SCHLÜSSELPUNKTE

• Die Prognose für Patienten mit mCRPC hat sich in den letzten Jahren aufgrund der Einführung neuartiger Wirkstoffe verbessert.Die optimale Reihenfolge der Verabreichung dieser Therapeutika bleibt als bewegliches Ziel und ist nicht gut etabliert. Entscheidungen werden in der Regel nach den klinischen Bedingungen und Krankheitsmerkmalen der Patienten sowie dem Sicherheitsprofil und der Verfügbarkeit neuer Medikamente getroffen.Vor kurzem verbesserte cabazitaxel Ergebnisse in der dritten Linie Einstellung nach docetaxel und einem ARTA. Olaparib ist eine zusätzliche Option für die Zweit- und Drittlinienbehandlung bei Patienten mit Veränderungen von BRCA1, BRCA2 und ATM.
• Das Verständnis der Resistenzmechanismen kann eine Begründung für den Vorschlag spezifischer Strategien liefern.Eine Untergruppe von Patienten kann von molekular gezielten Therapien profitieren, was die Bedeutung von genomischen Tests in der kastrationsresistenten Umgebung unterstreicht.
• Immuntherapie kann Nutzen für einige Untergruppen von Patienten, wie diejenigen mit MSI-hohen Tumoren. Studien zur Kombinationstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind im Gange.

Der Fall

Ein 69-jähriger Mann mit metastasiertem Prostatakrebs in der Vorgeschichte, der 18 Monate lang mit einer Androgenentzugstherapie (ADT) mit Leuprolid behandelt wurde, zeigte neue Lendenschmerzen und einen prostataspezifischen Antigen (PSA) -Spiegel, der von einem Nadir von 3 ng / ml auf 75 ng / ml mit ausreichender Testosteronsuppression anstieg. Eine Computertomographie (CT) und ein Knochenscan zeigten neue Knochenläsionen ohne viszerale Beteiligung. Daher wurde die Diagnose eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) gestellt und er begann mit der Behandlung mit Docetaxel und Zoledronsäure mit klinischem Nutzen und ausreichender Verträglichkeit. Die Auswertung des Ansprechens nach 6 Zyklen zeigte, dass der PSA-Spiegel auf 7 ng / ml abnahm und eine stabile Erkrankung bei der Bildgebung auftrat.

Nach 9 Zyklen Docetaxel klagte der Patient jedoch über Schmerzen in der linken Hüfte und der Lendenwirbelsäule. Die Knochenszintigraphie bestätigte neue Knochenmetastasen im linken Beckenknochen. Zu diesem Zeitpunkt betrug sein PSA-Wert 63 ng / ml. Er erhielt eine palliative Strahlentherapie des linken Beckens und begann mit Abirateron mit Prednison. Er hatte eine symptomatische Besserung und eine biochemische Reaktion mit einem PSA-Wert von 10 ng / ml.

Sechs Monate später wurde der Krankheitsverlauf mit einem PSA-Wert von 262 ng/ ml, einer Zunahme der Anzahl von Knochenläsionen und neuen metastasierten bilateralen subpleuralen Knötchen dokumentiert (Abbildung 1).

Was ist die beste Behandlungsoption für diesen Patienten?
A. Enzalutamid
B. Docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

Richtige Antwort:

C. Cabazitaxel verbessert die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit metastasiertem CRPC (mCRPC), die zuvor mit Docetaxel und einem Androgenrezeptor-Targeting-Wirkstoff (ARTA) behandelt wurden.

Diskussion

Prostatakrebs ist die zweithäufigste Malignität bei Männern und die fünfthäufigste Krebstodesursache weltweit, mit einer Schätzung von mehr als 1,2 Millionen neuen Fällen und über 350.000 Todesfällen im Jahr 2018.1 In den Vereinigten Staaten ist Prostatakrebs die häufigste Krebsart, die 21% der neuen Krebsfälle ausmacht, und die zweithäufigste Krebstodesursache mit über 30.000 jährlichen Todesfällen, die für 2020 prognostiziert werden.2

ADT mit bilateraler Orchiektomie oder einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Agonisten oder -Antagonisten ist seit den 1940er Jahren das Rückgrat der Behandlung von metastasiertem Kastrations-naÃve-Prostatakrebs.3 Die Zugabe von Docetaxel oder einem Androgenase-Targeting-Agent (ARTA) wie Abirateron oder Enzalutamid zur ADT ist für diese Patienten zu einem Standard geworden, basierend auf Daten aus randomisierten Phase-III-Studien, die die Überlegenheit der kombinierten Behandlung gegenüber ADT allein in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) progressionsfreies Überleben (PFS).4-6 Ausgewählte Patienten mit geringvolumiger Erkrankung können auch von einer lokalen Behandlung mit Bestrahlung des Primärtumors profitieren.7

