den amnesiske HM er den mest berømte single-case i neuropsykologi og muligvis den mest kendte sag i hele psykologien. Over hundrede undersøgelser er blevet offentliggjort med HM, og da han døde i 2008 var det verdensomspændende nyheder. Interessen for Henry Molaison (som vi så opdagede) var så høj, at da hans hjerne blev sektioneret, blev proceduren filmet til internettet, hvilket blandt andet fik et scenespil. Ironisk nok forblev HM altid uvidende om sin berømmelse (Corkin, 2002). Spørgsmålet her er, om det er tid for os at gengælde – skal vi glemme HM?næsten hver introduktion til det neurale grundlag for hukommelse beskriver, hvordan kirurgen Vilhelm Scoville i 1953 fjernede væv i begge mediale temporale lobes i HMS hjerne i et forsøg på at behandle hans epilepsi. Umiddelbart derefter viste HM alvorlig anterograd amnesi-en manglende evne til at bevare nye daglige begivenheder-som forblev resten af hans liv. Dette katastrofale resultat sikrede, at HMS operation ikke blev gentaget, hvilket gjorde ham unik.

som det ofte er blevet beskrevet, viste HM bevaret IK på trods af hans tab af langtidshukommelse. Han viste også bevaret korttidshukommelse (f.eks. øjeblikkelig hukommelsesspænding) og et godt kendskab til tidligere faktuelle oplysninger. (episodisk hukommelse). Efterfølgende forskning afslørede hans sparede evne til at lære nye perceptuelle-motoriske færdigheder, f.eks. spejltegning (Corkin, 2002), opdagelser, der hjalp med at etablere nye forskelle mellem eksplicit og implicit læring. Meget af virkningen af HM opstår imidlertid fra Scoville ‘ s operation, og hvordan det utilsigtet fastslog hippocampus betydning for læring og hukommelse.

i betragtning af denne indvirkning synes det uhyggeligt at stille spørgsmålstegn ved arven fra HM, det skal gøres klart, at denne artikel ikke er en kritik af forskning på HM (som konsekvent har været af et usædvanligt niveau og fortjent rost); snarere vedrører det, hvordan nøgleelementer i denne enormt indflydelsesrige forskningsgruppe er blevet mere generelt fortolket og rapporteret.

forårsager hippocampal patologi anterograd amnesi?
Den Russiske neurolog Bekhterev krediteres ofte som den første person til at signalere inddragelsen af hippocampus i hukommelsen. Bekhterevs forskning blev imidlertid undertrykt efter hans død, sandsynligvis på ordre fra Stalin, der muligvis havde fået Bekhterev dræbt (Lerner et al., 2005). Det er imidlertid uomtvisteligt, at Scoville og Milner (1957) henledte ny opmærksomhed på betydningen af hippocampal-dannelsen for langtidshukommelsen og gjorde det på en måde, der dybt ændrede neurovidenskaben.

det er fordi HM betragtes som unik, at hans sag har haft en sådan indflydelse, men i deres milepælspapir beskrev Scoville og Milner (1957) otte tilfælde ud over HM, der modtog bilateral fjernelse af væv i de mediale temporale lapper. Sammen med HM havde en anden sag den mest ‘radikale’ operation, der havde til formål at fjerne det fulde omfang af hippocampus. I seks af de resterende tilfælde var operationen mere begrænset, da den kun var beregnet til at nå fronten af hippocampus eller kun midtvejs gennem strukturen. Inden for denne gruppe af patienter, HM var unik, da hans var den eneste operation til lindring af epilepsi. De øvrige patienter fik psyko-kirurgiske behandlinger, der havde til formål at lindre schisofreni (n = 7) eller bipolar depression (n = 1). Scoville ‘ s operationer med at reducere disse psykiatriske symptomer medførte uundgåeligt problemer for deres kognitive vurderinger, og den formelle test af tre af disse schisofreniske tilfælde var ufuldstændig. Tilføjede problemer ville være opstået fra det faktum, at schisofreni i sig selv er forbundet med mærkbart hukommelsestab.

