abstrakt

Clostridium difficile–associeret diarre og colitis, er opstået som store komplikationer forbundet med brug af systemiske antimikrobielle stoffer. I denne undersøgelse blev lægejournalerne for 18 forsøgspersoner, der modtog donorstole med nasogastrisk rør til tilbagevendende C. difficile infektion i en 9-årig periode på en enkelt institution blev retrospektivt gennemgået. I perioden mellem den første diagnose af C. difficile colitis og afføringsbehandlingerne modtog de 18 forsøgspersoner i alt 64 kurser med antimikrobielle stoffer (interval, 2-7 kurser; median, 3 kurser). I løbet af de 90 dage efter modtagelse af behandling med afføring døde 2 patienter af ikke-relaterede sygdomme. En af de 16 overlevende oplevede en enkelt gentagelse af C. difficile colitis under 90-dages opfølgning. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger forbundet med afføringsbehandling. Patienter med tilbagevendende C. difficile colitis kan drage fordel af indførelsen af afføring fra raske donorer via et nasogastrisk rør.

pseudomembranøs colitis blev først beskrevet i 1893 . I 1960 ‘ erne var de fleste tilfælde af pseudomembranøs colitis forbundet med tidligere anvendelse af antimikrobielle midler. Rollen af Clostridium difficile som årsag til diarre blev beskrevet i 1978 . I dag er C. difficile en førende årsag til antibiotisk associeret diarre og pseudomembranøs colitis . Alvorligheden af C. difficile colitis spænder fra milde tilfælde, som kræver lidt mere end seponering af antimikrobielle stoffer og understøttende foranstaltninger, til uhåndterlig diarre og alvorlig, livstruende sygdom. Dødeligheden så høj har 24% er blevet rapporteret i sager, der involverer kritisk syge patienter med C. difficile colitis .anbefalede behandlinger for C. difficile colitis omfatter oral administration af vancomycin. Antimikrobiel intervention producerer et klinisk respons i > 90% af patienterne. Mange patienter oplever ingen yderligere symptomer efter afslutning af behandlingen. Imidlertid kan asymptomatisk transport af C. difficile påvises hos nogle patienter .

hovedproblemet i tilfælde af C. difficile colitis er symptomatisk tilbagefald, efter at antimikrobiel terapi er afsluttet. Tidligere erfaring i Vores institution indikerer, at de fleste tilbagefald forekommer inden for 7-10 dage efter afslutningen af behandlingen, hvilket tyder på, at tilbagefald skyldes gentagelse snarere end reinfektion. Hyppigheden af tilbagefald er rapporteret at være 5% -50%, og risikoen estimeres hyppigst til at være 20% . Når en patient har haft et enkelt tilbagefald, er risikoen for efterfølgende tilbagefald signifikant højere. Så mange som 26 tilbagefald hos en enkelt patient er rapporteret .tilbagevendende C. difficile colitis behandles generelt med et yderligere forløb af metronidasol eller vancomycin, og for mange patienter er denne terapi vellykket. Imidlertid udvikler nogle patienter et kronisk, tilbagefaldende mønster af C. difficile colitis. Nogle regimer, der er blevet forsøgt hos sådanne patienter, inkluderer gentagne og langvarige forløb med oralt administreret metronidasol, vancomycin, kombinationsmetronidasol-vancomycin, kombinations rifampin-vancomycin og behandling med cholestyramin efter afslutning af et forløb med vancomycin-behandling .begrænset erfaring i Nordeuropa og USA med afføring bakteriel flora udskiftning har antydet, at probiotiske behandlingsregimer kan løse tilbagevendende episoder af C. difficile–associeret colitis . Vi rapporterer resultaterne opnået i en undersøgelse af patienter med recidiverende C. difficile infektion behandlet med nasogastrisk administreret afføring i en enkelt institution i en 9-årig periode.

patienter og metoder

Studiegodkendelse. De metoder, der blev anvendt i denne undersøgelse, blev gennemgået og godkendt af det institutionelle Gennemgangsudvalg på St. Mary ‘ s/Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).

patienter. Denne undersøgelse var en retrospektiv gennemgang af lægejournalerne for 19 på hinanden følgende patienter, der blev henvist til hovedforsker (J. A.) til nasogastrisk afføringstransplantation fra juni 1994 til August 2002. Inklusionskriterierne for sagsserien var (1) laboratoriebekræftet diagnose af C. difficile colitis (se Laboratoriedokumentation for C. difficile infektion), (2) lut2 laboratoriebekræftede tilbagefald af C. difficile colitis efter modtagelse af indledende specifik antimikrobiel behandling og (3) tilstrækkelig klinisk dokumentation og laboratoriedokumentation (via telefon eller kortgennemgang) af patientens posttransplantationsforløb. En af de 19 patienter, der modtog afføringstransplantationen, blev udelukket fra sagsserien, fordi patientens medicinske journal ikke indeholdt laboratoriedokumentation af C. difficile infektion. De resterende 18 patienter er genstand for denne rapport. Afføringstransplantationsproceduren er opsummeret i tabel 1, 2 og 3.

