fra den tidlige barndom Joseph Lister viste et tidligt talent for observation og tegning, godt illustreret ved hans tegning af dissektioner og osteologi.1 hans far, Joseph Jackson Lister, var en dygtig mikroskopist, der udviklede den akromatiske linse, som gav det store tekniske fremskridt for den fremtidige udvikling af bakteriologi, og som han blev valgt til stipendiat i Royal Society i 1832. Lister senior forsynede sin søn med fremragende teknologi og opfordrede ham til at udvikle de færdigheder inden for mikroskopi, der skulle drive meget af hans tidlige arbejde inden for eksperimentel fysiologi såvel som hans senere kliniske studier af sepsis og antisepsis. Ud over sin far skulle to af Listers lærere ved University College London have en dybtgående indflydelse på hans fremtidige karriere: Thomas Jones, Professor i oftalmisk medicin og kirurgi, og Vilhelm Sharpey, Professor i anatomi og fysiologi.Jones havde undersøgt cirkulationen og virkningerne af betændelse ved at bruge det gennemsigtige væv fra frøbaner og flagermusvinger til sine mikroskopiske observationer på perifere blodkar,2 arbejde, der blev rapporteret på et klart og kortfattet sprog og gav en model til Listers senere undersøgelser af blodgennemstrømning og betændelse.3 Sharpey,en af grundlæggerne af moderne fysiologi i Storbritannien, 4 var muligvis mere indflydelsesrig på den unge Lister, der senere i livet erkendte: Som studerende på University College blev jeg meget tiltrukket af Dr. Sharpeys foredrag, der inspirerede mig med en kærlighed til fysiologi, der aldrig har forladt mig.’5 Sharpey havde studeret medicin i Edinburgh, hvor han blev en livslang ven af Edinburgh kirurg Professor James Syme. Mellem 1821 og 1823 havde Sharpey studeret under Dupuytren og Lisfranc i Paris,6 og selvom han fik stipendiet fra Royal College of Surgeons i Edinburgh i 1830 besluttede han at basere sin karriere på studiet af anatomi og fysiologi. I 1836 blev han udnævnt til formand for anatomi og fysiologi ved University College London og tre år senere blev valgt FRS. I 1853 var Sharpey medvirkende til at anbefale Lister til Syme som sin kirurgiske assistent i Edinburgh, hvor de fleste af Listers eksperimentelle fysiologiske undersøgelser ville blive udført i årene mellem 1853 og 1859, før han flyttede til København for at tiltræde Regius formand for kirurgi. De to første publikationer var histologiske undersøgelser af irisens kontraktile væv og hudens muskelvæv. En periode med intens eksperimentering resulterede i 11 fysiologiske papirer mellem 1857 og 1859, baseret på omfattende og omfattende forskningsaktivitet, som omfattede undersøgelser af nervekontrol af arterier, de tidlige stadier af betændelse, strukturen af nervefibre og en bemærkelsesværdig række eksperimenter på nervekontrol af tarmen, med særlig henvisning til virkningen af ‘hæmmende’ eller sympatiske nerver.

i hele sit liv mente Lister, at papirerne om mikroskopi og fysiologi af betændelse, som han præsenterede for Royal Society i 1857, var hans vigtigste publikationer. Hans første observationer af de vaskulære reaktioner i frøfoden blev forstærket af undersøgelser på vingen af den varmblodede flagermus. I 1905, da han var 78 år, skrev han: ‘hvis mine værker læses, når jeg er væk, vil det være dem, der er mest tænkt på’;7 og i foredraget i 1900 var det disse særlige undersøgelser, som han Detaljerede i forhold til sit kliniske arbejde med årsagen til betændelse og suppuration.8 Listers fysiologiske undersøgelser var omhyggelige. Edvard Sharpey-Schafer, professor i fysiologi ved Edinburgh University, bemærkede senere, at den nøjagtighed, som Lister havde bragt til sine observationer inden for fysiologi og mikroskopisk anatomi, havde stået ham godt i hans senere arbejde med at revolutionere operationen og viste værdien af en træning i fysiologi til den praktiske kirurg.9

