se tilsvarende artikel på side 1977

Frank, symptomatisk biotinmangel er en sjælden forekomst. De eneste veldokumenterede tilfælde er forekommet i forbindelse med total eller næsten total intravenøs fodring uden biotintilskud, under kronisk forbrug af ikke-denatureret æggehvide og med medfødte stofskiftefejl, der fører til spild af biotin (1, 2). En enkelt sag, der ikke passer til nogen af disse etablerede foreninger, er den af et spædbarn fodret med en risbaseret formel, der formodentlig var meget lav i biotin (1). Der er dog observationer, der tyder på, at fraværet af åben biotinmangel ikke indebærer optimal biotin ernæringsstatus.

graviditet er en klinisk tilstand af særlig bekymring. Undersøgelser i flere dyrearter, herunder mus, hamstere, kyllinger og kalkuner, viste, at biotinmangel er teratogen (3). For eksempel har fostre af marginalt biotin-mangelfulde musedæmninger en høj forekomst af skeletmisdannelser inklusive >50% forekomst af ganespalte, mikrognathia, mikroglossiaog forkortning af for – og bagben (4). Alligevel viser disse musedæmninger kun metaboliske abnormiteter. Dæmningerne tager normalt på i vægt og viser ingen fysiske tegn på biotinmangel (3, 4); hverken reproduktiv effektivitet eller føtal vægtøgning påvirkes.

flere observationer tyder på, at denne musemodel af biotinmangel er relevant for menneskelig svangerskab. I disse biotin-mangelfulde musedæmninger forekommer en 2 til 3 gange stigning i urinudskillelse af 3-hydroksyisovalerinsyre (3HIA)3, som afspejler reduceret aktivitet af den biotinafhængige methylcrotonyl-CoA carboksylase tidligt i graviditeten; tidspunktet og størrelsen af stigningen svarer til 3hia-stigningen, der opstår spontant i første trimester af menneskelig graviditet (3). Stigningen i 3HIA har en tendens til at vedvare under graviditeten og vil normalisere (eller i det mindste vende tilbage til næsten normal) med 2 uger tilskud med 300 liter/D biotin (5), hvilket er 10 gange det nuværende tilstrækkelige indtag (AI) for biotin. De kvinder, der udvikler denne marginale grad af biotinmangel, går normalt i vægt under graviditeten og viser ingen åbenlyse tegn på biotinmangel (3).

den tilsyneladende afbrydelse mellem en beskeden reduktion i Murin maternel biotinstatus og de største virkninger på føtal skeletudvikling kan skyldes, at musefosteret er en særlig dårlig parasit for biotin (3). Faktisk resulterer marginal biotinmangel i musedammen i alvorlig biotinmangel hos fosteret. For eksempel i dæmninger fodret med en 5% æggehvide kost, hepatisk propionyl-CoA carboksylase aktivitet falder til 70% af den i kontrol dæmninger; i fostre af disse samme biotin – deficiente dæmninger falder hepatisk propionyl-CoA carboksylaseaktivitet til 14% af aktiviteten af fostre af kontroldæmningerne (4, 6). I overensstemmelse med denne observation er placental transport af biotin sandsynligvis utilstrækkelig både i human graviditet og hos mus (1, 3).

i denne sammenhæng artiklen af Perry et al. (7) rapporteret i dette nummer af Journal of Nutrition er en milepælundersøgelse. Dette er den første menneskelige graviditetsundersøgelse, der kontrollerede kostbiotinindtag og er også den første til at kvantificere biotinindholdet i kosten. Dette er den første undersøgelse nogensinde, der kontrollerede og kvantificerede biotinindtag hos ammende kvinder og i sammenligningen ikke-gravide kvinder. Solid bevis for øget udskillelse af 3hia er givet, hvilket bekræfter tidligere rapporter om, at marginal biotinmangel forekommer spontant hos en betydelig andel af kvinder under normal human graviditet. Desuden gives der rimelig dokumentation til støtte for konklusionen om, at et biotinindtag mindst 2-3 gange AI sandsynligvis er nødvendigt for at opfylde kravet om graviditet.

