har denne patient lægemiddelinduceret lupus?

lægemiddelinduceret lupus (DIL) er blevet anerkendt i over et halvt århundrede. Til praktiske formål betyder denne diagnose udviklingen af en lupuslignende sygdom med karakteristiske kliniske og serologiske abnormiteter efter eksponering for et krænkende middel. I de fleste, men ikke alle tilfælde, forventes sygdommen at forsvinde med seponering af det krænkende middel, selvom antiinflammatoriske og immunsuppressive midler kan være nødvendige for at reducere systemisk eller fokal betændelse.

desuden, når den lægemiddelinducerede sygdom forsvinder, klinisk sygdom gentager sig ikke, medmindre patienten udfordres af den samme eller lignende medicin. Sondring mellem ny debut SLE fremkaldt af et lægemiddel, f.eks. sulfonamider, og lægemiddelinduceret lupus sekundært til et hvilket som helst antal stoffer kan være vanskeligt eller umuligt, medmindre sygdommen bliver kronisk. Mens sondringen har betydelige prognostiske implikationer, ændrer den ikke øjeblikkelig terapi og ledelse.

risikofaktorer for lægemiddelinduceret lupus inkluderer langsom acetylatorfænotype, ældre alder, HLA DR4 og komplement C4 null allel.

lægemiddelinduceret lupus ligner, men adskiller sig fra lægemiddelinduceret ANCA-positiv systemisk nekrotiserende vaskulitis og nefritis og fra lægemiddelinduceret Churg Strauss-syndrom. Faktisk kan den samme medicin føre til det ene eller det andet syndrom. Sondring er vigtig for at sikre korrekt terapeutisk respons.

lægemiddelinducerede syndromer vil blive gennemgået nedenfor først af specifikt lægemiddel og derefter under nogle få omstændigheder af syndrom. De agenter, der diskuteres nedenfor, er på ingen måde en komplet liste over rapporterede krænkende agenter, men repræsenterer almindeligt forekommende kliniske scenarier. Mere komplette kompendier af krænkende agenter er noteret i afsnittet Referencer.

lægemidler forbundet med DIL

sulfonamider

Dette er den første klasse af medicin, der er beskrevet for at forårsage lægemiddelinduceret lupus i 1940 ‘ erne. Imidlertid mærkes sulfa-antibiotika generelt for at inducere sygdomsudbrud hos patienter med systemisk lupus.dette antihypertensive middel blev rapporteret at forårsage lægemiddelinduceret lupus i begyndelsen af 1950 ‘ erne, kort efter at det blev introduceret i klinisk praksis. Det fører til en lupuslignende tilstand på en dosisafhængig måde. DIL udvikler sjældent under 100 mg/dag, med risiko stigende ved højere doser. Ligesom idiopatisk lupus er det mere almindeligt og udvikler sig ved lavere doser hos kvinder end mænd.

klinisk udvikler patienter + ANA-og anti-H1-histonantistoffer. Dominerende træk omfatter konstitutionelle symptomer og gigt. Mindre almindeligt, Udslæt og serositis udvikle og mindre almindeligt stadig, glomerulonephritis og vaskulitis kan ses.det første lægemiddel, der blev anerkendt som en klinisk signifikant risiko med frekvensestimater af DIL på 10% ved højere doser. Som det vil blive bemærket med andre midler nedenfor, kan denne medicin også forekomme med et Anca + (MPO) vaskulitis syndrom. Begge syndromer kan eftergives ved seponering af hydral, men er mere tilbøjelige til at kræve antiinflammatorisk undertrykkelse end nogle af de midler, der er nævnt nedenfor.

procainamid (Pronestyl)

dette antiarytmika blev associeret med DIL 10 år efter hydral. På grund af det store antal patienter ordineret dette middel, og den omtrentlige 20-30% risiko for at udvikle DIL, er det ofte ses som model for DIL. Faktisk udvikler 90% af patienterne isoleret + ANA efter et års behandling.

procainamid Dil manifesterer sig med + ANA, konstitutionelle symptomer, arthritis og serositis. Glomerulonephritis, set med hydral er ikke typisk en del af dette syndrom. Som med de fleste DIL-syndromer ses anti-DS DNA-antistoffer ikke almindeligt, og hypokomplementæmi er normalt fraværende.

patienter med dette syndrom udvikler IgG-antistof mod histon (anti-H2A-H2B DNA), mens de fleste patienter, der udvikler isoleret +ANA, enten er negative eller har IgM-antistof mod histon. Mens steroider kan være nødvendige for at reducere betændelse, overgår dette syndrom med seponering af procainamid.

