terapeutisk respons på antidepressiva er ofte delvis. Flere forsøg med medicin kan ordineres, før en patient opnår remission af symptomer. Yderligere er der ikke fastlagt nogen universelt accepteret definition for behandlingsresistent depression (TRD). Den mest almindeligt foreslåede definition (og definitionen anvendt i denne artikel) er manglende opnåelse af remission med 2 eller flere passende antidepressive behandlinger.1

cirka 20% til 30% af patienter med depression er behandlingsresistente. Den samlede Canadiske udbredelse af TRD i primærpleje var 21,7%.2 i USA har omkring 15,7 millioner voksne haft mindst 1 større depressiv episode i det forløbne år, og 10% til 15% af major depressiv lidelse (MDD) tilfælde kan klassificeres som behandlingsresistente.3,4 i en retrospektiv, langsgående kohorteanalyse i en Medicaid-population opfyldte 25,9% af farmakologisk behandlede voksne med MDD kriterier for TRD.5 Tilsvarende blev TRD i denne gennemgang defineret som start af et tredje behandlingsregime efter 2 passende regimer af antidepressiva.

hvorfor er det vigtigt? Behandlingsresistens er ofte forbundet med høje handicap og comorbiditet. I betragtning af den betydelige prævalens og virkning af TRD, forskning i bedre forståelse og behandling af disse patienter er altafgørende. Farmakogenetik er blevet foreslået til skræddersyning af terapi og teoretisk omgåelse af behandlingsresistens for at opnå bedre resultater.Methylentrahydrofolatreduktase (MTHFR) er et gen, der koder for et gen, der også kaldes MTHFR. Den konverterer 5,10-MTHF til 5-MTHF. 5-MTHF donerer derefter en methylgruppe i omdannelsen af homocystein til methionin. Nedsat eller fraværende ekspression af MTHFR fører til nedsatte niveauer af 5-MTHF, hvilket derefter fører til høje niveauer af homocystein. Dette resulterer i suboptimal produktion af monoaminer, herunder serotonin, dopamin og noradrenalin samt efterfølgende abnormiteter i neurale og vaskulære veje.6

Screening for MTHFR-polymorfier er blevet foreslået i de seneste år på grund af svage foreninger med tilstande som hjertesygdomme, dårlige graviditetsresultater og kolorektal cancer.7 for nylig antyder et stigende antal undersøgelser screening for MTHFR-polymorfier hos patienter med depression. Dette forslag er baseret på påviste forbindelser mellem unormal folatmetabolisme og høje niveauer af homocystein og en øget risiko for MDD og reduceret antidepressiv effektivitet.i en meta-analyse af 26 offentliggjorte undersøgelser, herunder 4.992 depressionstilfælde og 17.082 kontroller, var MTHFR C677T polymorfisme forbundet med en øget risiko for depression, især i asiatiske populationer. Dette forhold blev ikke observeret hos ældre.8 en nyere artikel, der gennemgik 6 små undersøgelser fra 2005 til 2016, antydede, at MTHFR a1298c-polymorfisme (via unormal homocysteinmetabolisme og folatcyklusser) kan spille en rolle i at identificere dem, der risikerer at udvikle MDD, især kvinder i hvide populationer.9

da den foreslåede mekanisme for behandlingsresistens forbundet med MTHFR-polymorfismerne synes at være relateret til folatmetabolisme, er L-methylfolattilskud blevet anbefalet. I et 60-dages randomiseret forsøg med en selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor (SSRI) og L-methylfolat vs SSRI og placebo havde patienter ordineret en SSRI med L-methylfolat en større responsrate (reduktion af baseline symptomer med mindst 50%), der var statistisk signifikant (P = .04) vs patienter, der tager placebo.10

i primære pleje-og specialindstillinger er screening af patienter med TRD for MTHFR-polymorfier blevet foreslået. Lab-Corp (Burlington, NC) og Søgediagnostik (Secaucus, NJ) har et DNA-assay, der detekterer C677T-og A1298C-mutationer i MTHFR-genet ved hjælp af fuldblodsprøver; omkostningerne er dog høje. I DC/Maryland/Virginia-regionen varierer testomkostningerne fra $390, hvis patienten anmoder om det fra laboratoriet til $325, hvis det anmodes om via en institution, der har en konto hos LabCorp. Selvom der er få data vedrørende falske positive og falske negative satser, foreslog 1 kilde en analytisk følsomhed og specificitet på 99% for testene.11

når de er opnået, kan positive screeningsresultater hjælpe med at styre de næste trin i form af supplerende eller næste linjeterapier. I betragtning af den høje pris på testen og positive reaktioner med L-methylfolattilskud hidtil forbliver spørgsmålet: Hvorfor ikke supplere patienter med TRD med folat og afstå screening? Af disse 2 grunde: behandlingsdoseringen i de undersøgelser, der henvises til, er 15 mg L-methylfolat. Denne dosis er ofte utilgængelig over-the-counter og kan koste så meget som $75 for 90 Kapsler. Derudover kan den høje dosis methylfolat øge risikoen for tyktarmskræft i visse underpopulationer, såsom dem med precancerøse læsioner.12

selvom de nuværende data synes lovende, er der behov for yderligere forskning for at undersøge fordelene ved folattilskud i større undersøgelsesprøver og måske andre målrettede behandlingsmuligheder for patienter med TRD med MTHFR-genpolymorfier.