Diskussion

Metoprolol betragtes som et CYP2D6-substrat, da dette medierer 70% -80% af dets metabolisme og næsten al dets HRH-hydroksylation. I denne undersøgelse rapporterer vi ændringer i metoprolols farmakokinetik under graviditet. Graviditet forbedrede metabolismen af metoprolol, som bestemt af signifikante stigninger i metoprolol CL/F, tilsvarende fald i metoprolol/f-metoprolol i plasma og uringenvinding af uændret moderlægemiddel. Denne undersøgelse er den første til at rapportere metoprolol CL/F i omfattende, mellemliggende og dårlige metabolisatorer og Metoprolol CLrenal og metoprolol/metoprolol / urin under graviditet sammenlignet med postpartum.

vores resultater er i overensstemmelse med tidligere rapporter om øget CYP2D6-aktivitet under graviditet.2,3 vores undersøgelse evaluerede ikke kun sen graviditet som rapporteret af H Kurststedt et al., men også i tidlig og midt i graviditeten. Som forventet viste EMs i vores undersøgelse signifikante stigninger i metoprolol CL/F under midten af graviditeten (P < .05) og sen graviditet (P < .05) sammenlignet med postpartum. Vi så en lignende tendens i den tidlige graviditet; imidlertid begrænsede det lille antal forsøgspersoner kraften til denne sammenligning. I den ikke-gravide population er der rapporteret markante forskelle i metoprolols farmakokinetik ved sammenligning af CYP2D6 omfattende og dårlige metabolisatorer.16en nylig metaanalyse af ikke-gravide raske voksne rapporterede en 5,9 gange forskel (P < .001) i metoprolol CL / F mellem EMs og PMs.16 PM i vores undersøgelse havde vægtjusteret CL / F i midten – og sen graviditet, der var henholdsvis 14 gange og 19 gange lavere end gennemsnitsværdierne for EMs i midten-og sen graviditet. Den tilsyneladende større forskel i metoprolol CL / F set mellem EM og PM under graviditet afspejler graviditetens manglende evne til at modulere CYP2D6 i PM, mens graviditet opregulerede CYP2D6 i IMs og EMs. Årsagen til den store variation inden for EMs er uklar, men kan antyde uidentificerede variantalleler, tilstedeværelsen af kendte alleler, der ikke blev testet i vores undersøgelse, eller tilstedeværelsen af en anden ukendt bidragende variabel.

historisk set blev CYP2D6 anset for at være et ikke-inducerbart middel ved klassiske induktionsveje (såsom dem, der involverer pregnan-receptoren og den konstitutive androstanreceptor).17,18 det er imidlertid blevet foreslået, at nedsat ekspression af small heterodimer partner (SHP) kan være delvis ansvarlig for CYP2D6-induktion under graviditet.19 i CYP2D6-humaniserede mus førte stigende leverniveauer af retinsyre, en endogen forbindelse, der inducerer SHP under graviditet, til et signifikant fald i CYP2D6-ekspression.19 den forbedrede metabolisme af andre CYP2D6-substrater under graviditet, herunder clonidin,20 dekstromethorphan,17 fluoksetin,21 og nortriptylin,22 understøtter yderligere CYP2D6-induktion. Det viste sig, at MR var 58% højere ved Termin (~36-37 ugers svangerskab) sammenlignet med 2 måneder efter fødslen.21 andre mulige forklaringer på ændringer i metoprololkoncentrationer vil omfatte ændringer i blodgennemstrømning, gastrointestinal absorption og/eller plasmaproteinbinding. Ændringer i leverblodstrømmen bør kun have en beskeden effekt på intravenøs metoprolol AUC, da metoprolol er et lægemiddel til mellemliggende ekstraktionsforhold (er = 0, 5)23 og bør ikke have nogen effekt på oral metoprolol AUC. Fandt et signifikant fald i oral biotilgængelighed af metoprolol under graviditet og en tendens mod øget uringenvinding af både metoprolol og dets vigtigste metabolitter (O-demethylmetoprolol, o-demethylmetoprolol og en syremetabolit).2 Disse data antyder,at metoprolol oral absorption ikke er nedsat, men snarere øges under graviditet, 2 og den nedsatte biotilgængelighed afspejler øget first-pass metabolisme. Ligeledes kan intestinal blodgennemstrømning øges under graviditet, men dette ville være mere sandsynligt at resultere i forbedret og ikke reduceret absorption af metoprolol. Hvad angår proteinbinding, fandt h-Kurrgstedt et al. metoprolol plasmaproteinbinding at være lav og sammenlignelig under graviditet (9%) sammenlignet med postpartum (11%).2 Derfor er øget CYP2D6-metabolisme den mest sandsynlige forklaring på øget metoprolol CL/F under graviditet. Vi anerkender, at metoprolol biotilgængelighed er dosisafhængig hos ikke-gravide forsøgspersoner for både ER-og IR-formuleringer.24,25 så vidt vi ved, er der ingen offentliggjorte undersøgelser af ikke-lineær farmakokinetik med lave doser metoprolol ved steady state. Intern evaluering af de forsøgspersoner, der fik den samme dosis under graviditet og postpartum (n = 4), viste, at metoprolol CL/F var signifikant højere under graviditet end postpartum (henholdsvis 551 liter 195 versus 194 liter 59 L/time; P < .05). Mediandosis for hver fase varierede fra 75 til 100 mg, hvilket ville begrænse virkningen af ikke-linearitet ved dosering. Ikke desto mindre er begrænsningen af vores undersøgelse, at forsøgspersoner modtog varierende metoprololdoser i hver undersøgelsesfase, fordi doserne var baseret på klinisk behov og ikke justeret til forskningsformål.ved fødslen svarede plasmakoncentrationerne af navlestrengen (både venøs og arteriel) til moderens plasmakoncentrationer 1-5 timer efter dosering for både metoprolol og dip, hvilket tyder på hurtig ligevægt mellem de 2 cirkulationer. Der var en signifikant korrelation mellem venøs ledningsplasma og maternelle plasmakoncentrationer for både metoprolol og Metoprolol. I en tidligere undersøgelse rapporterede Lindeburg et al forholdet mellem blandet ledningsplasma og maternelle plasmakoncentrationer af metoprolol til at være ca .1 med signifikante korrelationer mellem metoprolol blandet ledningsplasma og maternelt plasma (r = 0,99, P <.001).26