Inh (INH)

den verdensomspændende anvendelse af INH er steget markant, da tuberkulose er blevet fremtrædende i HIV-pandemiens æra. 25% af de eksponerede patienter), udgør en lav risiko for at udvikle en lupuslignende tilstand (ca.1%). Dens manifestationer ligner procainamid induceret LE og remits med seponering af INH.

antikonvulsiva

Diphenylhydantoin (Dilantin) og Carbamasepin (Tegretol): anerkendt tidligt som en risiko for at udvikle lægemiddelinduceret lupus, har der været kontroverser med disse lægemidler om, hvorvidt deres oprindelige recept var til anfald på grund af okkult systemisk lupus. Disse midler, især carbamasepin, har været impliceret i kutan sygdom, især subakut lupus beskrevet nedenfor og for nylig med livedo racemosa.

minocyclin (Minocin)

minocyclin er et lipoilt antibiotikum, der trænger ind i talg og er aktivt mod propionibacterium acne. Det er ordineret almindeligt for acne og er tetracyclin oftest forbundet med lægemiddelinduceret lupus (anslået til at være fem gange mere tilbøjelige til at associere med DIL end andre tetracycliner, såsom Doksycyclin, også ordineret til acne samt Lyme sygdom).

minocyclin kan forekomme som et typisk Dil-syndrom med eller uden hepatitis eller som isoleret autoimmun hepatitis og med livedo eller vaskulitis. Ligesom idiopatisk SLE er der en kvindelig overvejelse. Serologier er robuste og kan foruden + ANA omfatte + DS DNA, anti-Sm og anti-histon antistoffer.

ligesom andre eksempler på DIL er komplementniveauer typisk inden for normale grænser. Positiv P-ANCA (MPO) kan ses. Dette syndrom forventes at eftergive med tilbagetrækning af lægemiddel, men kan kræve steroidundertrykkelse.

Sulfasalasin og 5 – ASA (mesalamin)

dette syndrom blev oprindeligt beskrevet i 1965 hos en patient med colitis behandlet med sulfasalasin. Siden da er det anerkendt som forekommende både med sulfasalasin såvel som med de ikke-sulfa 5-ASA dele. Det kan gentage sig ved genudfordring med begge agenter.

dette syndrom ligner andre tilfælde af DIL, men kan være karakteristisk ved fremstilling af serositis syndromer. Faktisk kan den mest almindelige lupuslignende sygdom være isoleret perikarditis.i lighed med patienter med colitis kan patienter med rheumatoid arthritis, som behandles med sulfasalasin, udvikle DIL. 10% af RA-patienter, der behandles med sulfasin, er i fare. Tilstedeværelsen af allerede eksisterende ANA, forhøjet IL-10 og HLA DRB1 0301 haplotype synes at øge denne risiko.

TNF-alfa-antagonister (TNF/Remicade, etanercept/Enbrel, adalimumab/ Humira)

den udbredte anvendelse af TNF-antagonister til behandling af inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom), reumatoid artrit og spondyloarthropati har ført til erkendelsen af, at autoimmuniteten kan forbedres såvel som undertrykkes af disse midler. Ud over udviklingen af systemisk lupus er der adskillige rapporter om paradoksal udvikling eller forværring af psoriasis, sarkoidose og demyeliniserende sygdom.

tidlige observationer viste udvikling af +ANA og anti-DNA antistoffer. Talrige undersøgelser har bekræftet den hyppige udvikling af ANA-og DNA-antistoffer, overvejende målrettet mod IgM snarere end IgG-DNA. DIL er betydeligt mindre almindelig end udvikling af autoantistoffer.

sammenlignet med andre eksempler på DIL er hypokomplementæmi mere almindelig og antihistonantistoffer mindre. Klinisk præsentation kan svare til andre Dil-tilstande med den sjældne forekomst af glomerulonephritis og vaskulitis.