dataindsamling. Lægejournalerne for patienterne i denne sagsserie blev undersøgt af følgende grunde: (1) at dokumentere den infektiøse proces og identificere det eller de antimikrobielle stoffer, der disponerede patienten for C. difficile enterocolitis, (2) at dokumentere den indledende laboratoriebekræftelse af C. difficile colitis, (3) at verificere laboratoriedokumentation af C. difficile colitis i perioden før afføringstransplantation, (4) at dokumentere C. difficile behandlingsregimer administreret før transplantation, (5) at verificere laboratoriedokumentation af C. difficile colitis. 90 dage efter transplantation, (6) at dokumentere det kliniske respons på afføringstransplantationen, (7) at registrere enhver behandling for C. difficile colitis modtaget i løbet af 90-dages posttransplantationsperioden og (8) at gennemgå enhver registrering af gentagen indlæggelse til diagnose og behandling af diarre eller enhver anden akut infektiøs sygdom. Det kliniske forløb af patienter, efter at de havde gennemgået afføringstransplantation, blev dokumenteret ved at gennemgå SMDC-lægejournaler eller ved at indhente optegnelser fra patienternes institutioner (henvisende hospitaler eller plejehjem).

Laboratoriedokumentation ofC. difficileinfektion. Alle indsendte afføringsprøver blev undersøgt på det kliniske Mikrobiologilaboratorium i SMDC. Fra April 1994 til juli 2001 blev Bartells cytotoksin test kit (Bartell Laboratories) brugt til at teste afføringsprøver for tilstedeværelse af C. difficile cytotoksin (toksin B). Fra August 2001 blev afføringsprøver testet for tilstedeværelsen af toksin A ved anvendelse af Triage Micro C. difficile assay (Biosite Diagnostics). Test af afføringsprøver blev udført i overensstemmelse med anvisningerne fra producenten af hvert af testsættene. Kultur for C. difficile blev ikke udført med nogen af afføringsprøverne.afføring transplantation donor screening. Personer, der ikke havde modtaget antimikrobiel terapi i de sidste 6 måneder, blev anset for at være egnede til potentiel afføring. Foretrukne afføringsdonorer (i rækkefølge efter præference) var (1) personer, der havde haft intim fysisk kontakt med patienterne (ægtefælle eller betydelig partner), (2) familiemedlemmer eller (3) andre sunde donorer. I løbet af de 30 dage før transplantation—normalt de sidste 7 dage—blev afføring donorer screenet for tegn på tidligere eksponering for smitsomme smitsomme stoffer (tabel 1). Screening af blod omfattede serologisk test for hepatitis A -, B-og C-vira; HIV-1 og HIV-2; og syfilis. Alle donorstolprøver blev dyrket til enteriske bakteriepatogener, og hver afføringsprøve blev screenet ved lysmikroskopi for tilstedeværelse af æg og parasitter i overensstemmelse med standardlaboratorieprotokoller til det kliniske Mikrobiologilaboratorium ved SMDC. Femten af afføringsdonorerne var medlemmer af modtagernes familier; i de resterende 3 tilfælde var familiemedlemmer ikke tilgængelige som donorer, og en sund klinikpersonalets frivillige blev brugt som donor.

Afføringstransplantationsprotokol. Afføringstransplantationsprøver blev fremstillet som beskrevet i tabel 2. Før proceduren blev hver afføringstransplantationsmodtager forbehandlet med et 4-dages forløb af oral vancomycin (250 mg hver 8.time) for at reducere C. difficile-belastningen (tabel 3). Denne behandling blev afbrudt aftenen før transplantation. Selvom dette forløb af vancomycin reducerede eller eliminerede diarre hos de fleste patienter, var kontrollen med diarre i sig selv ikke målet med behandlingen. Om aftenen før dagen for afføringstransplantationen og igen om morgenen efter transplantationen modtog patienterne oralt 20 mg omeprasol. Om morgenen efter proceduren blev et nasogastrisk rør anbragt i patientens mave, og spidsplaceringspositionen blev bekræftet ved abdominal radiografi. Femogtyve milliliter af transplantationsstolsuspensionen blev trukket op i en sprøjte og indpodet i maven via det nasogastriske rør. Det nasogastriske rør blev derefter skyllet med 25 mL sterilt 0,9 N saltvand og fjernet. Efter fjernelse af det nasogastriske rør fik patienterne lov til at genoptage en normal diæt og fysiske aktiviteter med det samme. Efter transplantationen blev patienterne overvåget via telefon eller klinikbesøg for enhver efterfølgende forværring eller gentagelse af diarre. I ugerne efter transplantationen blev afføringsprøver undersøgt for tilstedeværelsen af C. difficile toksin A hos de fleste patienter (tabel 4).