uanset om det skyldes genetiske defekter eller biotinmangel (1, 2), fører reduceret aktivitet af methylcrotonyl-CoA carboksylase til akkumulering af dets substrat 3-methylcrotonyl CoA. Fordi acyl-CoA-forbindelser er opdelt i mitokondrierne, ville akkumulering af 3-methylcrotonyl CoA og 3-hydroksyisovaleryl CoA føre til en forstyrrelse af de esterificerede CoA til frie CoA-forhold og i sidste ende til potentielt dødelig mitokondriel toksicitet (8, 9). For at forhindre dette afgiftes 3hia-CoA ved carnitintransesterificering til 3hia-carnitin (3hiac). Reaktionen katalyseres af carnitinacetyltransferase, som er en af en familie med varierende kædelængde specificitet og organel og organfordeling; disse virker sammen med overførsel af acylcarnitin ud af mitokondrierne med carnitin-acylcarnitintranslokase for at forsvare CoA-forholdet (9). Akkumulerende 3hiac overføres over den indre mitokondriemembran af translokasen, hvilket fører til øget plasma og urin 3HIAc og 3hia (10, 11) og potentielt til sekundær carnitinmangel (12). 3HIA opstår sandsynligvis fortrinsvis fra hydrolyse af 3hiac i cytosolen.

urin 3HIAc er en følsom indikator for marginal biotinmangel hos raske voksne, hvor biotinmangel induceres eksperimentelt (10). Interessant nok var urinudskillelse af 3hiac faktisk lavere blandt gravide kvinder end hos ikke-gravide kontrolkvinder, hvilket indikerer, at urin 3HIAc ikke er en pålidelig indikator for marginal biotinmangel under graviditet. Vi har observeret den samme upålidelighed af urin 3HIAc under graviditet (upublicerede data). Vores forskningsgruppe bekræftede den metaboliske patogenese præsenteret ovenfor i hepatocytkultur ved at inducere separat og kombineret biotin-og carnitinmangel (13). Dermed, påstanden fra Perry et al. at manglende stigning i urin 3hiac parallelt med urin 3HIA er tegn på funktionel levercarnitinmangel er rimelig og i overensstemmelse med etablerede biokemiske mekanismer. Denne observation rejser muligheden for, at denne funktionelle carnitinmangel forringer en vigtig cellulær afgiftningsmekanisme, der forsvarer mitokondrielle Energetik.

artiklen af Perry et al. tilbyder også spændende observationer vedrørende biotinmetabolisme. Der er observeret accelereret biotransformation af biotin til bisnorbiotin, en inaktiv metabolit, der er skabt ved iltning af valeriansyresidekæden, i den tidlige graviditet, men udskillelsen af bisnorbiotin var vendt tilbage til normal sent i graviditeten (14), i overensstemmelse med observationer af Perry et al. hvem observerede normal udskillelse af metabolitter såvel som normale plasmakoncentrationer af biotin-og biotinmetabolitter. Således er patogenesen af biotinmangel i graviditeten fortsat at blive belyst. Af note, Perry et al. did observerede signifikant øget udskillelse af bisnorbiotin under amning, som var ledsaget af nedsat, snarere end øget, 3hia udskillelse.

endelig arbejdet i Perry et al. (7) er prisværdigt fra et yderligere synspunkt. I en tid, hvor konkurrence om ekstramural og intramural finansiering til støtte for biomedicinsk forskning i et akademisk miljø er særlig vanskelig, viste disse efterforskere beundringsværdig fremsyn ved at gennemføre den oprindelige randomiserede cholininterventionsundersøgelse på en måde, der tillod yderligere forskning. Desuden udviser disse efterforskere beundringsværdig kreativitet ved at overveje et ekstra mikronæringsstof, beundringsværdig opfindsomhed ved at tilpasse prøvetilgængeligheden til at studere biotinernæring og passende åbenhed i beskrivelsen af tilpasningen.

sammenfattende artiklen af Perry et al. gør grundlæggende observationer om biotinstatus under graviditet og amning, giver rimelige slutninger vedrørende utilstrækkelighed af den nuværende AI for biotin under graviditet og rejser spændende spørgsmål om de resulterende metaboliske forstyrrelser og interaktioner mellem disse forstyrrelser med carnitinstatus, der kan forringe en mitokondriel forsvarsmekanisme. Hamid Said, en fremtrædende efterforsker inden for biotin ernæring og fysiologi, spurgte for mere end et årti siden (15): “Biotin biotilgængelighed og tilstrækkeligt indtag: hvorfor gider?”Undersøgelsen af Perry et al. giver nye beviser for, at besværet er umagen værd.