Forschungshypothese und Ziele: Das ultimative Ziel dieser Forschung ist es festzustellen, ob eine frühzeitige Behandlung mit Amitriptylin die Entwicklung chronischer Kopfschmerzen nach TBI verhindern kann. Dieser Vorschlag ist für Vorarbeiten gedacht, die einen Hinweis auf die Wirkung von Amitriptylin geben und Informationen liefern, die für die Entwicklung einer endgültigen Studie zur Wirksamkeit von Amitriptylin zur Vorbeugung chronischer posttraumatischer Kopfschmerzen erforderlich sind.

Spezifisches Ziel 1 ist die Durchführung einer zweiarmigen offenen Studie zur Untersuchung der Wirkung einer vorbeugenden Behandlung mit Amitriptylin auf die Häufigkeit und Schwere von Kopfschmerzen nach leichter TBI im Vergleich zu unserer Beobachtungsstudie zur Naturgeschichte von Kopfschmerzen nach leichter TBI.

Spezifisches Ziel 2 ist es, Daten zu sammeln, die für das Design einer Phase-III-Studie erforderlich sind, einschließlich einer Schätzung der Effektgröße, der Variabilität der Anzahl der Kopfschmerztage bei Patienten mit leichter TBI und der Bestimmung eines wünschenswerten Anfangsdatums für eine vorbeugende Behandlung (z., Woche 1 oder Monat 1 nach Verletzung).

Spezifisches Ziel 3 ist es, die Machbarkeit der Verwendung von Kopfschmerztagebüchern bei Personen mit leichter TBI zu untersuchen.

Spezifisches Ziel 4 ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit von Amitriptylin zur Vorbeugung von Kopfschmerzen nach leichter TBI festzustellen.

Hypothese: Vorbeugende Behandlung von frühen Kopfschmerzen mit Amitriptylin nach leichter TBI führt zu einer verringerten Prävalenz von wiederkehrenden Kopfschmerzen (Prozent der Teilnehmer mit mindestens 1 Kopfschmerz / Woche) und schweren Kopfschmerzen (Prozent der Teilnehmer mit Kopfschmerzen mit einem durchschnittlichen Schmerz von 5 oder höher) nach drei Monaten im Vergleich zur Häufigkeit und Schwere der Kopfschmerzen bei den in der Natural History-Studie verfolgten Personen, die die übliche Pflege erhielten.

Datenerfassung und Maßnahmen: Die Datenerfassung erfolgt bei der Einschreibung, bei jedem Klinikbesuch und am Tag 180. Ein Prüfer, der für die Gruppenzuweisung geblendet ist, verwaltet alle Maßnahmen bei Klinikbesuch 1 als Kognition wird zu diesem Zeitpunkt zwischen den Gruppen verglichen; andere Bewertungspunkte werden nicht geblendet.

Primärer Endpunkt: Häufigkeit und Schwere der Kopfschmerzen 90 Tage nach Studienbeginn.

Sekundäre Maßnahmen: Sekundäre Maßnahmen sind das kurze Schmerzinventar, die analoge Schmerzskala, die Schmerzstellen, der Kopfschmerz-Aufpralltest-6 (HIT-6), der Insomnia Severity Index (ISI), der Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), die allgemeine Angststörung – 7 Item Scale (GAD-7), der Alcohol Use Disorders Identification Test-Consumption (AUDIT-C), der Rivermead Post-Concussion Symptom Questionnaire (RPQ), EuroQol, Health Survey Short Form-12® (SF-12) und die Satisfaction with Life Scale. Koffeinkonsum und Drogenkonsum Es werden Fragen gestellt, die die Prüfungsfragen modellieren. Zusätzliche Maßnahmen werden zu Studienbeginn erhalten, um Art und Schwere der Verletzung, Medikamentengebrauch und begleitende Störungen zu charakterisieren.

Kopfschmerztagebuch: Das Subjekt wird gebeten, jeden Tag ein Kopfschmerztagebuch auszufüllen während der Studie, um die Häufigkeit und Schwere von Kopfschmerzen sowie einige einfache Kopfschmerzen zu bewerten Charakterisierung.