resultater

Tabel 4 opsummerer de demografiske karakteristika for og resultater for de 18 forsøgspersoner. Den gennemsnitlige patientalder (Kurt SEM) var 73 Karat 9 år (interval, 51-88 år). Tretten (72%) af de 18 patienter var kvinder. Fem af patienterne blev indlagt på hospitalet på tidspunktet for afføringstransplantation; de resterende 13 blev behandlet i ambulant gastroenterologiklinik. Af dem, der blev behandlet som ambulante patienter, 3 var plejehjem beboere.

hos alle patienter var diagnosen C. difficile colitis blevet bekræftet af resultaterne af en afføringstest på 2-stol, der var positive for C. difficile-toksin. Den gennemsnitlige periode (kolon SEM) mellem diagnosen C. difficile colitis og afføringstransplantationen var 102 kolon 24 dage (interval, 25-497 dage). I denne periode havde de 18 patienter i alt 58 testresultater positive for C. difficile toksin (gennemsnit, 3,2 testresultater; interval, 2-7 testresultater) og havde modtaget i alt 64 kurser antimikrobielle stoffer (gennemsnit, 3,6 kurser; interval, 2-7 kurser) (tabel 4). Disse behandlinger var blevet leveret af patienternes henvisende læger og omfattede en række forskellige regimer.

to patienter (patienter 7 og 10) døde kort efter at have gennemgået afføringstransplantation, og før yderligere afføringsprøver kunne opnås til C. difficile toksinanalyse. Patient 7 gennemgik peritonealdialyse for nyresygdom i slutstadiet og var alvorligt syg på transplantationstidspunktet. Hendes tilstand forblev uændret umiddelbart efter transplantationsproceduren. På den tredje dag efter proceduren udviklede hun peritonitis, og hun døde kort derefter. Patient 10 døde som følge af lungebetændelse, der komplicerer kronisk obstruktiv lungesygdom og aterosklerose 14 dage efter afføringstransplantationsproceduren.

efter afføringstransplantationen indsendte 14 af de 16 overlevende patienter i alt 20 afføringsprøver, der blev testet for C. difficile toksin. Patienter 3 og 11 indsendte ikke afføringsprøver efter at have gennemgået afføringstransplantation. En telefonopfølgningssamtale med patient 3 og en gennemgang af den kliniske journal for patient 11 bekræftede, at ingen af patienterne havde oplevet en gentagelse af diarre efter afføringstransplantationen. Begge patienter forblev fri for diarre i 90-dages opfølgningsperioden.

Patient 8 udviklede diarre karrus 17 dage efter at have gennemgået afføringstransplantation, og resultaterne af en yderligere C. difficile afføringstoksintest var positive. Han blev behandlet med et 10-dages forløb af oralt administreret vancomycin, og diarre forsvandt inden for 4 dage. Patienten oplevede ikke yderligere episoder af diarre, og afføring C. difficile toksin test gav et negativt resultat 6 måneder senere. Der var ingen episoder med posttransplantationsdiarre blandt de resterende 15 patienter, der overlevede 90-dages opfølgningsperioden.

Diskussion

Afføringsflora forstås bedst som et komplekst, levende, indbyrdes afhængigt økosystem. I perioder med sundhed undertrykker bakterieflora væksten af C. difficile i tyktarmen . Bredspektret antimikrobielle stoffer har potentialet til at forstyrre den afbalancerede økologi i afføringsfloraen, hvilket skaber en mulighed for C. difficile overvækst og ledsagende produktion af toksiner, som er ansvarlige for de fleste af de kliniske symptomer på C. difficile colitis. Det grundlæggende problem i C. difficile colitis er ikke tilstedeværelsen af den patogene organisme i sig selv, men fraværet af sund flora for at holde væksten af patogenet undertrykt . Derfor ville man forvente, at genoprettelsen af bakteriel homeostase i tyktarmen kunne løse diarre tilstande forårsaget af ukontrolleret vækst af C. difficile.

