ovarie mucinøse borderline tumorer af tarmtype – en patologs perspektiv.

‘mucinøse tumorer i ovarie er blandt de sværeste ovarie neoplasmer for kirurgiske patologer at fortolke. Hart.1

mucinøse tumorer i æggestokken udgør estimeret 10-15 procent af alle primære ovariepiteltumorer. Disse tumorer er karakteriseret ved mucinøs differentiering af foringsepitelet og omfatter et spektrum fra godartede cystadenomer og cystadenofibromer til carcinomer. Der er geografisk variation i forekomsten, med slimhindetumorer relativt mere almindelige hos asiatiske end i vestlige populationer.2 Væsentlige ændringer i klassificering og diagnostiske kriterier er sket i løbet af de sidste 20 år. Der er stadig kontroverser over aspekter af klassificering og resultat.

kategorien borderline tumor blev introduceret i 1971 for at identificere en delmængde af tumorer med histologiske træk mellem godartede og ondartede tumorer. Disse tumorer
viser epitelproliferation, der overstiger det, der ses i deres godartede modstykker, men mangler den destruktive vækst af invasive carcinomer. Denne undergruppe er forbundet med et signifikant bedre resultat end invasive carcinomer. Synonyme udtryk omfatter mucinøs tumor med lavt malignt potentiale, cystadenom af borderline malignitet og atypisk proliferativ tumor. Udtrykket ‘borderline tumor’ er blevet vedtaget af hvem.3 størstedelen (ca. 85-90 procent) af mucinøse borderline tumorer (MBT) er foret med epitel, der viser tarmdifferentiering, normalt i form af bægerceller; der er dog ofte et spektrum af celletyper til stede. Resten er foret med epitelceller, der ligner endocervikal (Mullerian) epitel. Disse to undergrupper forekommer forskellige med forskellige epidemiologiske og kliniske træk.

MBT af tarmtype forekommer overvejende hos kvinder i reproduktiv alder med et gennemsnit på 45 år; aldersgruppen er dog bred (mellem ni og 88 år).1;2 De er næsten altid ensidige, med kun fem procent forekommer bilateralt. MBT er typisk den største af alle ovarietumorer og kan måle op til 30 cm i dimension (se figur 1). Grove udseende kan ikke pålideligt skelne mellem godartede, borderline og maligne tumorer. Typisk viser den skårne overflade flere cyster fyldt med mucin, ofte med et gelatinøst udseende (se figur 2).

Figur 1. Mucinøse borderline tumorer kan være meget store. Denne tumor målte 38 cm i maksimal dimension.

tumorigenese

oprindelsescellen for de fleste primære slimhindetumorer i æggestokkene er ikke klar. Disse tumorer adskiller sig fra andre ovarieepiteltumorer med forskellig morfologi, immunhistokemiske og molekylære profiler. Cirka fem procent er forbundet med cystiske teratomer (dermoidcyster) og kan være godartede, borderline eller ondartet4 (se figur 3). Denne sammenhæng antyder, at nogle mucinøse tumorer kan repræsentere monodermale teratomer af kimcelleoprindelse. Lejlighedsvis mucinøse tumorer ses også i forbindelse med andre typer ovarietumorer, såsom Brenner-tumorer, carcinoider og Sertoli-Leydig-celletumorer (se figur 4). En nylig undersøgelse antog, at både mucinøse og Brenner-tumorer deler en oprindelsescelle i overgangscellereder placeret ved tubal-peritoneal krydset.5 tumorer med et rent mucinøst udseende kan i nogle tilfælde være vokset ud og udslettet alle co-eksisterende Brenner 5 tumorer med et rent mucinøst udseende kan i nogle tilfælde være vokset ud og udslettet enhver co-eksisterende Brenner-tumor.

