sjældne arvelige mutationer i TP53-genet kan efterlade mennesker med en højere risiko for at udvikle flere typer kræft i løbet af deres liv.

nu beskriver et team ledet af forskere i Basser Center for BRCA ved Abramson Cancer Center ved University of Pennsylvania de potentielle konsekvenser af en lavere risiko TP53-mutation, herunder en tilknytning til en bestemt type Li-Fraumeni syndrom (LFS), en arvelig disposition for en lang række kræftformer.

forskerne offentliggjorde deres resultater, “en sjælden TP53-mutation, der er fremherskende hos Ashkenasiske jøder, giver risiko for flere kræftformer,” i kræftforskning.

“Kimlinjemutationer i TP53 forårsager et sjældent kræftsyndrom med høj penetrans, Li-Fraumeni syndrom (LFS). Her identificerede vi et sjældent TP53-tetrameriseringsdomæne missense-mutation, c.1000g>C;p.G334R, i en familie med flere late-onset LFS-spektrum kræftformer. Tyve yderligere c.1000g>C probands og en c.1000g>en proband blev identificeret, og tilgængelige tumorer viste biallelisk somatisk inaktivering af TP53. Størstedelen af familierne var af Ashkenasisk jødisk afstamning, og TP53 c.1000g>C allel blev fundet på et almindeligt arvet kromosom 17p13.1 haplotype,” skrev efterforskerne.

” Transient transfektion af p.G334R-allelen gav en mild defekt i kolonisuppressionsanalyser. Lymfoblastoide cellelinjer fra indeksfamilien i sammenligning med TP53 normale linjer viste, at mens klassisk p53-målgenaktivering blev opretholdt, viste en delmængde af p53-målgener (inklusive PCLO, PLTP, PLKSNB3 og LCN15) defekt transaktivering, når de blev behandlet med Nutlin-3a. strukturanalyse viste termisk ustabilitet af g334r-mutanttetrameren, og g334r-mutantproteinet viste øget overvægt af mutant konformation. Klinisk case-gennemgang i sammenligning med klassiske LFS-kohorter viste lignende satser for pædiatriske adrenokortiske tumorer og andre LFS-komponentcancer, men sidstnævnte ved signifikant senere begyndelsesalder.

“vores data viser, at TP53 c.1000g>C;p.G334R findes overvejende hos Ashkenasiske jødiske individer, forårsager en mild defekt i p53-funktionen og fører til Li Fraumeni-syndrom med lav penetrans.”

ingen terapier er målrettet mod p53-vejen

Når TP53-mutationer arves, forårsager de LFS, en sygdom, der efterlader mennesker med en 90% chance for at udvikle kræft i deres levetid. Disse inkluderer ofte blødt væv og knoglesarkomer, bryst-og hjernekræft, adrenokortikale tumorer og leukæmi, og patienter gennemgår hyppig screening, der starter som spædbørn for at se efter tegn på sygdom i betragtning af den høje risiko for kræft i børn, der fortsætter gennem hele deres liv. Der er i øjeblikket ingen terapier, der er målrettet mod p53-vejen.

“på grund af den brede vifte af sygdomstyper forbundet med arvelige TP53-mutationer og den tidlige alder af kræftdiagnoser er kræftscreening usædvanligt aggressiv. Vi ved dog endnu ikke, om alle mutationer kræver det samme høje niveau af screening,” sagde undersøgelsens seniorforfatter Kara N. maks., MD, ph. d., adjunkt i hæmatologi-onkologi og genetik i Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania og medlem af Abramson Cancer Center og Basser Center for BRCA.

“det er derfor vigtigt at studere specifikationerne for individuelle TP53-mutationer, så vi kan forstå, hvordan vi bedst kan screene mennesker, der bærer mutationer med lavere risiko.”

undersøgelsens Co-first forfattere er en genetisk rådgiver i Basser Center for BRCA, og Emilia Modolo Pinto, ph.d., en associeret videnskabsmand ved St. Jude Children ‘ s Research Hospital.

til denne undersøgelse sekventerede forskere genetisk flere medlemmer af otte forskellige familier og kombinerede derefter disse data til en studiekohorte sammen med data fra bærere fra to genetiske testkohorter. De fandt, at denne nyligt identificerede mutation giver en risiko for børnekræft i nogle familier, men kun senere kræft i andre, og sandsynligvis med en lavere livstidsrisiko end 90%.

St. Jude-teamet, såvel som forskere fra Vistar-Instituttet, er kritiske for den næste fase af forskningen.St. Jude-teamet modellerede TP53-mutationen for at forsøge at finde ud af, hvilken effekt det havde på proteinets struktur. Ud over, arbejder tæt sammen med Penn-teamet, St. Jude team fastslog også, at der er et arveligt sæt genetisk materiale, der deles blandt mennesker, der har denne mutation, hvilket tyder på, at det er det, der kaldes en grundlæggermutation—en mutation, der sporer inden for en etnicitet. I dette tilfælde er denne etnicitet den Ashkenasiske jødiske befolkning.”ved at bruge den samme model, der førte os til at bestemme en grundlæggermutation, der var udbredt hos Brasilianske individer, har vi bestemt denne nye i den Ashkenasiske jødiske befolkning,” sagde Pinto.et hold fra instituttet undersøgte konsekvenserne af den nye mutation på funktionen af p53-proteinet i celler og viste, at det påvirker ekspressionsniveauerne af flere p53-målgener, hvilket tyder på, at dette kan spille en rolle i transformation og kræftdannelse.

“Ved at identificere og forstå denne Askenasiske variant af p53 er vores mål at hjælpe mennesker, der har genetiske varianter af dette kritiske gen, til bedre at forstå deres kræftrisiko og til sidst at hjælpe udviklingen af nye specifikke behandlinger, der vil reducere kræftbyrden på denne befolkning,” sagde Maureen E. Murphy, ph.d., IRA Brind professor og programleder for molekylær & cellular oncogenesis program fra Vistar Cancer Center.

resultaterne rejser spørgsmål om, hvordan man korrekt screener patienter for denne mutation, og om standardprocessen med helkropsscanninger for LFS-patienter skal ændres for denne gruppe, da deres risikoprofil er anderledes end dem med klassisk LFS.hendes team er en del af en gruppe, der arbejder på at udvikle flydende biopsi teknikker til at forbedre påvisning. De siger, at de håber, at denne undersøgelse vil hjælpe med at informere fremtidig flydende biopsi arbejde.