Lister var meget opmærksom på nutidige fremskridt inden for fysiologisk forskning i Frankrig, Tyskland og andre lande i Europa, og han diskuterede ofte observationer og resultater med førende efterforskere som f.eks. Han var omhyggelig med at henvise til andre efterforskeres arbejde, og han testede deres observationer og hypoteser med en række egne eksperimenter. Hans grundlæggende observationer af nervekontrollen af blodkar førte for eksempel til en delvis uenighed med Eduard PFL Kurtger, der i 1857 havde konkluderet, at de splanchniske nerver leverede specifikke hæmmende fibre til musklerne i tarmvæggen (Hemmungs-Nervensystem).10 Lister etablerede en række eksperimenter for at undersøge tarmens innervering for sig selv, hvorfra han offentliggjorde mange nøjagtige og originale observationer, og hvor han var omhyggelig med at anerkende andres indflydelse. I 1884, for eksempel 26 år efter offentliggørelsen af hans undersøgelser af funktionen af intestinale sympatiske nerver, skrev han: ‘Jeg er sket, tror jeg, at være den første til at bruge ordet “hæmmende” i engelsk fysiologi efter råd fra min gamle ven Dr. Sharpey med henvisning til et tidligt papir, jeg var ved at offentliggøre om, hvad tyskerne kalder “Hemmungs-Nervensystem”.’11

Listers tidlige fysiologiske undersøgelser

offentliggørelsen i 1853 af Listers første store forskningsprojekt vedrørte irisens mikroskopiske struktur og funktion.12 der var på det tidspunkt modstridende synspunkter om tilstedeværelsen eller fraværet af separate constrictor-og dilatatormuskelfibre i iris.Lister foretog en oversigt over den eksisterende litteratur, studerede væv fra hesten, katten, kaninen og marsvinet ud over seks kirurgiske prøver taget fra patienter under kirurgiske procedurer på øjet og beskrev irisens struktur og arrangement. Hans analyse af observationer fra tidligere arbejdere var mesterlig: i sin beskrivelse af det mikroskopiske udseende af granulater i muskelcellerne gav Lister æren til sin tidligere lærer og sagde: ‘Denne tendens til tværgående arrangement af granulerne blev længe siden bemærket af hr. I modsætning hertil var han ikke villig til at give konstruktiv kritik og skældte forsigtigt den fremtrædende kirurg og fysiolog for at forveksle muskelfibre med væggene i blodkar. Papiret afslører grundigt og omhyggeligt arbejde, rapporteret med en ydmyghed, der kendetegnede Lister, der sagde, at hans engagementer forhindrede ham i at føre undersøgelsen videre og undskyldte for at have tilbudt resultaterne af en ‘ufuldstændig undersøgelse’. Hans vigtigste fund var at demonstrere, at iris er sammensat af glatte muskelfibre arrangeret i både constrictor og dilator muskler, korrigere troen fra tidligere arbejdere på, at der ikke var nogen specifik dilator pupillae muskel.

Listers næste undersøgelse, på hudens muskelvæv,13 optrådte også i kvartalsvis Journal of Microscopical Science i 1853. Han var i stand til at bekræfte Albert von K Kristllikers observationer, at i modsætning til andre pattedyr—hvor de store taktile hår (vibrissae) er forbundet med stribet muskel—hos mennesker er glatte muskelfibre ansvarlige for den erektile funktion (forfærdet) af hår. Hans manuelle fingerfærdighed blev demonstreret ved at beskrive en ny metode til at skære tynde histologiske sektioner af det relativt faste væv i hovedbunden. Sådan var den ekstraordinære dygtighed i Listers mikroskopi, at han forsigtigt kunne korrigere Friedrich Gustav Henle, en forsker, der betragtes som måske den største tyske histolog i det nittende århundrede, for at forveksle små blodkar med muskelfibre. Begge disse histologiske papirer blev illustreret med dygtige tegninger lavet med kameraet lucida, som Lister bekræftede, ‘har den store fordel at sikre korrekt proportioner’.histologien og funktionen af almindelig (ustribet) muskel var genstand for Listers tredje papir om minutstrukturen af ufrivillig muskelfiber, 14 som dukkede op i samme tidsskrift i 1857. Det arbejde, der var designet til at teste Kölliker bemærkninger om strukturen af de enkelte muskelfibre. Lister bekræftede observationerne i frøens fod og udvidede dem til muskelen i arterievæggen, arbejde han udførte parallelt i sin undersøgelse af inflammatoriske reaktioner. Han rapporterede, at muskelfibrene i blodkarene svarede til dem, som K. R. L. havde fundet i svinetarmen, men de blev viklet spiralt og individuelt omkring karene i det mellemliggende lag af væggen.