mucinøse tumorer formodes at udvikle sig sekventielt fra godartede cystadenomer til grænsetumorer og endelig carcinomer, svarende til en adenom-karcinomsekvens, der ses i tarmen. Mellemliggende stadier er borderline tumorer med intraepitelial carcinom (MBT med IC) og borderline tumorer med microinvasion eller microinvasive carcinoma (MBT med MI). Bevis for denne hypotese kommer fra morfologisk udseende og molekylære undersøgelser. Borderline og maligne tumorer er histologisk heterogene med et spektrum, der spænder fra godartet til proliferativ og ondartet, hvilket antyder progression. K-ras-mutationer er blevet identificeret i mucinøse tumorer og adskiller sig fra mutationer, der ses i andre typer ovarietumorer.6 K-Ras-mutationer er blevet identificeret hyppigere i maligne, i modsætning til borderline eller godartede tumorer. Identiske mutationer er blevet rapporteret i benigne, borderline og maligne områder af samme tumor.7,8 denne mutation er en formodet tidlig hændelse i tumorigenese.

figur 2. Typisk viser den skårne overflade flere cyster fyldt med mucin.

mikroskopisk vurdering

MBT ‘ er er typisk sammensat af flere cyster foret med epitel, der spænder fra godartet til proliferativ med stratificering, områder med tufting og papillær vækst (se figur 5 og 6). Celler udviser mild til moderat atypi og mitotisk aktivitet. De nedre og øvre ender af spektret er ikke veldefinerede. I den nedre ende er godartede og grænsetumorer kendetegnet ved graden af epitelproliferation eller atypi. ‘Mindre’ foci for proliferation er acceptable i en godartet tumor, med proliferation på over ti procent brugt af mange, men ikke alle, som en vilkårlig kvantitativ afskæring.9 tumorer med proliferation under tærsklen på ti procent betegnes mucinøse cystadenomer med fokal proliferation eller fokal atypi. Betydningen af mindre grader af spredning er usikker med få undersøgelser, der behandler dette spørgsmål.10

MBT i den øverste ende af spektret kan vise enten intraepitelialt karcinom eller små foci for invasion (mikroinvasion eller mikroinvasiv karcinom).

MBT med IC

intraepitelial carcinom er den formodede forløber for invasiv tumor og er kendetegnet ved epitel, der viser områder med svær atypi (carcinom in situ) uden tegn på invasion. Hvis det er til stede, skal tumoren udtages mere omfattende for at udelukke invasion. Hvor intraepitelial karcinom er omfattende, kan det være vanskeligt at skelne fra invasion med et ekspansivt mønster.

MBT med MI

Mikroinvasion er rapporteret hos op til ni procent af mucinøse grænsetumorer af tarmtype.1 Invasive foci kan bestå af enkeltceller, små klynger, kirtler eller foci af sammenflydende eller cribriform vækst inden for stroma (se figur 6). Den generelt acceptable maksimale tilladte størrelse for hvert fokus er 10 mm2 i området eller 3 mm i maksimal dimension. Nogle efterforskere har brugt forskellige maksimale dimensioner (2 mm og 5 mm).11,12 hvis invasionen overstiger dette, klassificeres tumoren som et karcinom. Den maksimale størrelse af individuelle foci er ikke valideret, og antallet af tilladte individuelle foci er heller ikke specificeret.10 Foci for mikroinvasion skal skelnes fra stromal mucin-ekstravaskation efter cystebrud. Fragmenteret, ikke-invasivt epitel kan være forbundet med disse mucin granulomata.

figur 3. Mucinøse tumorer kan opstå i forbindelse med teratomer. Denne cyste er delvis foret med slimhindeepitel (venstre) og ved keratinisering af stratificeret pladeepitel (højre).

figur 4. Mucinøse tumorer kan eksistere sammen med Brenner-tumorer. Reder af overgangsceller, der er typiske for en Brenner-tumor, ses i æggestokkens stroma under en cyste foret med simpelt slimhindeepitel.

figur 5. Denne cyste er foret med godartet epitel bestående af et enkelt lag celler, der viser slimhindedifferentiering.

figur 6. Mucinøs grænsetumor med et område med epitelproliferation, der viser epitelstratificering, nuklear atypi og mitotisk aktivitet.

borderline tumorer med Mural knuder

sjældne mucinøse tumorer har Mural knuder, der kan være enten reaktive eller maligne. Reaktive knuder er ofte flere og kan forekomme i godartede, borderline eller maligne tumorer. Maligne knuder forekommer derimod næsten altid i borderline eller maligne tumorer. Disse kan være enten ensomme eller flere og har enten et carcinomatøst, sarkomatøst eller blandet udseende. Tilstedeværelsen af malignitet er forbundet med et dårligt resultat.