På trods af disse problemer synes flere funktioner i den oprindelige undersøgelse af HM at skabe en overbevisende sag for hippocampus betydning. Mest kritisk viste sammenligninger blandt alle ni patienter, at alvorlige hukommelsesunderskud kun blev set efter radikale resektioner, der involverede det meste af hippocampus. Desværre kunne det reelle omfang af operationerne kun efterfølgende bestemmes for HM, for hvem der er strukturelle MR-data (Corkin et al., 1997). Vi er derfor afhængige af Scoville ‘ s kirurgiske noter til de andre otte patienter. Faktisk ved vi nu, at Scoville undlod at fjerne den kaudale 2 cm af HMS hippocampus, på trods af hans hensigt om at gøre det (Figur 1). (Mere præcise oplysninger vil blive tilgængelige, når HM ‘ s resultater efter slagtning offentliggøres.) Det er derfor ikke urimeligt at antage, at der var uoverensstemmelser mellem det tilsigtede og det faktiske omfang af vævsfjernelse i disse andre otte tilfælde.
der er flere bekymringer. Scoville ‘ s operationer nærmede sig den mediale temporale lob fra dens forside (dvs. den tidsmæssige pol), hvoraf en uundgåelig konsekvens var fjernelse af væv foran hippocampus. Dette væv omfattede det meste af amygdala-og pyriformbarken. Operationerne producerede også variable mængder vævstab i andre regioner ved siden af hippocampus (‘parahippocampal region’, som inkluderer entorhinal og perirhinal cortices – se figur 1). Der er ingen mangel på bevis for, at yderligere skader på disse tilstødende områder kan forværre hukommelsesunderskud (Aggleton & brun, 1999; Diana et al., 2007). Et nært beslægtet problem vedrører konsekvenserne af enhver skade på hvidt stof i HM, da den kirurgiske teknik, der blev brugt af Scoville, ville have ødelagt både hvidt og gråt stof. Skader på hvidt stof er potentielt meget vigtigt, da det kan forstyrre funktionerne på steder langt væk fra hippocampus.

mens MR-data (Corkin et al., 1997) indikerer, at Scoville sandsynligvis skånede kanalen straks lateralt til hippocampus (den tidsmæssige stamme), ville han have fjernet fibre, der forbinder den tidsmæssige pol med frontallappen. Andre kanalskader i HM ville næsten helt sikkert omfatte de tidsmæssige stammefibre, der forlader den temporale lob ved at passere direkte gennem den laterale og dorsale amygdala. Undersøgelser med aber har vist, at skæring af disse fibre øger kognitive svækkelser i opgaver såsom genkendelseshukommelse (Bachevalier et al., 1985). Det kan derfor ses, at HM ikke led selektivt hippocampalt tab, og at skader på tilstødende områder meget sandsynligt har bidraget til hans hukommelsesproblemer. Som følge heraf bekræfter HM ikke, at hippocampuscelletab enten er ‘nødvendigt’ eller ’tilstrækkeligt’ til temporal lobe amnesi.

efterfølgende sammenligninger ved hjælp af andre tilfælde med mere lokaliseret hippocampal skade (Spiers et al., 2001) har faktisk ofte støttet de vigtigste indsigter fra HM, da disse senere tilfælde også led klare tab af langtidshukommelse, der stod i kontrast til sparet semantisk viden erhvervet før hukommelsestab. Når det er sagt, forekommer HMS amnesi mærkbart tættere end i tilfælde med mere omskrevet hippocampusskade. Mens der er flere mulige forklaringer på denne forskel, herunder omfanget af hippocampusskader i HM, er det stadig meget sandsynligt, at kombinationen af yderligere hvidstofskader og tab af væv i strukturer ved siden af hippocampus (f.eks. Endelig kan hans langvarige brug af antiepileptika have forårsaget cerebellar atrofi (Corkin, 2002). Derfor er der mange grunde til, at amnesien i HM kan have været særlig tæt, og disse grunde afspejler mere end blot hippocampal celletab.

hierarkiske modeller af medial temporal lobfunktion

konsulter næsten enhver neuropsykologisk tekst, og der vil være en figur, der fremhæver de mediale temporale lobforbindelser, der er stærkest knyttet til hukommelsen. Denne figur omfatter næsten altid en række tilsluttede kasser med hippocampus placeret øverst (figur 2, Næste side). Sådanne figurer formidler uundgåeligt et hierarki med hippocampus, der fører tilsyn med alle andre mediale temporale lobhukommelsesfunktioner.

selvom sådanne skildringer af medial temporal lap anatomi ikke blev skabt af forskning på HM, har den vedvarende vægt på hippocampal dysfunktion i HM sikkert forstærket og opretholdt dette hierarkiske syn på medial temporal funktion. Dette perspektiv er desto mere forståeligt, når det forstås, at den dominerende model af mediale temporale lobhukommelsessystemer har været en, hvor andre temporale lobstrukturer primært er kritiske for indtrængen og udgangen af information til og fra den mediale temporale lobe, men det er hippocampus, der orkestrerer denne information (Væbner et al., 2007; visket & Væbner, 2011). Denne indflydelsesrige opfattelse af medial temporal lap organisation ser nu mere og mere uholdbar ud.

