Kinasehemmer sind heute eine der Hauptkategorien der Chemotherapeutika. Über 45 Kinase-Inhibitoren sind in den USA für die Krebsbehandlung zugelassen, weitere befinden sich in der Entwicklung. Von den 69 neuen Medikamenten, die von 2015 bis 2020 von der FDA gegen Krebs zugelassen wurden, waren 23 Kinasehemmer. Dies ist einer der aktivsten Bereiche der medizinisch-chemischen Forschung.

Proteinenzyme sind Ketten von Aminosäuren, und wenn eine Phosphorylgruppe, PO32−, kovalent an eine der Aminosäuren gebunden ist, verändert sie die dreidimensionale Konfiguration und Funktion des Proteins. Proteine werden in lebenden Zellen ständig phosphoryliert und dephosphoryliert. Apoptose, Proliferation und Differenzierung werden alle durch Phosphorylierung beeinflusst, Kinasen sind eine Klasse von Enzymen, die die Phosphorylierung fördern. Wenn diese Kinasen schief gehen, kann die normale Zellfunktion schief gehen. Kinase Deregulation kann zum Wachstum von Krebs beitragen.

Medikamente, die Kinasen stoppen, können die Proliferation maligner Zellen und die Angiogenese (Wachstum von Blutgefäßen) verlangsamen. Es gibt viele Kinasen (538 im menschlichen Körper) und viele Kinaseinhibitorverbindungen wurden gefunden. Einige davon haben sich bei der Krebsbehandlung als nützlich erwiesen.

Die meisten Kinaseinhibitoren wirken auf Tyrosinkinasen. Diese Enzyme fördern Übertragung einer Gammaphosphatgruppe von ATP zu einem Tyrosinrest auf einem Protein. Diese chemische Reaktion fungiert als Signaltransduktionsmechanismus. Andere Kinasen arbeiten an Serin- oder Threoninresten. Wie Tyrosin sind Serin und Threonin Aminosäurebausteine für Protein. Als onkologische Medikamente wurden Kinase-Inhibitoren aus der modernen Genetik – dem Verständnis von DNA, Zellzyklus und molekularen Signalwegen – geschaffen und stellen somit einen Wandel von allgemeinen zu molekularen Methoden der Krebsbehandlung dar. Dies ermöglicht eine gezielte Behandlung spezifischer Krebsarten, wodurch das Risiko einer Schädigung gesunder Zellen verringert und der Behandlungserfolg erhöht wird.Ein Artikel, der 2018 in der Zeitschrift Molecular Cancer veröffentlicht wurde, behauptete, dass seit 2001 in den USA über 10.000 Patente für Kinase-Inhibitoren angemeldet worden seien. Wissenschaftler suchen nach der Möglichkeit einer Kinasehemmung für andere Krankheiten, einschließlich Bluthochdruck und Parkinson, aber hier konzentrieren wir uns auf Krebsmedikamente.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind eine Klasse von Chemotherapeutika, die eine oder mehrere der Enzym-Tyrosinkinasen hemmen oder blockieren. Zellmembranrezeptoren nennen Wissenschaftler molekulare Strukturen, die Signale aus der Umwelt senden und empfangen. Einige der Rezeptoren sind Enzyme und katalysieren biochemische Reaktionen.

Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind eine Familie von Tyrosin-Proteinkinasen. RTKs überspannen die Zellmembran mit einem intrazellulären (internen) und extrazellulären (externen) Teil. Der intrazelluläre Teil entfernt eine Phosphatgruppe, ein Prozess namens Dephosphorylierung, aus dem Coenzym-Boten ATP. Der extrazelluläre Teil hat Stellen, an die signal sendende Proteine und Hormone binden können. Viele dieser Signalbinder sind Wachstumsfaktoren.