Einschreibung und Randomisierung: Die Einverständniserklärung wird vom Teilnehmer eingeholt, wie von der Human Subjects Division der University of Washington genehmigt. Die Probanden werden in eine von zwei Gruppen randomisiert (Gruppe 1: früher Start vs. Gruppe 2: verzögerter Start) unter Verwendung einer computergestützten blockierten Randomisierung, geschichtet nach Schweregrad der Kopfschmerzen (durchschnittlicher Schweregrad von <4 vs. >5).

Medikamentengabe und Dosisanpassungen: Das Studienmedikament Amitriptylin wird in Medikamentenbehältern abgegeben, die deutlich mit der Dosierung und den Anweisungen zur täglichen Einnahme vor dem Schlafengehen gekennzeichnet sind (separate Behälter für 10 mg, 25 mg und 50 mg). Nach der Randomisierung werden die Teilnehmer der Gruppe 1 jeden Abend mit einer 10-mg-Kapsel begonnen. Die Dosierung wird in Woche 2 auf 25 mg täglich und in Woche 3 auf maximal 50 mg täglich angepasst. Teilnehmer der Gruppe 2 werden bei Klinikbesuch 1 (Tag 30) auf aktuelle Kopfschmerzen untersucht. Wenn der Teilnehmer weiterhin Kopfschmerzen hatte (neu oder schlimmer als vor der Verletzung), hat er / sie den gleichen Anlaufplan, wenn das Studienmedikament am Tag 30 gestartet wird. Diejenigen in Gruppe 2, die am Tag 30 keine Kopfschmerzen haben, werden während der gesamten Studie einschließlich der Ergebnisse telefonisch und mit Kopfschmerztagebüchern verfolgt. Wenn die wahrgenommenen Nebenwirkungen des Studienmedikaments sind zu keinem Zeitpunkt während der Studie unerträglich, die Probanden werden gebeten, die Dosierung auf eine halbe Pille zu reduzieren, bis ein neues Rezept eintrifft. Wenn Nebenwirkungen nach 3 Tagen mit der niedrigeren Dosis unerträglich bleiben, wird dieses Subjekt vom Studienmedikament abgesetzt, aber in der Studie verfolgt. Unabhängig von der Dosis wird der Zeitplan für Besuche und Tests fortgesetzt. Die Teilnehmer dürfen bei Bedarf Rettungsmedikamente verwenden Kopfschmerzen.

Einhaltung: Jede Dosierung befindet sich in einem separaten Pillenbehälter und ist deutlich gekennzeichnet. Die Compliance wird während der wöchentlichen telefonischen Nachsorge bewertet Anrufe und bei den Follow-up-Klinikbesuchen. Pillenzählungen werden bei jedem Besuch durchgeführt. Eine angemessene Einhaltung wird als 80% iger Medikamentenverbrauch angesehen.

Besuchsplan: Basisbesuch im Krankenhaus. Die verabreichten Maßnahmen umfassen ein anamnesisches Zwischenformular (Diagnosen, aktuelle Medikamente), Kopfschmerzbefragung, Schmerzmaßnahmen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12. Nach Abschluss der Baseline-Assessments weist der wissenschaftliche Mitarbeiter den Teilnehmer in die Verwendung eines täglichen Kopfschmerztagebuchs ein. Der wissenschaftliche Mitarbeiter verteilt das markierte Studienmedikament an jeden Teilnehmer der Gruppe 1 und wird über die Verwendung unterrichten. Die Teilnehmer erhalten einen Zeitplan für die wöchentliche Erhöhung der Dosis. Die Probanden werden gebeten, ihre Pillenbehälter aufzubewahren, um sie beim nächsten Klinikbesuch abzugeben.

Telefonische Follow-Up-Anrufe 1-9 (zwischen Klinikbesuchen). Der wissenschaftliche Mitarbeiter wird sich wöchentlich mit dem Teilnehmer in Verbindung setzen (telefonische Folgeanrufe 1, 2, 3) nach der Einschreibung, um dies zu überprüfen Abschluss des Kopfschmerztagebuchs und zur Bestätigung der Häufigkeit und Schwere der Kopfschmerzen in der vorangegangenen Woche, des Drogenkonsums der Studie und der Verwendung von Rettungsmedikamenten. Bei Nebenwirkungen, die für den Patienten störend sind (z. B. leichte Sedierung, trockener Mund, Verstopfung), wird die Dosierung um eine Dosisstufe oder um ½ Tablette pro Tag verringert.