det centrale problem er, i hvilket omfang andre temporale lobstrukturer har hukommelsesfunktioner uafhængigt af hippocampus.Meget af denne debat var oprindeligt centreret om den relative betydning af hippocampus og parahippocampal region for genkendelseshukommelse (evnen til at opdage, når en begivenhed gentages). En meget indflydelsesrig model antager, at hippocampus er lige så vigtig for både tilbagekaldelse og anerkendelse, i overensstemmelse med dens position øverst i et anatomisk hierarki (Væbner et al., 2007; visket & Væbner, 2011). Denne model antager, at skader umiddelbart ud over hippocampus producerer mere af den samme dysfunktion, hvilket afspejler denne deling af funktioner. Dette koncept er meget relevant, fordi det direkte indebærer, at enhver ekstra-hippocampal skade i HM forstyrrede processer, der primært afhænger af hippocampus, og derfor ikke væsentligt påvirker hans kernestatus som hippocampal amnesic.

andre modeller har udfordret denne opfattelse. En klasse af model antager, at mens hippocampus er afgørende for genkendelseshukommelse baseret på den eksplicitte tilbagekaldelse af tidligere erfaringer, er tilstødende regioner, herunder perirhinalbarken, uafhængigt vigtige for anerkendelse baseret på følelsen af fortrolighed (Aggleton & brun, 1999; Diana et al., 2007). Disse ‘dual-process’ modeller forudsiger, at amnesika med patologi begrænset til hippocampus vil have uforholdsmæssige underskud i tilbagekaldelse, da anerkendelse delvist kan understøttes af fortrolighed. Sådanne tilfælde findes (Brun Et al., 2010). Derudover er der meget bevis for, at parahippocampal-regionen har kognitive funktioner uafhængigt af hippocampus (Diana et al., 2007).

med hensyn til HM undlod han gentagne gange at genkende naboer og venner, der blev bekendt med ham efter hans operation. HM blev svækket på både verbal og ikke-verbal anerkendelse og for både ja-nej og tvangsvalgsopgaver (Corkin, 2002). Derfor synes der ikke at være nogen grund til at antage, at HM viste en relativ besparelse af genkendelseshukommelse. Desværre er HMS amnesi så stærkt identificeret som værende fundamentalt hippocampal, og hans underskud for tilbagekaldelse og anerkendelse så bredt beskrevet, at disse to svækkelser er blevet smeltet sammen.

problemet med at samle disse svækkelser fremhæves smukt af et par eksperimenter med aber, der søgte at replikere den kombinerede amygdala plus hippocampal kirurgi i HM. Da vævet blev fjernet ved hjælp af Scoville ‘ s kirurgiske tilgang, blev aberne meget alvorligt svækket på objektgenkendelseshukommelse (Mishkin, 1978). Da de samme mål blev fjernet ved at injicere et kemikalie, der dræber neuroner, men skåner hvidt stof, var dyrene Uhindret ved genkendelse af genstande (Murray & Mishkin, 1998). Dette kontrasterende par fund understreger betydningen af dysfunktion i HM ud over hippocampus, og dets sandsynlige Bidrag til genkendelseshukommelse.

ser ud over hippocampus
En arv fra HM er, at han forstærkede forestillingen om forskellige hjernestrukturer med forskellige roller i behandling af information, så understøtter en modulær tilgang til hukommelse. En beslægtet arv er, at hippocampus er blevet hjørnestenen for forskning i langtidshukommelse. En konsekvens er, at forskning i neurologiske lidelser forbundet med hukommelsestab, inklusive demens, forbliver domineret af hippocampale analyser på trods af den potentielle betydning af andre områder inden for den temporale lap.

skader ud over den temporale lob kan også forårsage anterograd amnesi. Faktisk er det første overbevisende bevis for, at skade på et specifikt hjernested kan forårsage amnesi, de mammillære kroppe (den mest bageste del af hypothalamus), ikke hippocampus (Vann & Aggleton, 2004). Bemærkelsesværdige kliniske tilfælde, såsom BJ, der havde en snooker cue tvunget op i næsen og skadede bunden af denne hjerne, har også specifikt impliceret mammillærlegemerne (se Vann & Aggleton, 2004). Ligeledes har en storstilet undersøgelse af hukommelse efter tumorer midt i hjernen fremhævet vigtigheden af mammillære kroppe (Tsivilis et al., 2008).