Wachstumsfaktoren sind an der Initialisierung und Regulation von Zellzyklen beteiligt. Die Art des Wachstumsfaktors bestimmt seine Auswirkungen auf die Zelle. Es gibt drei primäre Wachstumsfaktoren, die sich auf die Tyrosinkinase beziehen. Die Rezeptoren dieser Wachstumsfaktoren sind Mitglieder der RTK-Familie. Epidermale Wachstumsfaktoren (EGF) regulieren das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung. Thrombozyten-abgeleitete Wachstumsfaktoren (PDGF) regulieren das Zellwachstum und die Zellentwicklung. Vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGFR) sind an der Bildung von Blutgefäßen beteiligt.

Die Wachstumsfaktoren und die Kinasen wirken zusammen, als wären sie an einem „Ein / Aus“ -Schalter befestigt. Die Entfernung einer Phosphatgruppe verändert die Form und Wirkung des Proteins. Dies „schaltet“ im Wesentlichen die zelluläre Aktion (oder Aktionen) ein. Wenn die zelluläre (n) Aktion (en) abgeschlossen ist (sind), wird die Phosphatgruppe entfernt und das Protein „ausgeschaltet“. Dieser „Ein / Aus“ -Prozess kann gestört werden, oft durch eine mutierte Kinase, und Aktionen können unreguliert werden. Ein unreguliertes RTK, das an EGF gebunden ist, könnte beispielsweise zu unkontrolliertem Wachstum und Teilung in der Zelle führen. Das schnelle Zellwachstum könnte dann zu Krebs führen. Mutationen von RTKs führen häufig zu Onkogenen, bei denen es sich um Gene handelt, die dazu beitragen, eine gesunde Zelle in eine Krebszelle zu verwandeln.

Tyrosinkinase-Inhibitoren behandeln Krebs, indem sie diese Deregulierung korrigieren. Imatinib zum Beispiel blockiert die Bindung eines Kinase-Rezeptors an ATP und verhindert so die Phosphorylierung, die der Krebszelle zugute kommen und die Zellteilung fördern würde. Gefitinib hemmt EGFRs und verhindert, dass dieses Signal „an“ bleibt und eine unkontrollierte Proliferation erzeugt.

Über 30 TKI-Medikamente, einschließlich Imatinib und Gefitinib, wurden von der Food and Drug Administration für die Anwendung beim Menschen zugelassen. Ein TKI, Toceranib (Palladia), wurde zur Behandlung von Krebs bei Hunden zugelassen. Die Humanmedikamente können eine oder mehrere Tyrosinkinasen hemmen. Erlotinib (Tarceva) hemmt wie Gefitinib den EGFR. Lapatinib (Tykerb) ist ein dualer Inhibitor von EGFR und einer Unterklasse namens Human EGFR Typ 2. EGFR ist nicht der einzige Wachstumsfaktor gezielt. Sunitinib (Sutent) ist multi-targeted und hemmt PDGFR und VEGF.

Andere Tyrosinkinase-Inhibitoren sind spezialisierter. Sorafenib (Nexavar) zielt auf einen komplexen Signalweg ab, der zu einer Kinase-Signalkaskade führen würde. Nilotinib (Tasinga) hemmt das Fusionsprotein bcr-abl und wird typischerweise verschrieben, wenn ein Patient eine Resistenz gegen Imatinib gezeigt hat.Weitere TKIs sind derzeit in der Entwicklung, obwohl der Prozess langsam ist und mehr Medikamente während der klinischen Phasen aufgegeben werden als zugelassen werden.

ALK-Inhibitoren

ALK steht für anaplastische Lymphomkinase. Der erste ALK-Inhibitor, Crizotinib, gilt heute als die erste Generation von Medikamenten in dieser Klasse. Crizotinib wirkt auf ALK und auch auf die Signalwege ROS1 und MET. In frühen Tests fanden Wissenschaftler heraus, dass dieses Medikament den ALK-Signalweg hemmt und dass dieser Signalweg ein gutes Ziel für Krebsmedikamente sein könnte. Einige (nicht alle) Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs haben eine Mutation im ALK-Gensystem.

