Medizinstudenten wird seit mehr als 100 Jahren beigebracht, dass es mindestens zwei Arten von pathologischer Calciumphosphatablagerung in der Arterienwand gibt, nämlich Intima-Verkalkung und Medienverkalkung. Die medizinische Gemeinschaft hat sich daran gewöhnt, diese Unterscheidung seit der ersten Beschreibung der arteriellen Medienverkalkung im Jahr 1903 durch den deutschen Pathologen Johann Georg Mönckeberg an der Medizinischen Fakultät der Universität Straßburg zu treffen, eine Krankheit, die nach ihm „Mönckeberg-Mediasklerose“ oder „Mönckeberg-Mediacalcinosis“ (1). Seitdem wird angenommen, dass sich diese Art der Verkalkung von der der Intima unterscheidet. In letzterem befinden sich Calciumphosphatkristalle innerhalb der für Atherosklerose charakteristischen cholesterinreichen Läsionen.

Hat sich Mönckeberg geirrt? Diese herausfordernde Hypothese wurde kürzlich von McCullough (Abteilungen für Kardiologie, Nephrologie, Ernährung und Präventivmedizin, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI; persönliche Kommunikation, 3. Oktober 2007) bei einem Expertentreffen zur Knochen- und Mineralstoffstörung im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung zur Überraschung der anderen Mitglieder der Arbeitsgruppe formuliert. Moderne Gewebefärbetechniken und zelluläre und molekulare Werkzeuge, die zur Analyse der normalen Gefäßwandstruktur und ihrer Veränderungen in verschiedenen Krankheitszuständen entwickelt wurden, standen Pathologen zu Beginn des 20. Darüber hinaus ist es nicht einfach, etablierte Definitionen und Klassifikationen loszuwerden, geschweige denn Dogmen, umso mehr, wenn sie älter als 100 Jahre sind. Wir dürfen nicht vergessen, dass auch ein aufgeschlossener Geist eine wichtige Voraussetzung ist, um Dogmen zu brechen. Wir alle denken an langlebige Dogmen in der Medizin, die sich schließlich als teilweise falsch oder völlig falsch erwiesen haben. Kochs Postulate, nämlich die vier Kriterien, die einen kausalen Zusammenhang zwischen einer verursachenden Mikrobe und einer Krankheit herstellen sollen, können als Beispiel für die Änderung von Dogmen dienen (2). Gegenwärtig wird zugegeben, dass die Erfüllung aller vier Postulate nicht mehr erforderlich ist, um die Kausalität nachzuweisen. Die Entdeckung von Helicobacter pylori durch die australischen Forscher Marshall und Warren ist ein weiteres lehrreiches Beispiel für ein gefallenes Dogma (3). Als Marshall Anfang der 1980er Jahre zum ersten Mal vorschlug, dass Magengeschwüre durch diesen Infektionserreger verursacht wurden, wurde er auf einer internationalen Konferenz über Infektionskrankheiten fast von der Bühne gelacht. Das Dogma war dann, dass Magengeschwüre endogenen, oft stressbedingten Ursprungs waren und dass keine Bakterien in der feindlichen Magensäureumgebung überleben konnten. Marshall und Warren gewannen 2005 den Nobelpreis für Medizin für ihre Entdeckung, die 25 Jahre zuvor gemacht wurde. Ein weiteres lehrreiches Beispiel, mehr im Bereich des Interesses der vorliegenden Debatte, ist die Entdeckung von Ed Brown und dem verstorbenen Steven C. Er berichtete 1993 von der Existenz eines Calcium-Sensing-Rezeptors und der Demonstration, dass extrazelluläres Calcium an diesen Rezeptor binden und ihn aktivieren kann (4). Die vorherrschende Theorie war dann, dass es keine Rezeptoren gab, die extrazelluläre Kationen wahrnehmen konnten, um transzelluläre Signalwege zu induzieren.

Nicht alle Definitionen und Klassifikationen, ob auf dem Höhepunkt eines Dogmas oder nicht, werden jedoch irgendwann notwendigerweise überholt. Viele von ihnen wurden nie in Frage gestellt. Lassen Sie uns als Beispiel Hormon-, Vitamin- oder Nährstoffmangelzustände anführen, die zu lang definierten Krankheitsentitäten wie Diabetes, Hypothyreose, Scorbut, Rachitis / Osteomalazie bzw. Anämie führen. Gleiches gilt für die starke Assoziation einiger monogener Erkrankungen mit einzelnen Genmodifikationen oder Deletionen. Wir wissen jedoch, dass die phänotypische Expression desselben Gendefekts zwischen und sogar innerhalb von Familien variieren kann, manchmal in überraschendem Maße.

Herausforderungen etablierter Theorien sind oft erfrischend. Sie können die weitere Erforschung scheinbar gelöster Probleme anregen und zu neuen Entdeckungen führen. Sie können sich jedoch auch als irreführend und unangemessen herausstellen.