Trotz hoher Ansprechraten entwickeln sich praktisch alle Patienten letztendlich in einer durchschnittlichen Zeit von 2 Jahren nach der Diagnose zu CRPC.4 In den letzten Jahren haben mehrere Wirkstoffe in diesem Umfeld verbesserte klinische Ergebnisse gezeigt: Docetaxel, 8 Cabazitaxel, 9 Abirateron, 10,11 Enzalutamid, 12,13 Sipuleucel-T, 14 und Radium-223.15 Diese Mittel können verabreicht werden, um das Überleben zu verbessern, aber die Bestimmung der besten Sequenzierungsstrategie ist oft eine Herausforderung wegen des Mangels an direkten, prospektiven, randomisierten Vergleichen und der Bewegung vieler dieser Mittel zur Verwendung in früheren Krankheitszuständen und Kreuzresistenz zwischen Agenten.Sequenzierungsstrategien in (mCRPC) werden durch die Wahl der First-Line-Behandlung beeinflusst, die in Ermangelung von Kopf-an-Kopf-Vergleichen von ARTAs und Docetaxel häufig auf klinischen Merkmalen des Patienten beruht (z. B. Krankheitsdarstellung , Funktionsstatus, Ort der Metastasen , Dauer des Ansprechens auf die vorherige Behandlung, Vorhandensein signifikanter Komorbiditäten, Toxizitätsprofil des Arzneimittels, mögliche Wechselwirkungen, Kosten, Verfügbarkeit und Patientenpräferenzen).16

Bei Patienten, die nach der Erstlinientherapie mit Docetaxel fortschreiten, haben mehrere Arzneimittel ein verbessertes OS gezeigt. In der TROPIC-Studie zeigte Cabazitaxel ein OS von 15 Monaten und ein PFS von 2,8 Monaten.9 Abirateron war in der COU-AA-301-Studie mit einem OS von 14,8 Monaten und einem PFS von 5,6 Monaten assoziiert.10 In der AFFIRM-Studie zeigte Enzalutamid ein OS von 18,4 Monaten und ein PFS von 8,3 Monaten.12 Diese Mittel wurden nicht direkt miteinander verglichen, so dass die Überlegenheit des einen gegenüber dem anderen nicht geschlossen werden kann. Die Wahl der Therapie erfolgt in der Regel auf individueller Basis und ärztliches Fachwissen.

Die Aktivität eines nachfolgenden Hormons in mCRPC ist nach Versagen einer First-Line-ARTA begrenzt. In einer prospektiven Phase-II-Studie in Kanada wurde Enzalutamid nach Progression unter Abirateron und der umgekehrten Sequenz verglichen. Bei Patienten, die Second-Line-Enzalutamid nach Abirateron erhielten, betrug die mediane Zeit bis zur PSA-Progression 3,5 Monate im Vergleich zu 1,7 Monaten bei Patienten, die Second-Line-Abirateron nach Abirateron erhielten (HR, 0,66; P = .23).17 Beide medianen Zeiten bis zur PSA-Progression waren kürzer als die 10, 2 Monate, die bei Patienten, die in der COU-AA-301-Studie mit Abirateron nach Docetaxel behandelt wurden, aufgezeichnet wurden.10

Eine Post-hoc-Analyse aus der COU-AA-302-Studie, in der Patienten in der ersten Zeile Abirateron erhielten, ergab ein PFS von weniger als 4 Monaten bei Patienten, die in der zweiten Zeile ein anderes ARTA erhielten,18 verglichen mit 7, 6 Monaten bei Patienten, die in der zweiten Zeile Docetaxel erhielten.19 In einer weiteren retrospektiven Kohorte von 546 US-Patienten, die nach der Erstlinientherapie mit einem ARTA fortgeschritten waren, erhielten 340 ein weiteres ARTA und 206 ein Taxan als Zweitlinientherapie. Die Analyse zeigte, dass die Gesamtansprechrate (ORR) in der Gruppe, die eine Chemotherapie erhielt, höher war als in der Gruppe, die eine ARTA erhielt (44% gegenüber 24%), aber es gab keinen Unterschied im OS (HR, 0, 90).20 Daher ist Antwort A (Enzalutamid) möglicherweise nicht die bestmögliche Option für diesen Patienten, da Abirateron die vorherige Behandlung war, die er erhielt.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die sequentielle Anwendung von ARTAs aufgrund des Risikos einer Cross-Over-Resistenz zu einem mangelnden Ansprechen führen kann, während Docetaxel aktiv bleibt, wenn auch weniger als in der ersten Zeile. Eine erneute Behandlung mit Docetaxel nach Anwendung in der ersten Zeile wurde ebenfalls beschrieben. Retrospektive Analysen legen nahe, dass die Wirksamkeit einer erneuten Herausforderung mit dem Intervall zwischen dem letzten Zyklus der Docetaxel-basierten Erstlinientherapie und dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängt. Einige Studien berichten über einen PFS-Nutzen mit einem behandlungsfreien Intervall von mehr als 3 Monaten 21,22; Andere Forscher schlagen vor, dass der klinische Nutzen für diejenigen mit einem behandlungsfreien Intervall von mehr als 6 Monaten ohne Nutzen im OS reserviert ist. Darüber hinaus fehlen prospektive Daten, und Antwort B (Docetaxel Rechallenge) sollte am besten reserviert werden, wenn keine anderen Behandlungen verfügbar sind.