en kort rapport15 af 1858 vedrørte strømmen af lymfe og emulgerede fedtstoffer (chyle) i mesenteriet i musetarmen. Undersøgelsen havde to mål: at definere karakteren af strømmen i lymfatiske stoffer og at undersøge den almindelige opfattelse af, at lacteals i tarmvæggen kunne absorbere fast stof fra lumen. Efter at have bedøvet en mus med chloroform åbnede han maven og trak en tarmsløjfe på en glasplade under et mikroskop og så mesenterisk lymfe strømme i en jævn strøm uden synlige sammentrækninger af lymfekarrene. Han bemærkede muskelfibre i væggene i karene, som indeholdt ventiler, men rapporterede ikke rytmisk kontraktil aktivitet (det er muligt, at den chloroformbedøvelse, han havde anvendt, tjente til at hæmme bevægelser i lymfevæggene). I anden del af denne undersøgelse fodrede Lister mus med indigo, et farvet stof bestående af ufordøjelige fedtbaserede molekyler. Han fandt ud af, at indigo ikke blev absorberet af tarmen, og han udtrykte ‘stor tvivl om muligheden for absorption af fast stof af lacteals.’

Lister offentliggjorde syv papirer i 1858 om resultaterne af eksperimentelle fysiologiske undersøgelser af inflammationens oprindelse og mekanisme. To af dem vedrørte nervøs kontrol af blodkar16 og de tidlige stadier af betændelse.17 de henviste til eksperimenter, der var planlagt til at undersøge en nutidig tvist mellem fysiologer om oprindelsen af kontrol af blodkar kaliber af det sympatiske nervesystem. En række eksperimenter, hvor han observerede diameteren af blodkar i frøbanen med en okulær mikrometer før og efter ablationen af dele af centralnervesystemet og før og efter opdeling af iskiasnerven, førte ham til at konkludere—i uenighed med Kaarton Jones2—at vaskulær tone i benet var under kontrol af rygmarven og medulla oblongata. Disse eksperimenter var bemærkelsesværdige for finessen af teknik og for logikken i deres planlægning.

progressionen af betændelse til suppuration—og ofte død—var en almindelig og meget frygtet begivenhed efter operationen og gav drivkraft til Listers undersøgelser af betændelse og vævsvæskestrøm. Hans eksperimenter på de tidlige stadier af betændelse blev lavet på nettet af frøfoden og flagermusfløjen, der udviklede arbejdet med Kaarton Jones. Lister udførte undersøgelser af erythrocyt klæbeevne, undersøge blod taget fra sin egen betændte distale falanks og sammenligne det med blod fra en normal finger, og delte sin rapport i fire sektioner:

(i) aggregeringen af røde blodlegemer, når de fjernes fra kroppen (koagulering),

(ii) strukturen og funktionen af blodkar,

(III) virkningerne af irriterende stoffer på blodkar og

(IV) virkningerne af irriterende stoffer på væv.

han demonstrerede, at kapillærstrømmen i frøen blev styret af indsnævring eller udvidelse af arterierne og blev påvirket af lokal irritation, traume eller refleksaktivitet gennem centralnervesystemet. Han var fast i sine observationer, at væggene i kapillærerne var blottet for muskelfibre, men alligevel meget elastiske og i stand til store variationer i kapacitet bestemt af arteriel strømning ind i vaskulærlaget. De vaskulære reaktioner på traumer og forskellige irritanter blev illustreret med fremragende kamera-lucida tegninger, der illustrerede vaskulær stasis og overbelastning i en indledende nervøs reaktion på skade. Han påpegede, at indledende vaskulære ændringer var resultatet af reflekser gennem nervesystemet efterfulgt af vaskulære ændringer sekundært til lokal vævsskade. Rickman Godlee skrev om dette papir, at det imponerer læseren ved skønheden og enkelheden i de beskrevne eksperimenter, tankernes originalitet og ræsonnementets soliditet.’18 i et brev af 10. April 1859 citerede Lister den fremtrædende neurofysiolog Brun-s, der havde talt om’ de smukke undersøgelser fra hr.’19

i slutningen af papiret relaterede Lister sine eksperimentelle observationer til kliniske situationer som hudskader fra kogende vand og traumer fra kirurgiske snit. Selvom infektionens rolle endnu ikke var opdaget, var disse tidlige undersøgelser af betændelse af grundlæggende betydning for Listers fremtidige kliniske arbejde med heling af sår og virkningerne af infektion på væv. Godlee rapporterede ,at ‘ papiret blev godt modtaget hjemme og på kontinentet, og dets konklusioner har, med næppe en undtagelse, stod tidstesten.’20