Anti-TNF-antistoffer kan være mere tilbøjelige til at inducere autoimmunitet end receptorfusionsproteinet (etanercept), og adalimumab kan være mindre tilbøjelige til at inducere DIL end adalimumab. Alternativt kan længere klinisk erfaring med DIL og etanercept afspejle Mere DIL med disse midler simpelthen på grund af større anvendelse.der er begrænset erfaring med anvendelse af en alternativ TNF-antagonist efter udvikling af DIL. Cohen gennemgik for nylig den begrænsede offentliggjorte oplevelse af ti vellykkede eksempler på rechallenge med en anden agent.

behandling af TNF-antagonist-induceret DIL omfatter seponering og anvendelse af kortikosteroid, antimalarialer og immunsuppression, herunder Dil. Sidstnævnte behandlede med succes DIL såvel som den underliggende reumatoid arthritis i disse tilfælde.

cytokiner

Interferon-alfa er blevet anvendt til behandling af kræft såvel som hepatitis C. I begge grupper af patienter har autoimmunitet udviklet sig manifesteret ved autoantistofproduktion såvel som klinisk sygdom. Det dominerende kliniske syndrom har været autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom.

hos mindre end 1% af alle behandlede patienter har DIL udviklet sig. Da forstyrret cytokinbalance i stigende grad værdsættes ved idiopatisk systemisk lupus erythematosus med immunkompleks opregulering af interferon alfa, er det måske overraskende, at forekomsten af DIL ikke er højere end rapporteret.

IL-2 har været tilgængelig til behandling af metastatisk melanom og nyrecellecancer i 20 år. Talrige tilfælde af autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis og arthritis er rapporteret inklusive induktion af ANA, men ikke fuld DIL.

Imikvimod (Aldara)

Imikvimod er en Toll-lignende receptor 7 og 8 agonist i udbredt anvendelse til behandling af kønsvorter, aktinisk hudskade og basalcellekarcinom. Dets rapporterede handlinger inkluderer stimulering af proinflammatorisk cytokinproduktion med forbedret Th1-immunrespons og med produktion af interferon alfa og TNF alfa.

mens rapporter om dets aktivitet i lupus stadig er få, er det værd at notere sig denne forening i betragtning af det store antal patienter, der får lægemidlet, og udvide rapporter om effektivitet i kutan kræft inklusive melanom. Ligesom TNF-antagonisterne, der kan have dobbelt virkning på sygdomsprocessen, er det rapporteret, at imikvimod både forbedrer såvel som fører til kutan lupus.mens tidligere rapporter antydede, at det var en effektiv behandling af resistent discoid lupus, antyder nyere rapporter, at det kan inducere subakut kutan lupus eller lupuslignende interface dermatitis. Imikvimod-induceret dermatitis forventes at forsvinde ved ophør af eksponering.

pesticider og husholdningskemikalier

erhvervs-og miljøhistorier overses ofte i plejen af patienter. Sammen med modtagelighed loci, miljø formodes at have en stor, hvis ikke nødvendig rolle i sygdomsekspression.

når et lægemiddel, der er anerkendt for at forårsage lupus, er ordineret til en patient, ses foreningen let. Mere vanskeligt, men vigtigt at fastslå er miljøeksponeringer. Kemikalier af bekymring omfatter dem med østrogene eller anti-androgen effekter. De implicerede kemikalier omfatter pesticider, acrylamider (bindemidler), Hydra og phthalater.

lægemiddelinduceret antiphospholipidantistofsyndrom

isoleret eller forbundet med andre manifestationer af DIL, antiphospholipidantistofsyndrom er blevet forbundet med flere lægemidler, herunder propylthiouracil, sulfasalasin og interferon alfa-2a. patienter kan opleve kutan reaktion med livedo reticularis såvel som trombotiske fænomener.

subakut kutan lupus

former for kutan lupus omfatter akut, discoid, tumid, subakut og profundus. Subakut kutan lupus anerkendes i stigende grad som lægemiddelinduceret med en spredning af nylige rapporter, der udvider listen over krænkende stoffer. Denne form for lupus er kendetegnet ved en lysfølsom, erythematøs dermatitis, med ikke-ardannende skællede papler og plaketter ofte i ringformet form.