en række andre steder er også blevet impliceret i amnesi (f.eks. de forreste thalamiske kerner, parataenial thalamiske kerne, medial dorsal thalamiske kerne, retrosplenial bark), og det faktum, at mange af disse strukturer er direkte forbundet med hippocampus har fået stor betydning. Antagelsen har typisk været, at disse andre regioner er af sekundær betydning, og at den primære hukommelsespåvirkning begynder og slutter med hippocampus. Mens sådanne modeller er anatomisk plausible, har de en iboende svaghed, hvis de undlader at forklare, hvorfor hippocampus kan drage fordel af et sådant returkredsløb. Svaret er helt sikkert, at disse andre strukturer giver ny information, der er kritisk for temporal lobe-funktion. Faktisk viser nyere forskning, at det kan være mere indsigtsfuldt at se disse andre steder som primært opstrøms, ikke nedstrøms, fra hippocampus (Vann, 2010), jeg.e. vende det traditionelle synspunkt. Sådanne fund understreger igen behovet for at flytte til et mere afbalanceret syn på hukommelsessubstrater.

i mange henseender forbliver HM den prototypiske amnesiske. (Faktisk kunne det hævdes, at HM kom til at definere, hvad der nu menes med udtrykket amnesisk.) Der er ingen tvivl om, at HM var unik, men den unikhed er et dobbeltkantet sværd i betragtning af de mange specielle faktorer, der kan have påvirket hans hukommelsesydelse. Det føles næsten helligt at kritisere virkningen af HM, især i betragtning af kvaliteten af den tilknyttede forskning. Ikke desto mindre kunne det resulterende snævre fokus på hippocampus for hukommelse og hukommelsesforstyrrelser meget vel have overdreven forudindtaget vores tænkning med vidtrækkende, uvidende konsekvenser.
John P. Aggleton er i School of Psychology, Cardiff University

Aggleton, J. P.& brun, M. V. (1999). Episodisk hukommelse, amnesi og den hippocampale anterior thalamiske akse. Behavioral and Brain Sciences, 22, 425-466.
Bachevalier, J., Parkinson, J. K.& Mishkin, M. (1985). Visuel genkendelse hos aber: effekter af separat vs. kombineret transektion af amygdalofugale veje. Eksperimentel Hjerneforskning, 57, 554-561.
brun, M. V., Varburton, E. C. & Aggleton, J. P. (2010). Genkendelseshukommelse: materiale, processer og underlag. Hippocampus, 20, 1228-1244.
Corkin, S. (2002). Hvad er nyt med den amnesiske patient H. M.? Nature Gennemgår Neurovidenskab, 3, 153-160.
Corkin, S., Amaral, D. G., G. et Al. (1997). H. M. ‘ s mediale temporale lobe læsion: fund fra magnetisk resonansbilleddannelse. Tidsskrift for Neurovidenskab, 17, 3964-3979.
Diana, R. A., Yonelinas, A. P. & Ranganath, C. (2007). Imaging Erindring og fortrolighed i den mediale temporale lap: en tre-komponent model. Tendenser inden for kognitiv videnskab, 11, 379-386.
Lerner, V., Margolin, J. & Vistum, E. (2005). Vladamir Bekhterev: hans liv, hans arbejde og mysteriet om hans død. Psykiatriens historie, 16, 217-227.Mishkin, M. (1978). Hukommelse hos aber alvorligt svækket ved kombineret, men ikke ved separat fjernelse af amygdala og hippocampus. Natur, 273, 297-298.
Murray, E. A. & Mishkin, M. (1998). Objektgenkendelse og placeringshukommelse hos aber med eksitotoksiske læsioner af amygdala og hippocampus. Tidsskrift for Neurovidenskab, 18, 6568-6582.
Scoville, V. B. & Milner, B. (1957). Tab af nyere hukommelse efter bilaterale hippocampale læsioner. Tidsskrift for neurologi, neurokirurgi & psykiatri, 20, 11-21.
Spiers, H. J., Maguire, E. A. & Burgess, N. (2001). Hippocampus amnesi. Neurocase 7, 357-382.
Væbner, L. R., visket, J. T. & Clark, R. E. (2007). Genkendelseshukommelse og den mediale temporale lobe: et nyt perspektiv. Nature Gennemgår Neurovidenskab, 8, 872-883.
Tsivilis, D., Vann, S. D., Denby, C., Et Al. (2008). En uforholdsmæssig rolle for de forniks og mammillære kroppe i tilbagekaldelse versus genkendelseshukommelse. Natur Neurovidenskab, 11, 834-842.
Vann, S. D. (2010) revurderer mammillærlegemernes rolle i hukommelsen. Neuropsykologi, 48, 2316-2327.
Vann, S. D. & Aggleton, J. P. (2004).De mammillære kroppe-to hukommelsessystemer i en? Nature Anmeldelser Neurovidenskab, 5, 35-44.
J. T. & Væbner, L. R. (2011). Den mediale temporale lap og hukommelsens egenskaber. Tendenser inden for kognitiv videnskab, 15, 210-217.