Die zweite Generation von ALK-Inhibitoren umfasst Ceritinib, Alectinib und Brigatinib. Andere Medikamente sind in der Entwicklung und Lorlatinib wurde Orphan Drug Status von der FDA gegeben, Die Medikamente arbeiten an Zellen, die „chromosomale Umlagerungen“ von ALK haben.

Dies ist eine Form der personalisierten Therapie. Der Arzt kann einen Test des vom Krebs entfernten Biopsiegewebes anordnen. Wenn es darauf hinweist, dass die malignen Zellen die ALK-Mutation aufweisen (ALK-positiv sein sollen), werden diese Inhibitoren als eine gute potenzielle Behandlungsform angesehen.

BTK-Inhibitoren

Die Tyrosinkinase (BTK) von Bruton ist entscheidend für die Entwicklung bestimmter Blutzellen (Mastzellen und B-Zellen). Drei Medikamente, die dieses Protein hemmen, wurden für die Krebstherapie zugelassen:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

FLT3–Inhibitoren

Katzen können einen Krebs namens felines McDonough–Sarkom bekommen, und bei der Untersuchung identifizierten Wissenschaftler ein Onkogen – das auch beim Menschen vorkommt -, das mit einer Fehlregulation einer Art Rezeptor-Tyrosinkinase in Verbindung gebracht wird. Diese fms-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3) spielt eine Schlüsselrolle bei der Bildung neuer Blutzellen und ist daher für Leukämieforscher von Interesse. Verbindungen, die als FLT3-Inhbitoren bezeichnet werden, wurden entwickelt. Wie andere Tyrosinkinase-Inhibitoren binden sie an die ATP-Bindungsstelle der Kinase und verhindern die Phosphorylierung des Proteins.

Nur zwei FLT3-Inhibitoren sind auf dem Markt. Midostaurin ist für akute myeloische Leukämie zugelassen, aber das Etikett sagt, dass die AML FLT3-positiv sein sollte. Mit anderen Worten, eine Analyse der malignen Blutzellen sollte eine Mutation des FLT3-Gens zeigen. Aber das ist immer noch eine große Anzahl potenzieller Patienten, da 30 Prozent der AML-Fälle positiv auf diese Mutation getestet werden. Gilteritinib wurde 2018 auch für Leukämie zugelassen.

Der FLT-Inhibitor Quizartinib wurde von der FDA im August 2017 aufgrund einiger guter Ergebnisse als Durchbruch eingestuft. Dies ist ein positives Zeichen für die endgültige Zulassung des Medikaments eines Tages. Crenolanib ist ein weiterer FLT3-Inhibitor der zweiten Generation, der derzeit untersucht wird. Es ist zu hoffen, dass diese neuen Medikamente weniger toxisch sein werden als die erste Generation der Medikamentenklasse.Sorafenib zeigt auch eine gewisse Hemmung von FLT3, obwohl wir es für die Zwecke dieser Website nicht in diese Klasse aufnehmen.

JAK-Inhibitoren

Januskinasen sind eine Form der Tyrosinkinase. Als sie entdeckt wurden, erhielten sie den Namen JAK für „just another kinase“, aber diese wurden später für den römischen Gott Janus umbenannt. Mehrere Medikamente wurden entwickelt, um JAK zu blockieren; Nur einer, Ruxolitinib, wird für Krebspatienten verwendet<

Serin- und Threoninkinase-Inhibitoren

Serin- und Threoninkinasen zielen auf Serin- und Threoninreste auf der DNA ab, und es gibt auch Medikamente, die diese Enzyme hemmen. Einige Ziele, die medizinische Chemiker verfolgen, sind MAP-Kinasen, ERK, stressaktivierte JNK und p38-Kinasen. Eine interessante Unterklasse sind Aurora-Kinasen, die für die Zellreproduktion wichtig sind (sie sind zentral für Mitose und Meiose. Aurora-Kinasen sind in einigen Formen von Krebs, insbesondere Leukämie, überexprimiert, und mehrere Dutzend Medikamente in der Entwicklung zielen auf sie ab.