implicerede kategorier af lægemidler omfatter diuretika, ACE-hæmmere, calciumkanalblokkere, TNF-antagonister, anti-svampe, PPI ‘ er, kemoterapeutiske midler og statiner.som ved idiopatisk subakut lupus har patienter typisk antistof mod Ro (SSa), men i modsætning til mange eksempler på lægemiddelinduceret lupus mangler de antihistonantistof. Dermatitis kan forsvinde ved seponering af det krænkende middel eller kræve topisk eller systemisk behandling.

hvilke tests skal du udføre?

laboratorietest

laboratorietestning begynder med rutinemæssige undersøgelser, dvs.CBC, omfattende metaboliske kemikalier, urinanalyse og akutfase reaktanter.

Test for reumatisk sygdom følger, når Dil eller anden reumatisk sygdom mistænkes og bør omfatte: ANA, C3, C4, dobbelt-og enkeltstrenget DNA-antistof, antistoffer mod Sm, RNP, SSa og SSb (Ro/La), histoner og ANCA.

hos patienter med arthritis bør reumatoid faktor og anti-CCP antistoffer opnås.

billeddannelse

billeddannelse, hvis det er angivet, vil være specifikt for organinddragelse. Lungesymptomer kan kræve røntgenbillede af brystet, CT-scanning og ekkokardiogram. Abdominal / bækken symptomer kan kræve CT-scanning, angiografi eller anden tarmafbildning.

biopsi

biopsi er stort set begrænset til analyse af udslæt. Selvom de fleste læsioner vil eftergive med DIL syndrom, persistens af udslæt eller under omstændigheder, hvor DIL er usikker vil kræve biopsi. Isoleret subakut kutan lupus vil drage fordel af klarheden i en biopsi. Det kan også være nødvendigt at skelne mellem kutan lupus og ikke-lupus vaskulitis.

hos patienter med glomerulonephritis kan nyrebiopsien ændre behandlingen. Nyrebiopsien kan også hjælpe med at skelne mellem DIL og pauci-immun ANCA-associeret vaskulitis/nefritis.

samlet fortolkning af testresultater

samlet set vil de fleste patienter med DIL blive diagnosticeret ved syndrom, anerkendelse af krænkende middel og bekræftende serologier.

hvordan skal patienter med lægemiddelinduceret lupus håndteres?

som nævnt ovenfor er behandling af lægemiddelinduceret lupus først og fremmest anerkendelse af og seponering af det krænkende middel. Da dette syndrom forventes at remittere, kan kortvarig steroid tilføjes med forventning om ringe toksicitet.

Antimalarials kan tilføjes sammen med steroid for at hjælpe med at opretholde forbedring, da steroid er konisk og ophørt. I de tilfælde, der er alvorlige, resistente over for behandling som nævnt ovenfor eller er blevet kroniske, kan immunsuppressiv terapi tilføjes. En fyldigere bogføring af agenter og behandlingsstrategi kan findes i afsnittet om SLE.

Hvad sker der med patienter med lægemiddelinduceret lupus?

heldigvis vil de fleste patienter have remitterende sygdom med ringe eller ingen permanent slutorganskade.

hvordan bruges team care?

konsultationer er angivet ved organspecifik patologi. Kardiologi, dermatologi og nefrologi vil oftest blive konsulteret.

er der retningslinjer for klinisk praksis til at informere beslutningstagning?

der er i øjeblikket ingen retningslinjer.

hvad er beviset?

Chang, C, Gershvin, mig. “Lægemiddelinduceret lupus erythematosus”. Stof Saf. vol. 34. 2011. s. 357-374. “Drug-induced lupus: en opdatering”. Autoimmunitet Anmeldelser. vol. 10. 2010. s. 46-50.

Thomas, VL, Cohen, PR. “TNF alfa-antagonist-induceret lupus-lignende syndrom: rapport og gennemgang af litteraturen med implikationer for behandling med alternative TNF alfa-antagonister”. Int J Dermatol. vol. 50. 2011. s. 619-25.

Sandman-Goddard, g, Solomon, M, Rosman, S. “Lupus”. 2011. s. 1-10.

Callen, JP. “Lægemiddelinduceret subakut kutan lupus erythematosus”. Lupus. vol. 19. 2010. s. 1107-1111.