resultat

borderline tumorer af alle typer har generelt en ekstremt god prognose. Analyse af nyere undersøgelser med detaljeret histopatologisk gennemgang viste en samlet risiko for gentagelse på to procent (1,2 procent, 1,9 procent og 5,1 procent i MBT uden negative histologiske træk, MBT med IC og MBT med MI, henholdsvis).13 tilbagefald er stærkt forbundet med Stadium, og ingen kvinder med stadium IA-tumorer gentog sig, selv hvor uønskede histologiske træk var til stede. Kvinder, der gentog alle, havde stadium IC-tumorer med recidivfrekvenser på henholdsvis 4,2 procent, 16,7 procent og 25 procent i de tre tumorundergrupper. Mens det samlede antal er små, blev tumorrelaterede dødsfald observeret. Der blev også identificeret en aldersrelateret risiko, hvor alle gentagelser forekom hos kvinder i alderen <45 år.13 Denne aldersrelaterede risiko er ikke blevet undersøgt bredt.

korrekt klassificering af mucinøse tumorer kræver grundig prøveudtagning og udelukkelse af metastaser. Tumorer er typisk store og histologisk heterogene, hvilket kræver omfattende prøveudtagning. Centimeter tumor behandles, med yderligere prøveudtagning, der når to sektioner pr.centimeter i tumorer, der måler over 10 cm, eller med komplekse cystiske eller faste områder, eller dem, der viser intraepitelialt karcinom, mikroinvasion eller tumorperforering.14 dette niveau af prøveudtagning blev ikke nået i mange tidligere undersøgelser af resultatet, hvor aggressiv adfærd i MBT blev rapporteret.langt størstedelen af slimhindecarcinomer og nogle tumorer med et grænseudseende anerkendes nu som metastatiske fra steder uden for kønsorganerne, især mave-tarmkanalen. Tumorer, der opstår i bugspytkirtlen og galdevejen, kan være særligt kedelige og histologisk uadskillelige fra mucinøse grænsetumorer. Præsentation med en ovariemasse kan gå forud for diagnosen af den primære tumor. Med den sjældne undtagelse af teratom-associerede mucinøse tumorer skyldes pseudomyksom peritonei (mucinøse ascites og/eller mucinøse peritoneale knuder) uvægerligt en ekstra-ovarial neoplasma, normalt appendiceal, med sekundær involvering af æggestokken.4 Når metastatiske tumorer udelukkes, er primære slimhindecarcinomer meget ualmindelige. Immunhistokemi kan hjælpe med fortolkning af sandsynligt sted med tumoroprindelse, men der er betydelig overlapning i immunoprofile, og klinisk korrelation er altid påkrævet. Funktioner, der favoriserer metastase, inkluderer bilateralitet, størrelse <10 cm, overfladeinddragelse ved tumor eller tilstedeværelse af overflademucin, et infiltrativt mønster af invasion, nodulært vækstmønster, signetringceller eller enkeltcelleinvasion, vaskulær invasion, ovariehilar involvering, pseudomyksom ovarii og pseudomyksom peritonei. Beskidt nekrose er ofte forbundet med metastatiske Colon tumorer. Viden om patientens kliniske historie og radiologiske fund er afgørende for vurderingen.

Resume

vores forståelse af patogenesen og opførsel af slimhindetumorer i æggestokken har udviklet sig markant i løbet af de sidste par årtier. Den fremragende prognose for de fleste MBT har resulteret i forslag om, at MBT omklassificeres som godartet. Andre mener, at dette udtryk bør bevares, fordi det bedre afspejler deres mellemposition i tumorigenese.15 endvidere forbliver en række vedvarende kontroverser uløste, især dem, der involverer den kliniske betydning af histologisk ugunstige træk. Aktuelle resultatdata er baseret på små patientnumre. Stratificering af grænsetumorer til dem med og uden ugunstige histologiske træk muliggør yderligere undersøgelser af resultatet i disse undergrupper. Dette vil forbedre vores forståelse af disse problematiske tumorer og hjælpe med at guide klinisk opfølgning og langsigtede anbefalinger.