Dempsey erhielt seinen ersten Titelschuss am 4. Juli 1919 gegen den Schwergewichts-Champion Jess Willard. Dempsey schlug Willard in der ersten Runde sieben Mal nieder und gewann den Kampf nach Willard, wer hatte Kiefer gebrochen, weigerte sich, für die vierte Runde herauszukommen. „Es gab nichts Künstlerisches an Dempseys Angriff“, schreibt die International Boxing Hall of Fame. „Es war pure Wut.“
Willard würde behaupten, dass Dempsey illegal „geladen“ Handschuhe, eine gängige Praxis für Kämpfer der Ära. Dempseys Manager Jack „Doc“ Kearns enthüllte in seinen Memoiren, dass er Dempseys Handschuhe geladen hatte, aber Dempsey hatte nichts davon gewusst. Dempsey bestritt den Vorwurf vehement.Dempsey, jetzt Spitzname „Manassa Mauler“, war der Champion, aber er war nicht beliebt. Er hatte während des Ersten Weltkriegs nicht gedient, und obwohl er von der Wehrpflicht freigesprochen wurde, erhielt er Kritik, weil er ein „Faulpelz“ war, schreibt Larry Schwartz von ESPN. In einem Kampf 1921 wurde Dempsey als Bösewicht gegen den französischen Kriegshelden Georges Carpentier besetzt. Vor dem ersten Millionen-Dollar-Tor in der Boxgeschichte schlug Dempsey Carpentier in der vierten Runde aus.Dempsey nahm sich 1924 und ‘25 zwei Jahre frei, nachdem er gegen den Argentinier Luis Angel Firpo gekämpft hatte, in dem Dempsey in der ersten Runde durch die Seile in die Pressereihe geschickt wurde. Dempsey erholte sich, um die 10-Zählung zu schlagen und schlug Firpo in der zweiten Runde aus.Dempsey kehrte 1926 zum Boxen zurück, um gegen Gene Tunney zu kämpfen, der ihn über 10 Runden schlug. Nach dem Kampf fragte seine Frau, die Schauspielerin Estelle Taylor, was schief gelaufen sei. Dempsey antwortete: „Schatz, ich habe vergessen, mich zu ducken.“
Ironischerweise stieg Dempseys Popularität nach der Niederlage. Nach dem Sieg über Jack Sharkey erhielt Dempsey vor 104.943 Fans im Soldier Field in Chicago, der ersten 2-Millionen-Dollar-Boxkasse des Boxens, einen Rückkampf gegen Tunney.