BRAF–Inhibitoren

BRAF ist ein Gen, das für die Bildung einiger Wachstumsfaktorenzyme kodiert – die Enzyme sind Teil des Systems, das den Zellen mitteilt, wie sie sich differenzieren, wohin sie gehen und wann sie sterben sollen. Wenn das BRAF-Gen mutiert, kann es zu Krebs führen. (BRAF ist ein „Onkogen“. Wissenschaftler schätzen, dass 5 bis 10 Prozent der menschlichen Krebserkrankungen ein mutiertes BRAF-Gen beinhalten. BRAF-Mutationen scheinen bei der Hälfte der Melanom- und papillären Schilddrüsenkrebserkrankungen, bei 3 Prozent der Lungenadenokarzinome und bei 10 Prozent der Darmkrebserkrankungen vorhanden zu sein. Sie treten auch bei Leukämie und Hirntumoren auf. BRAF ist Teil der Mitogen-activated Pathway (MAP) Gruppe von Kinasen.

Arzneimittel, die als BRAF–Inhibitoren – oder B-Raf-Inhibitoren – klassifiziert sind, beeinflussen Enzyme, die durch das mutierte BRAF-Gen gebildet werden. Die Analyse des Biopsiegewebes kann zeigen, ob ein Fall diese Mutation aufweist. Wenn ja, ist dieser Krebs ein Kandidat für die Behandlung mit BRAF-Inhibitoren. Patienten, denen BRAF-Inhibitoren verabreicht werden, erhalten normalerweise auch einen MEK-Inhibitor.

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – wird sowohl als BRAF–Inhibitor als auch als Tyrosinkinase-Inhibitor angesehen

Regorafenib – wird sowohl als BRAF-Inhibitor als auch als Tyrosinkinase-Inhibitor angesehen

Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren

Cyclin-abhängige Kinasen sind eine andere Art von Proteinen, die am Zellzyklus beteiligt sind. Es gibt 21 Enzyme in dieser Klasse und sie werden nacheinander benannt – CDK-1, CDK-2 usw.

Verbindungen, die diese Enzyme hemmen, werden für die Verwendung als Krebsbehandlungen untersucht. Einige Arzneimittel zielen spezifisch auf bestimmte Enzyme ab, z. B. CDK-4-Hemmer, während andere als Multi-CDK-Hemmer gelten.

Wenn eine Zelle zu reproduzieren beginnt, sind es CDK4 und CDK6, die Teil der biochemischen Kaskade sind, die diesen Zyklus startet. CDKs sind auch am Übergang von der G1- zur M-Phase (CDK-2) und der G2- zur S-Phase beteiligt.(CDK-1).

Wissenschaftler haben über 30 CDK-Inhibitoren entwickelt; Dies ist einer der heißesten Bereiche in der medizinischen Chemie. Sie werden zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten einschließlich Cushing-Krankheit und Mukoviszidose untersucht. Drei wurden von der FDA zur Krebsbehandlung zugelassen.

Abemaciclib (Verzenio) hemmt CDK-4 und CDK-6

Palbociclib (Ibrance) hemmt CDK-4 und CDK-6

Ribociclib (Kisqali) hemmt CDK-4 und CDK-6

Seliciclib wurde für die Krebsbehandlung getestet, aber diese Forschungslinie endete.