fem forsøgspersoner blev behandlet med lægemidler, der vides at interagere med CYP2D6. En potent CYP2D6-hæmmer, der anekdotisk har vist sig at føre til symptomatisk bradykardi, når den gives sammen med metoprolol, muligvis gennem hæmning af metoprololmetabolismen.13 ved den laveste anbefalede dosis, 20 mg/dag, steg AUC for desipramin (et CYP2D6-substrat) med 380%.27 sertralin er derimod en svag til moderat dosisafhængig CYP2D6-hæmmer.14,28 i 2 separate studier viste raske ikke-gravide EM-personer, der fik en enkelt dosis metoprolol 100 mg med sertralin 100 mg/dag, signifikante stigninger i AUC med 48% (n = 16) og 67% (n = 7).14 Disse resultater var i overensstemmelse med tidligere studier og viste øget AUC for CYP2D6-substrater med gennemsnitligt 18% med sertralin 50 mg/dag, 30% med sertralin 100 mg/dag og 64% med sertralin 150 mg/dag.28 vores forsøgspersoner modtog 25-50 mg/dag under graviditet og 75 mg/dag under postpartum, hvor en gennemsnitlig stigning i metoprolol AUC på 0% -30% kan forventes. Der var ingen signifikant ændring i farmakokinetiske parametre eller konklusioner i denne undersøgelse, når sertralin-forsøgspersoner blev fjernet. Samtidig administration med hydroksychlorokin (400 mg dagligt) er rapporteret at øge METOPROLOLS AUC signifikant med 65% hos 6 homosygøse EM-mænd ved hæmning af CYP2D6.15 der er i øjeblikket ingen undersøgelser af lavdosisinteraktion med metoprolol. Vores emne, på hydroksychlorokin 200 mg dagligt, deltog ikke i postpartumundersøgelsen for at muliggøre sammenligning. Da dette emne blev fjernet fra analysen, ændrede det ikke de samlede konklusioner eller den farmakokinetiske analyse af vores undersøgelse.

ændringer observeret i renal lægemiddelclearance under graviditet kan tilskrives ændret glomerulær filtreringshastighed (GFR), aktiv tubulær sekretion og/eller reabsorption.29 Metoprolol CLrenal var signifikant højere i slutningen af graviditeten (139 liter 51 mL/min) sammenlignet med postpartum (92 liter 31 mL/min). Ikke desto mindre bør nyreændringer kun have en mindre indflydelse på eliminationshalveringstiden eller den totale clearance af metoprolol under graviditet på grund af den lave urinudskillelse af uændret lægemiddel (<3%).2 Vi har også fundet en dårlig sammenhæng mellem renal clearance og kreatininclearance. En mulig forklaring på den dårlige korrelation er, at metoprolol gennemgår en netto renal reabsorption, som sker via en ukendt mekanisme.