Wie wäre es mit arterieller Verkalkung bei chronischer Nierenerkrankung? In den letzten Jahren haben wir das Konzept eines völlig passiven Prozesses in Verbindung mit einem erhöhten Calcium × Phosphor-Produkt im extrazellulären Flüssigkeitsraum zunehmend zugunsten eines aktiv regulierten Prozesses mit zahlreichen Akteuren und Gegenaktoren aufgegeben und hinter den Kulissen, einschließlich eines möglichen Übersprechens zwischen Knochen und Gefäß (5-8). Verkalkung kann in allen Arten von Arterien auftreten, sowohl in den großen des elastischen Typs als auch in den kleineren des Muskeltyps. Der Ort und der Grad der Gefäßverkalkung hängen sehr stark von der Grunderkrankung ab. Bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der chronischen Nierenerkrankung verkalken sowohl große als auch kleine Arterien häufig. Typische einfache Röntgenbilder zeigen entweder eine fleckige Verteilung, die für die Intima-Verkalkung in Verbindung mit Atherosklerose charakteristisch ist, oder eine Pipeline-ähnliche Verteilung, die der Medienverkalkung zugeschrieben wird (9,10). Bei vielen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, wenn nicht der Mehrheit, entwickeln sich die beiden Prozesse jedoch parallel.

Wenn wir uns die zahlreichen Äste des großen Gefäßbaums genauer ansehen, stellen wir fest, dass seine Verzweigungen nicht alle gleich sind. Obwohl alle von ihnen verkalken können, entwickeln nur einige von ihnen Atherosklerose, einschließlich der Koronararterien, der Aorta und der Arterien des Abdomens und der unteren Extremitäten. Im Gegensatz dazu erscheinen andere relativ oder vollständig resistent gegen den atheromatösen Prozess, wie die Arterien der oberen Extremitäten. Muster der Atherosklerose-Anfälligkeit werden stark durch intrinsische Unterschiede in den Zellen beeinflusst, aus denen das Gefäßsystem an verschiedenen Orten besteht (11). Die Vielfalt der glatten Muskelzelllinien scheint eine wichtige Determinante für die einzigartigen Eigenschaften von Arterienwandzellen zu sein, die an verschiedenen anatomischen Stellen gefunden werden (12). Von Interesse für die vorliegende Diskussion ist die schwache Neigung der Arterien brachialis, radial und ulnar zur Atherosklerose geht nicht parallel zu den manchmal ausgedehnten Verkalkungen, die an diesen Gefäßstellen beobachtet werden.Die mediale Verkalkung kann experimentell bei Tieren induziert werden, die gegen Atherosklerose ziemlich resistent sind, wie verschiedene Wildtyp-Stämme von Ratten und Mäusen, indem chronisches Nierenversagen erzeugt und pharmakologische Mengen an Vitamin D oder seinen Derivaten zugeführt werden. Somit scheint es, dass eine Medienverkalkung zumindest beim Versuchstier in Abwesenheit von Intimaverkalkung und Atherosklerose auftreten kann. Ob dies auch für den menschlichen Zustand gilt, ist Gegenstand der vorliegenden Debatte. Bemerkenswert ist, dass die Calciumablagerung auch kein homogener Zustand ist. So ist Hydroxylapatit das vorherrschende Mineral bei der diabetischen arteriellen medialen Verkalkung, aber bei der Vitamin-D-Toxizität ist es Whitlockit (13).

Schließlich wird angenommen, dass sich die klinische Relevanz der Intima-Verkalkung von der der Medienverkalkung unterscheidet. Während die Intima-Verkalkung möglicherweise zweiphasig zur Plaque-Anfälligkeit beizutragen scheint, trägt die Medienverkalkung zur Gefäßsteifigkeit bei, was wiederum die Pulswellengeschwindigkeit erhöht, um den diastolischen Blutdruck zu senken und den systolischen Blutdruck zu erhöhen (14). Aus prognostischer Sicht erscheint auch die Unterscheidung zwischen Intima- und Medienverkalkung sinnvoll. In: London et al. haben unter Verwendung der arteriellen Sonographie gezeigt, dass Erhaltungshämodialysepatienten mit vorherrschender Intimaverkalkung ein höheres relatives Mortalitätsrisiko aufweisen als Patienten mit vorherrschender Medienverkalkung, deren relatives Risiko wiederum viel größer ist als bei Patienten ohne Verkalkung (10). Das Problem bei Patienten ist jedoch, dass eine klare Unterscheidung zwischen Intima- und Medienverkalkung mit derzeit verfügbaren nichtinvasiven Bildgebungstechniken nicht möglich ist. Nur die lichtmikroskopische Analyse von Gefäßproben, die während der Operation oder postmortal entnommen wurden, erlaubt diese Unterscheidung unter der Bedingung, dass geeignete Färbemethoden verwendet werden. Das Problem wird noch schlimmer, wenn man bedenkt, dass die meisten erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sowohl an Intima- als auch an medialer Verkalkung leiden.

Dies sind die Hauptgründe für die aktuelle Debatte. Lassen Sie uns nun die Argumente für und gegen die etablierte Unterscheidung zwischen Media- und Intima-Verkalkung betrachten und hoffen, dass der Leser dieses Problem besser versteht, nachdem er die Vor- und Nachteile der beiden Experten sorgfältig abgewogen hat.

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