under omstændigheder, hvor konventionelle terapier har mislykkedes, har afføringstransplantation flere fordele i forhold til gentagne behandlingsforsøg med antimikrobielle midler. Måske vigtigst af alt bryder transplantationen cyklusen af antimikrobiel anvendelse, som kan opretholde eller forny forstyrrelsen af tarmfloraen. Desuden reducerer afføringstransplantation risikoen for problemer forbundet med antimikrobiel anvendelse, såsom fremkomsten af antimikrobielt resistente enteriske bakteriestammer, allergiske reaktioner og omkostninger.

administration af en afføringstransplantation via et nasogastrisk rør er rapporteret anekdotisk i den medicinske litteratur . Denne indgivelsesvej kræver mindre patientforberedelse, klinisk tid, patient ulejlighed og omkostninger end administration af transplantationen via et rektalt rør eller koloskop.

i denne serie var patienterne ensartet modtagelige for udsigten til afføringstransplantation. Dette er ikke overraskende i lyset af de gentagne antimikrobielle behandlingssvigt. Ingen af patienterne i denne serie rejste indvendinger mod den foreslåede afføringstransplantationsprocedure på baggrund af, at den “manglede æstetisk appel “. Den gavnlige virkning af afføringstransplantationen var dramatisk. I de fleste tilfælde følte patienterne sig meget bedre inden for 12-24 timer og rapporterede markant opløsning af symptomer. Kun 1 af patienterne oplevede en yderligere episode af C. difficile colitis efter at have gennemgået afføringstransplantation. Kurhastigheden for de 16 patienter, der overlevede, var 94%; alle overlevende patienter rapporterede, at tarmvaner vendte tilbage til det funktionelle mønster, der var gået forud for deres første episode af C. difficile colitis.

fem patienter i denne serie (patienter 5, 10-12 og 14) blev indlagt på hospitalet og svækket på tidspunktet for transplantationen. De øvrige 13 patienter var i relativt stabilt helbred på tidspunktet for transplantationen, og de anførte recidiverende C. difficile colitis som deres vigtigste helbredsproblem. Fordelene ved afføringstransplantation illustreres måske bedst i denne anden gruppe. Disse patienter oplevede både frustration og risiko forbundet med kronisk diarre, og de fleste rapporterede signifikant svækkelse i perioder med forværret C. difficile colitis. Selv de mest robuste af patienterne i denne serie følte sig kronisk syge med perioder med diarre, oppustethed, ubehag i maven, vægttab og utilpashed skiftevis med perioder med relativt forbedrede symptomer, mens de fik antimikrobiel terapi.

ingen bivirkninger forbundet med modtagelse af donorstole er tidligere rapporteret i litteraturen . Den vigtigste potentielle risiko forbundet med afføringstransplantation er transmission af infektiøse agenser indeholdt i donorstolen . Denne risiko kan minimeres ved at få afføring fra donorer, der har intim fysisk kontakt med modtageren. Bjorneklett påpeger, at alle pattedyr har et kontinuerligt behov for at genopfylde tarmkanalen med bakterier fra omverdenen for at opretholde et intakt økosystem. Som sådan er den bosiddende tarmflora et produkt af vores umiddelbare miljø. Risikoen for at indføre nye patogener kan således reduceres ved at få donorstole fra et individ, som patienten har haft daglig kontakt med. Brug af et nasogastrisk rør kan også være forbundet med en vis risiko. I vores serie døde en patient, der var ekstremt syg på transplantationstidspunktet, efterfølgende af peritonitis, og muligheden for, at brug af det nasogastriske rør bidrog til peritonitis, kan ikke udelukkes.

der er nogle begrænsninger for de konklusioner, der kan drages ud fra ovenstående resultater. Denne undersøgelse var en retrospektiv undersøgelse af en ukontrolleret række tilfælde behandlet af en enkelt kliniker. Den afføringstransplantationsprotokol, der anvendes i denne sagsserie, kræver et forbehandlingsforløb af vancomycin for at reducere den infektiøse byrde. Det var ikke muligt at skelne mellem patienter, hvis colitis forsvandt som et resultat af deres prætransplantationsforløb af vancomycin, og dem, hvis colitis forbedredes som et resultat af selve afføringstransplantationen. Imidlertid tjente hver af patienterne som sin egen kontrol, fordi flere tidligere forsøg på at løse de tilbagefaldende kurser af diarre med oral antimikrobiel terapi, herunder behandling med vancomycin, var mislykkedes.

selvom brugen af donorstole endnu ikke er underkastet et randomiseret, kontrolleret forsøg, har denne terapi potentialet til at give patienter og klinikere et effektivt, lavt risiko og billigt alternativ til konventionelle antimikrobielle behandlingsregimer. Yderligere undersøgelser vil være nødvendige, før resultaterne kan generaliseres til bredere klinisk brug.

anerkendelser

Vi takker John Deutsch for hans nyttige kommentarer og hans gennemgang af artiklen i manuskript.