observeret forhøjet CLrenal -4 måneder postpartum) sammenlignet med postlactation (6-13 måneder postpartum) kan være forbundet med nyrefunktion, der ikke er vendt tilbage til baseline med 4 måneder postpartum. Faldet i prolactinkoncentrationer i løbet af de første 6 måneder postpartum hos ammende kvinder kan have påvirket den langsomme tilbagevenden til baseline. Prolactinkoncentrationer øges oprindeligt med amning indtil 60 dage efter fødslen, men falder derefter hurtigt mellem 12 og 18 måneder efter fødslen.30 hos mennesker og hos rotter har nedsat nyrefunktion været forbundet med stigning i prolactin, muligvis ved direkte virkning på nyreprolactinreceptorer, ændring i renal plasmastrøm og GFR, forbedring af aldosteronsekretion og/eller direkte renal interaktion med vasopressin.31,32 yderligere forskning er nødvendig for at undersøge mekanismen bag Højere metoprolol CLrenal under amning.

vores resultater tyder på, at metoprolol er koncentreret i modermælk, som det fremgår af et gennemsnitligt AUC-forhold for mælk:plasma på 2, 4 liter 0, 3. Da metoprolol er en svag base (pKa 9.7) med lav plasmaproteinbinding og moderat lipidopløselighed, kan det forventes, at lægemidlet let overføres til mælk og ioniseres på grund af mælkens lidt lavere pH. imidlertid kan processen med aktiv transport af metoprolol ikke udelukkes. Fremtidig forskning er nødvendig for at karakterisere metoprololtransportører i brystepitelet. Vores mælk:plasma AUC ratio ligger inden for intervallet af de tidligere rapporterede (2,0–3,1) hos 3 kvinder.33 metoprololkoncentrationer i modermælk var i gennemsnit 2, 6 gange højere (n = 3) end i plasma. Tidligere arbejde rapporterede lignende fund, hvor en enkelt tidspunktkoncentration af metoprolol i modermælk i gennemsnit var 3-3, 5 gange højere end moderplasma.2 den relative spædbarnsdosis (<1, 0% af moderens vægtjusterede dosis) af metoprolol via modermælk er imidlertid tilstrækkelig lav, så eksponering sandsynligvis ikke er klinisk signifikant for spædbørn.det forventes, at den forbedrede metabolisme af metoprolol hos EM-og IM-forsøgspersoner under graviditet vil resultere i nedsat farmakologisk aktivitet, fordi metoprolol kun er ca.en tiendedel så potent som metoprolol i den blokerende aktivitet af de Purpur-adrenerge receptorer.34 kliniske observationer indikerer faktisk, at effekten af metoprolol hos gravide kvinder uden dosisjustering kan reduceres.35 nogle af vores forsøgspersoner krævede højere doser under graviditeten sammenlignet med postpartum. Imidlertid gjorde forskellige indikationer for metoprololbrug hos vores forsøgspersoner det vanskeligt at nøje evaluere effekten af PK-ændringer i graviditeten på klinisk respons. Den høje intra-og intersubjektvariabilitet såvel som de svangerskabsalderafhængige ændringer i metoprolols farmakokinetik og farmakodynamik under graviditeten gør den terapeutiske anvendelse af metoprolol særlig udfordrende. CYP2D6-genotypebestemmelse kan anses for at skelne mellem dårlige og mellemliggende metabolisatorer fra ekstensive eller ultrametabolisatorer før behandling. Virkningerne af CYP2D6-genotype er lige så store som virkningerne af graviditet på metoprolol PK. En evaluering af forholdet mellem klinisk respons og genotype vil dog kræve yderligere undersøgelse. I modsætning til metoprolol er atenolol, en renalt elimineret beta-blokker, et potentielt alternativ under graviditet. Atenolol CL / F i sen graviditet er ikke signifikant anderledes sammenlignet med postpartum.9 Den interindividuelle variabilitet af atenolols CL / F er mindre end 27% i midten af graviditeten, 29% i sen graviditet og 45% postpartum.9 sammenlignet med metoprolol har atenolol mere forudsigelig PK under graviditet og postpartum, hvilket gør det lettere at bruge.9

afslutningsvis beskriver vores undersøgelse ændringerne i metoprolols farmakokinetik under graviditet. På grund af den store genotype og graviditetsinducerede ændringer i metoprolols farmakokinetik hos gravide kvinder, når en betablokker er påkrævet, bør der forventes udfordringer ved dosering af metoprolol. Dette gælder især for EMs. Hvis der opstår utilstrækkelig klinisk respons, bør mere aggressiv dosering eller behandling med en alternativ betablokker overvejes.