Im Third-Line-Setting bewertete eine gepoolte Analyse von 13 retrospektiven Studien mit 1016 Patienten die beste Behandlungssequenzierung neuartiger Wirkstoffe (ARTA-ARTA, ARTA-Cabazitaxel und Cabazitaxel-ARTA) nach Docetaxel-Versagen; Keine dieser Strategien zeigte eine klare Überlegenheit gegenüber einer anderen, aber eine Sequenz, die Cabazitaxel enthielt, deutete auf einen möglichen OS-Vorteil hin.23 Dies wurde später in der Phase-III-CARD-Studie bestätigt, in der 255 Patienten mit mCRPC, die in weniger als 12 Monaten unter einer früheren ARTA vor oder nach Docetaxel-Therapie fortgeschritten waren, randomisiert Cabazitaxel oder die andere ARTA (Abirateron oder Enzalutamid, je nachdem, welche zuvor angewendet wurde).24 Das mediane bildgebungsbasierte PFS betrug 8 Monate mit Cabazitaxel versus 3,7 Monate mit einer ARTA (HR, 0,54; P ≤.001). Das mediane OS betrug 13,6 im Vergleich zu 11 Monaten (HR, 0,64; P = .008). Der Nutzen von Cabazitaxel blieb unabhängig von der Reihenfolge von ARTA und Docetaxel erhalten. Diese robusten prospektiven Daten legen nahe, dass Cabazitaxel nach Docetaxel und 1 ARTA nun die bevorzugte Third-Line-Therapie ist (Tabelle 1). Daher ist Vitamin C (Cabazitaxel) derzeit die beste Option für diesen Patienten, der nach Docetaxel und Abirateron eine fortschreitende Erkrankung hat.

Radium-223 verlängert OS in Chemotherapie naÃve (ungeeignet oder Ablehnung Docetaxel) und Docetaxel-behandelten Patienten und ist in mCRPC mit symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Beteiligung zugelassen.15 Aufgrund seines Wirkmechanismus gibt es keine theoretische Kreuzresistenz mit Taxanen und ARTAs, und es könnte in jeder Linie bei Kandidatenpatienten angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Abirateron und Radium-223 wird nicht empfohlen, da Daten aus der ERA 223-Studie ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse zeigten, wenn beide Wirkstoffe gleichzeitig angewendet wurden.26 Antwort D (Radium-223) ist nicht geeignet, da unser Patient derzeit an einer viszeralen Erkrankung leidet.

Sipuleucel-T ist eine autologe aktive zelluläre Immuntherapie, von der gezeigt wurde, dass sie das OS bei mCRPC verbessert, mit einem Nutzen von 4, 1 Monaten im Vergleich zu Placebo.14 Die Phase-III-IMPACT-Studie schloss jedoch Patienten mit viszeralen Metastasen aus, und daher wäre answer E (sipuleucel-T) für diesen Patienten nicht geeignet.

Einer der wichtigsten Punkte der Sequenzierung der Behandlung ist es, den Mechanismus der Resistenz gegen Therapien zu verstehen. CRPC ist nicht androgenunabhängig und weiterhin auf Androgen-Signalisierung angewiesen.27 Obwohl Enzalutamid und Abirateron Durchbrüche in der Behandlung von mCRPC darstellen, sprechen etwa 20% bis 40% der Patienten nicht auf diese Mittel an, und unter denen, die anfänglich ansprechen, erwerben praktisch alle eine sekundäre Resistenz.