Klinikbesuch 1 (Tag 30). Für alle Teilnehmer an diesem Besuch werden Vitalfunktionen erhalten. Arzneimittelbehälter werden aus Gruppe 1 gesammelt und Kopfschmerztagebücher werden von allen Probanden gesammelt. Zu den bei diesem Besuch verabreichten Maßnahmen gehört ein Formular zur Zwischenanamnese (neue Diagnosen, Änderungen der Medikamente), Kopfschmerzbefragung, Schmerzmaßnahmen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12. Neuropsychologische Tests werden nur bei diesem Besuch durchgeführt. Wenn in Gruppe 1 die Dosierung aufgrund geringfügiger unerwünschter Ereignisse in der Zwischenzeit verringert wurde, trifft sich einer der Studienärzte mit dem Teilnehmer, um zu entscheiden, ob eine niedrigere Dosis beibehalten oder eine zweite Studie durchgeführt werden soll Rückkehr zu einer höheren Dosis des Studienmedikaments. Die Versorgung des zweiten Monats mit Studienmedikamenten wird bei diesem Besuch abgegeben. Für Teilnehmer der Gruppe 2 mit Kopfschmerzen werden Medikamente für den ersten Behandlungsmonat verteilt zusammen mit einem Anlaufplan.

Klinikbesuch 2 (Tag 60). Vitalfunktionen erhalten werden. Arzneimittelbehälter und Kopfschmerztagebücher werden von allen Probanden gesammelt. Zu den bei diesem Besuch verabreichten Maßnahmen gehört ein Formular zur Zwischenanamnese (neue Diagnosen, Änderungen der Medikamente), Kopfschmerzbefragung, Schmerzmaßnahmen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12. Wenn die Dosierung aufgrund geringfügiger unerwünschter Ereignisse in der Zwischenzeit verringert wurde, Einer der Studienärzte wird sich mit dem Teilnehmer treffen, um zu entscheiden, ob eine niedrigere Dosis beibehalten oder eine zweite Studie zur Rückkehr zu einer höheren Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden soll. Die Versorgung des letzten Monats mit Studienmedikamenten wird bei diesem Besuch abgegeben.

Klinikbesuch 3 (Tag 90). Dies wird der letzte Besuch für die Probanden sein. Vitalfunktionen erhalten werden. Arzneimittelbehälter und Kopfschmerztagebücher werden von allen Probanden gesammelt. Zu den bei diesem Besuch verabreichten Maßnahmen gehört ein Formular zur Zwischenanamnese (neue Diagnosen, Änderungen der Medikamente), Kopfschmerzbefragung, Schmerzmaßnahmen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12.

Telefonischer Folgeanruf 10. Der wissenschaftliche Mitarbeiter ruft das Subjekt an Tag 180 an, um die Kopfschmerzstudie (einschließlich HIT-6) durchzuführen und nur aktuelle Medikamente aufzuzeichnen.

Subjektentzug: Die Probanden können das Studienmedikament auf Antrag absetzen oder wenn das Subjekt erfährt eine nachteilige Wirkung, die ausreicht, um das Absetzen des Studienmedikaments zu rechtfertigen, Wird im Falle eines Absetzens der Grund für das Absetzen aufgezeichnet und das Subjekt wird gebeten, ihre Kopfschmerzen weiterhin mit dem Kopfschmerztagebuch zu überwachen.