Andere Kinase-Inhibitoren

MEK-Inhibitoren

Eine Klasse von Enzymen ist die seltsam benannte mitogenaktivierte Proteinkinase Kinase (die doppelte Verwendung von „Kinase“ ist kein Fehler, diese werden als MAP2K, MEK, MAPKK bezeichnet.) katalysieren die Phosphorylierung der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK). Der MAPK-Signalweg ist eine Kette von Reaktionen, die Signale von der Oberfläche der Zelle zum Zellkern übertragen, und ist wichtig, wie der Körper bestimmt, welche Proteine hergestellt werden sollen und wann sich Zellen teilen sollen. Der MAPK-Signalweg ist bei schätzungsweise 50 Prozent der menschlichen Krebserkrankungen „dysreguliert“. Wissenschaftler haben Medikamente entwickelt, um diese Enzyme zu hemmen und damit die Vermehrung bösartiger Zellen zu verlangsamen.

Cobimetinib

Trametinib

Tropomyosin-Kinase-Inhibitoren

Nur ein Tropomyosin-Kinase-Inhibitor wurde von der FDA zugelassen: Larotrectinib. Mutationen in den Genen für diese Kinase werden häufiger bei relativ seltenen Krebsarten gefunden, aber eine Schätzung ist, dass 5000 diagnostizierte Fälle pro Jahr Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-Fusionen haben.

Aufschlüsselung der Arten von Kinase-Inhibitoren

Vorteile von Kinase-Inhibitoren

Wissenschaftler interessieren sich für Kinase-Inhibitoren, weil sie Krebszellen genauer verfolgen als ältere Chemotherapiemethoden. Alle Chemotherapeutika versuchen, die Zellteilung und das Wachstum zu stoppen. Eine inhärente Schwäche von Krebszellen ist das Versagen von Mechanismen, beschädigte oder veränderte DNA effektiv zu reparieren.

Die Zerstörung gesunder Zellen ist eines der Hauptprobleme bei herkömmlichen Chemo-Behandlungen. Kinase-Inhibitoren sind jedoch gezielt und wirken auf Wege, die in dem spezifischen Krebs schief gegangen sind. Diese Spezifität führt zu weniger Nebenwirkungen und weniger Zeit im Krankenhaus für den Patienten. In vielen Fällen ist es möglich, Tumorbiopsien zu screenen, um festzustellen, ob der Krebs eines bestimmten Patienten eine Mutation aufweist, auf die das Medikament abzielen kann.Heute werden Kinase-Inhibitoren oft als Teil einer Kombinationschemotherapie eingesetzt, aber Beobachter hoffen, dass Kliniker schließlich in der Lage sein werden, Kinase-Inhibitoren ohne konventionelle Chemotherapeutika zu verwenden. Da bösartige Zellen schnell wachsen und viel Energie verbrauchen, untersuchten die Wissenschaftler, ob das intermittierende Fasten des Patienten das Krebswachstum kontrollieren kann. Einige wissenschaftliche Arbeiten zeigen, dass Fasten plus Verabreichung von Kinasehemmern genauso wirksam sein kann wie konventionelle Chemotherapie ohne so schwere Nebenwirkungen.Laut einem Ende 2018 veröffentlichten Artikel machen Kinase-Inhibitoren ein Viertel der Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen der Pharmaindustrie aus.

Orale Verabreichung

Viele Kinaseinhibitoren werden oral eingenommen. Die orale Verabreichung eröffnet die Möglichkeit einer möglichen Störung der Dosisgröße, da pharmakodynamische Modelle auf der Annahme bestimmter Aufnahmeraten im Verdauungssystem des Patienten aufbauen. Wenn der Patient ein Antazidum oder einen Protonenpumpenhemmer einnimmt, könnte die Adsorption des Kinasehemmers im Darm verringert werden. Wenn der Patient oder die Pflegekraft die Pille vor dem Schlucken zerbricht, könnte die Adsorptionsrate höher sein, als das pharmakodynamische Modell annimmt. Für einige Medikamente spielt dies keine Rolle, aber die Pillen werden unter der Annahme formuliert, dass sie ganz geschluckt werden.

Andere Hemmstoffe