardfehler der Schätzungen der Steigung und des unten angegebenen Abschnitts darstellen):

Die Formel wurde dann vereinfacht zu

und wurde im nächsten Jahrzehnt (1989-1999) häufig zur Dosierung von Carboplatin verwendet.

Es gibt zwei Einschränkungen in diesem Entwicklungsprozess. Erstens führt die Verwendung der gerundeten Parameterschätzungen zu einer unnötigen Verzerrung, obwohl man die Rundung vereinfachend rechtfertigen kann. Der zweite und schwerwiegendere Fehler wurzelt in der zugrunde liegenden Annahme der linearen Regressionstheorie. Angenommen, das betrachtete lineare Modell ist

wobei yi und xi die Werte der abhängigen bzw. unabhängigen Variablen für den i-ten Patienten sind, a und b die Schnittpunkt- bzw. Steigungsparameter sind und ϵi der Zufallsfehler nach einer Normalverteilung mit mittlerer Null und konstanter Varianz σ2(2) ist. Fehlerbegriffe für zwei beliebige Fächer sind nicht korreliert. Basierend auf einer Stichprobe der Größe n können Schätzungen von a und b unter Verwendung der Theorie der kleinsten Quadrate erhalten werden, und die angepasste Gleichung kann zur Vorhersage der mittleren Antwort von y für einen neuen Wert von x = xnew verwendet werden. Der Punktschätzer des vorhergesagten y ist

und ist mit einer Varianz von

verbunden, wobei x der Durchschnitt von xis ist. In der Studie von Calvert et al. (1),

Die Dosis und die AUC für jeden Patienten variierten im Stadium I; daher ist die zusammengesetzte Variable yi eine Zufallsvariable. Wenn das Modell jedoch für die Dosierung angewendet wird, wird es als

verwendet, sodass die abhängige Zufallsvariable dosei und nicht

. In diesem Zusammenhang ist AUCi kein Teil der abhängigen Zufallsvariablen, sondern eine unabhängige Zufallsvariable. Infolgedessen ändert sich die Varianz des zufälligen Fehlerterms zu AUCi2 × σ2 anstatt σ2, was die Annahme einer konstanten Varianz verletzt. Die Variabilität des vorhergesagten y gemäß Gleichung 7, wobei σ2 durch AUCi2 × σ2 ersetzt wird, nimmt zu, wenn eine höhere AUC angestrebt wird. Mit anderen Worten, es wird erwartet, dass die Auswirkungen dieser Verletzung bei höheren AUC-Werten schwerwiegender sind.

Wir haben eine MEDLINE®-Suche mit Schlüsselwörtern der „Calvert-Formel“ durchgeführt, um den Anwendungsbereich zu untersuchen. Fünfundvierzig Studien wurden zwischen 1989 und 1999 gefunden. Die Mehrheit (31 von 45) betraf eine feste Dosis für Carboplatin. Die meisten Studien umfassten Ziel-AUCs zwischen 4 und 7,5, wobei nur fünf Studien (3-7) AUCs über 7 vorschlugen.5 (feste AUCs von 9, 11, 12 und 16 mg/ml pro Minute). Leider verglichen nur 22% (10 von 45 Studien) die Ziel-AUC mit der gemessenen AUC (6-15). Die meisten dieser 10 Studien (acht der 10) haben eine 10% -20% Untervorhersage angezeigt. Obwohl Änderungen der GFR-Messung vorgeschlagen wurden, wurde keine alternative oder aktualisierte Dosierungsformel gefunden.Basierend auf einer retrospektiven Analyse in einer früheren Studie (16) wurde vorgeschlagen, dass die gleiche Dosierungsformel auch in Studien mit hochdosiertem Carboplatin von Wert sein sollte. Diese Analyse verwendete Daten von acht Patienten, die mit 800-1600 mg / m2 Carboplatin behandelt wurden, und zeigte, dass die von der Dosierungsformel vorhergesagten AUCs innerhalb von 20% der beobachteten AUC blieben, wobei 28 mg / ml pro Minute die höchste AUC war erreicht. Unsere Erfahrung war mit der Vorhersage problematisch (17). In unserer Phase-I-Studie wurde die Carboplatin-Dosis unter Verwendung von AUCs von eskaliert 12, 15, 18, 21, 24, 28, und 32 mg/ml pro Minute. Alle Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie. Die GFR wurde mit der Tc-DTPA-Methode (d. H. Diethylentriaminpentaessigsäure) gemessen und lag im Bereich von 44.6 bis 223 mL / Minute, wobei nur zwei Patienten in der Studie von Calvert et al. (1). Die in Fig. 1 geben Sie Hinweise auf große Abweichungen zwischen Ziel- und gemessenen AUCs. Diese Situation spiegelt sich in einer geringen Korrelation von r = wider .27 (r = .37 ohne die eine außenstehende Beobachtung). Mögliche Ursachen für eine niedrigere gemessene AUC sind Fehler bei der Probenahme, Assay-Analyse, GFR-Bestimmung und AUC-Berechnung. Andere Faktoren, die zu einer niedrigeren AUC von Carboplatin geführt haben könnten, sind ein erhöhtes Volumen an intravenös verabreichter Flüssigkeit und eine Sättigung des renalen Reabsorptionsmechanismus (21-23). Da sich die Diskrepanz jedoch mit höheren Ziel-AUCs verschlechtert, scheinen die Sättigung der Nierenabsorption und unser statistisches Argument die beiden Hauptprobleme zu sein, die dieses Phänomen erklären könnten.