Stichprobengröße und Begründung der Datenanalysestudie: In einer kürzlich durchgeführten Beobachtungsstudie beobachteten die Forscher, dass bei Menschen mit neuen oder schlimmeren Kopfschmerzen zu Studienbeginn nach leichter TBI 35% hatten 1 oder mehr Kopfschmerzen pro Woche nach 3 Monaten und eine ähnliche Fraktion hatte eine durchschnittliche Schwere der Kopfschmerzschmerzen von 6 oder mehr auf einer Skala von 0 (keine Schmerzen) bis 10 (schlimmste vorstellbare Schmerzen). Die beiden Endpunkte der Studie sind: 1) Verringerung des Prozentsatzes der Menschen mit Ausgangskopfschmerzen, die nach 3 Monaten einen oder mehrere Kopfschmerzen pro Woche haben; und 2) die Verringerung des Prozentsatzes der Menschen mit Baseline-Kopfschmerzen, die Kopfschmerzen Schwere von 6 oder mehr auf einer Skala von 0 bis 10 nach 3 Monaten erleben. Es müssen 65 Fälle bis zu 3 Monate lang verfolgt werden, um 80% der Möglichkeit zu haben, die Nullhypothese einer Kopfschmerzrate von 35% abzulehnen, wenn Amitriptylin vorbeugend eingenommen wird ergibt 21% der Probanden mit 1 oder mehr Kopfschmerzen pro Woche (eine Verringerung des Prozentsatzes der Personen mit häufigen Kopfschmerzen um 40% nach 3 Monaten). Ähnliche Zahlen sind erforderlich, um eine ähnliche Verringerung des Prozentsatzes der Teilnehmer mit starken Kopfschmerzen (durchschnittliche Schmerzen von 6 oder mehr) zu bestätigen. Diese basieren auf einem 1-seitigen Signifikanzniveau von 0,05. Unter Berücksichtigung von bis zu 10% Abrieb (7 Probanden) rekrutieren und randomisieren die Ermittler 72 Teilnehmer. Basierend auf der vorherigen Natural History-Studie erwarten die Ermittler etwa 104 Fälle pro Jahr mit neuen oder schlechteren Kopfschmerzen bei der Baseline-Bewertung. Die Ermittler erwarten, dass 60% die Zulassungskriterien erfüllen und 60% der Teilnehmer der Teilnahme zustimmen, was 37 Fälle pro Jahr ergibt randomisieren.

Ziel 1. Die primäre Intent-to-Treat-Analyse bestimmt den Anteil der Teilnehmer mit häufigen (1 oder mehr Kopfschmerzen pro Woche) oder schweren (mit durchschnittlichen Schmerzen von 6 oder höher) Kopfschmerzen, die beide Arme nach 3 Monaten kombinieren. Jeder dieser Anteile wird mit der Rate von jedem verglichen aufgezeichnet in unserer Beobachtungsstudie unter Verwendung einer normalen Annäherung an das Binom (einseitiger Chi-Quadrat-Test). In der vorherigen Beobachtungsstudie beobachteten die Forscher 35% mit mindestens 1 Kopfschmerzen pro Woche und 36% mit Kopfschmerzen mit durchschnittlichen Schmerzen von mindestens 6 auf einer Skala von 0 bis 10. Es wird ein einseitiges Signifikanzniveau von 0,05 verwendet. Die Ermittler werden auch untersuchen Beweise für einen unterschiedlichen Nutzen von Amitriptylin, der zu Studienbeginn oder 1 Monat begonnen wurde, um zu entscheiden, welche für die Phase-III-Studie verwendet werden soll, wenn dieser Pilot dies vorschlägt lohnt sich.

Ziel 2. Deskriptive Statistiken werden verwendet (Mittelwerte, Standardabweichungen, Proportionen), um bei der Planung der Phase-II-Studie zu helfen.

Ziel 3 (Durchführbarkeit der Verwendung eines Kopfschmerztagebuchs). Dies wird angegangen, indem die Anzahl der Teilnehmer untersucht wird, die ihr Tagebuch überhaupt nicht verwenden, über 10% fehlende Daten haben oder die bei den Telefonaten andere Werte melden als im Tagebuch angegeben. Verschiedene Arten des Ausfüllens des Tagebuchs (Papier, Smartphone oder Webanwendung) werden untersucht, um festzustellen, ob diese für diese Population benutzerfreundlicher sind.

Ziel 4. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um das Auftreten unerwünschter Ereignisse zusammenzufassen. Die Ermittler werden die Auswirkungen von Amitriptylin auf die Kognition abschätzen, indem sie die neuropsychologische Leistung nach 1 Monat derjenigen, die mit dem Medikament zu Studienbeginn begonnen haben, mit denen vergleichen, die nach der 1-monatigen Beurteilung mit dem Medikament beginnen. Die mittlere Differenz bei jedem Test wird mit einem 95% igen Konfidenzintervall berechnet.