Einer der am meisten untersuchten Resistenzmechanismen ist das Vorhandensein von Androgenrezeptor-Spleißvarianten (AR-Vs). Antonarakis et al28 zeigten einen Zusammenhang zwischen AR-V 7 (AR-V7) in zirkulierenden Tumorzellen und einer schlechten Prognose und Resistenz gegen Enzalutamid und Abirateron bei Patienten mit CRPC. In Ermangelung prospektiver Studien, die den Vorhersagewert der AR-V7-Expression bei der Wahl zwischen einer Taxan- und einer ARTA-basierten Behandlung testen sollen, hat der Nachweis jedoch nur einen prognostischen Wert. Genomische Studien haben einen weiteren potenziellen Resistenztreiber bei ERG-Umlagerungen identifiziert, an denen Gene wie TMPRSS2, SLC45A3 und NDRG1 beteiligt sind, die von Androgenrezeptoren transkribiert werden.16 Diese Ergebnisse könnten in Zukunft potenzielle therapeutische Ziele darstellen.CRPC ist molekular heterogen, da bis zu 23% der mCRPC DNA-Reparaturwegaberrationen und 8% Keimbahnbefunde aufweisen .25 Funktionsverlustveränderungen in homologen Rekombinationsreparaturgenen sind mit einer Reaktion auf die Hemmung der Poly (ADP-Ribose) -Polymerase verbunden.29 Die Phase-III-PROfound-Studie verglich Olaparib mit Enzalutamid oder Abirateron bei Patienten mit mCRPC mit somatischen Veränderungen in einem der 15 vordefinierten Gene mit einer Rolle bei der homologen Rekombinationsreparatur, deren Krankheit bei einer früheren ARTA fortgeschritten war.Das 30-radiologische PFS in Kohorte A (einschließlich Veränderungen in BRCA1, BRCA2 und ATM) betrug 7,3 Monate in der Olaparib-Gruppe gegenüber 3,5 Monaten in der Kontrollgruppe (HR, 0,43; P = .0001) und ORR betrug 33% gegenüber 2,3%. Die OS-Ergebnisse sind noch nicht ausgereift, aber eine Zwischenanalyse ergab einen Nutzen mit Olaparib (HR, 0,64) trotz Crossover.Schließlich werden bei 2% bis 3% der Patienten mit mCRPC Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) und Mismatch Repair Deficient (MRD) gefunden.25 Der Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist für die Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren zugelassen, die diese Marker beherbergen. In einer prospektiven Studie, die am Memorial Sloan Kettering Cancer Center durchgeführt wurde, wurden 11 Patienten mit mCRPC mit MSI-High-Krankheit mit anti-programmiertem Zelltod-Protein 1 (PD-1) oder programmiertem Zelltod-Ligand 1(PD-L1) behandelt. Mehr als 50% der Patienten erreichten ein PSA-Ansprechen und 45% waren noch bis zu 89 Wochen in Therapie.31 Bei Patienten ohne MSI-hohe oder MRD-Merkmale sind die Reaktionen auf Pembrolizumab bescheidener. In der Phase-II-Studie KEYNOTE-199, an der Patienten mit mCRPC mit Progression nach Docetaxel und mindestens 1 gezielter endokriner Therapie teilnahmen, betrug die ORR 5% bei PD-L1-positiven Patienten und 3% bei PD-L1-negativen Patienten. Unter einer dritten Kohorte von Patienten mit Knochen-vorherrschenden Krankheit unabhängig von PD-L1-Status, 22% erreicht Krankheitskontrolle.32 Pembrolizumab wird auch in Kombination mit anderen Therapien untersucht. In einem vorläufigen Bericht aus der KEYNOTE-365-Studie zeigte Pembrolizumab plus Olaparib eine PSA-Ansprechrate von 9%, ein radiologisches PFS von 4 Monaten und ein OS von 14 Monaten.33

Das Potenzial einer molekular gezielten Behandlung bei Patienten mit mCRPC unterstreicht die Bedeutung genomischer Tests in dieser Population. Unserem Patienten wurde geraten, getestet zu werden, um seine Behandlungsmöglichkeiten zu erweitern.

Ausgang dieses Falles

Der Patient begann die Behandlung mit Cabazitaxel mit 25 mg/m2 alle 3 Wochen. Derzeit erhielt er 2 Chemotherapiezyklen mit leichter Toxizität (periphere Neuropathie Grad 1) und sein PSA-Wert sank um mehr als 50%. Ein Kontroll-CT-Scan und ein Knochenscan zur Bewertung der Reaktion stehen noch aus.

Finanzielle Offenlegung: Die Autoren haben kein wesentliches finanzielles Interesse oder eine andere Beziehung zum Hersteller eines Produkts oder Anbieters einer in diesem Artikel genannten Dienstleistung.

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