In dieser kurzen Mitteilung weisen wir darauf hin, dass die lineare Regression leicht anzupassen ist, schlagen jedoch vor, dass bei der Verwendung zur Vorhersage Vorsicht geboten ist. Zunächst ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass die Gültigkeit der Regressionsanwendung davon abhängt, ob die Studienpopulation und die gemessenen Ergebnisse wirklich mit denen vergleichbar sind, die in der Studie verwendet wurden, auf der die ursprüngliche Regressionsanalyse basierte. Daher müssen die Patientenmerkmale (wie Exposition gegenüber vorheriger Therapie und Alter) und die Datenerfassung (wie Blutentnahmeintervalle und Methoden zur Messung der AUC und Berechnung der GFR) übereinstimmen, um die Richtigkeit der grundlegenden Argumentation zu gewährleisten, dass jede Carboplatindosis, die einem Patienten verabreicht wird, anhand seiner Nierenfunktion mit einer bestimmten Regressionsgleichung geschätzt werden kann. Eine weitere Vorsicht betrifft die Inferenz in Bezug auf die Ebenen der unabhängigen Variablen, die außerhalb des Bereichs der ursprünglichen Beobachtungen liegen. Wenn die beobachtete GFR eines Patienten weit über den Bereich der in der Studie von Calvert et al. (1), kann man nicht über die Genauigkeit der Dosierung dieses Patienten sicher sein, die auf dieser Formulierung basiert.

Abgesehen von den oben genannten Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf die übliche lineare Regressionstheorie besteht die wichtigste Abweichung darin, ein Modell für eine bestimmte Reaktion (Dosis / AUC durch GFR) zu formulieren und es dann bei der Vorhersage anders zu verwenden (Dosis durch AUC und GFR). Dieser Ansatz erfüllt nicht die zugrunde liegenden Annahmen eines linearen Modells und könnte die Vorhersage stark beeinflussen. Um diese Situation zu vermeiden, könnte ein neues Modell mit AUC als unabhängiger Variable entwickelt werden:

wobei ϵ’i ein zufälliger Fehlerterm mit Mittelwert Null und Varianz σ2 ist. Dieses Modell hat eine konstante Fehlervarianz für alle AUC-Ebenen. Daten aus einer neuen klinischen Studie mit Patienten, die nach ihrer Körperoberfläche dosiert wurden, werden für diese Modellierung benötigt. Weitere Studien zur Quantifizierung der renalen Resorption sind ebenfalls erforderlich.

Die Einschränkungen bei der Entwicklung des statistischen Modells sowie die ungünstigen Erfahrungen (17) für hohe AUC veranlassen uns, zukünftigen Forschern zu empfehlen, bei der Anwendung von Calvert vorsichtig zu sein Dosierungsformel, insbesondere für hohe Zielwerte der AUC.

Wir danken Frau Melissa Fazzari für ihre Hilfe bei der Datenextraktion/Qualitätsprüfung und zahlreichen Diskussionen zum Thema.