efter en observation af, at den inflammatoriske proces i nogle former for septikæmi påvirker foring af blodkar, hvilket fører til blodkoagulation i karene, vendte Lister senere tilbage til emnet for sit krooniske foredrag på Royal Society i 1863.21 tidligere teorier havde antydet, at blod forbliver flydende i karene på grund af tilstedeværelsen af en lille mængde ammoniak. Lister beviste disse teorier forkert, og fra eksperimenter ved hjælp af længder af dyrekugleven konkluderede han, at skader på foring af blodkar var en vigtig årsag til intravaskulær koagulation. Han havde ikke kendskab til koagulationskaskaden, men hans observationer af syge blodkar bidrog til den nuværende forståelse af koagulation.Listers dybe interesse for nervekontrol af blodkar førte ham til en undersøgelse af nervekontrollen af tarmen, der sluttede med en bemærkelsesværdig slutning på virkningsmåden af sympatiske nerver på tarmmotorisk aktivitet, som ikke blev bekræftet histologisk i et århundrede. Hans undersøgelser, offentliggjort i Proceedings of the Royal Society, var i form af et brev rettet til Dr. Sharpey, samfundets Sekretær.22 Listers interesse for tarmen, på et tidspunkt, hvor han udførte omfattende arbejde med blodkarens funktion i betændelse, var blevet stimuleret af PFL ‘ s forslag om, at de splanchniske nerver forsynede tarmens muskellag og indeholdt specifikke hæmmende fibre, Hemmungs-Nervensystemet.10 Det var Sharpey, der først foreslog, at denne sætning kunne oversættes som ‘hæmmende nervesystem’.11 PFL Kurtger havde foreslået ideen om specifikke hæmmende nerver, men Lister var uenig: han mente, at de samme nervefibre var ansvarlige for både øget og nedsat muskelaktivitet afhængigt af styrken af den anvendte stimulus. Denne opfattelse stammede fra undersøgelser af blodkar i betændt væv, hvor Lister havde observeret, at arterierne i frøfoden blev indsnævret efter påføring af en mild stimulus og afslappet med stærkere stimulering, handler—troede han—gennem de samme nerver.

På trods af denne forkerte hypotese lavede Lister i eksperimenter, der kombinerede både mekanisk og elektrisk nervestimulering udført i juni og juli 1858, en vigtig slutning vedrørende virkemåden for de splanchniske nerver. Han valgte kaniner med deres meget aktive tarmbevægelser til forsøg uden chloroformbedøvelse for at undgå dens depressive virkning på tarmreflekser. I det første forsøg fik en længde af tyndtarmen lov til at stikke ud gennem et snit i dyrets flanke, og elektroder blev påført de viscerale nerver ved deres oprindelse fra rygmarven. Elektrisk stimulering forårsagede fuldstændig afslapning af tarmen, men lokal stimulering af tarmen forårsagede en lille lokal sammentrækning, der ikke spredte sig til tilstødende tarm. Lister konkluderede: ‘denne observation er af grundlæggende betydning, da den beviser, at den hæmmende indflydelse ikke virker direkte på muskelvævet, men på det nervøse apparat, hvormed dets sammentrækninger under almindelige omstændigheder fremkaldes.’

i det andet eksperiment undersøgte han virkningerne af devaskularisering ved at ligere karene, der leverer et tarmsegment, en procedure, der resulterede i øget peristaltik. Stimulering af de sympatiske nerver forårsagede igen en afslapning af tarmen. Lister konkluderede igen, at tarmaktiviteten blev kontrolleret af nerver i tarmvæggen, der var blevet stimuleret af tabet af blodforsyning.

i det sidste forsøg fjernede han de fine nerver til et tarmsegment uden at skade blodforsyningen. Sympatisk nervestimulering havde nu ingen effekt på det denerverede tarmsegment, som fortsatte med at trække sig spontant sammen, hvilket gjorde det muligt for Lister at konkludere:

ud over disse eksperimenter afslørede hans histologiske undersøgelse af tarmvæggen tilstedeværelsen af en pleksus af neuroner, hvilket bekræfter George Meissners observation af det foregående år (1857), 23 og sluttede med den bemærkelsesværdige slutning: ‘det ser ud til,at tarmene besidder et iboende ganglionisk apparat, som i alle tilfælde er essentielt for de peristaltiske bevægelser, og selvom det er i stand til uafhængig handling, kan det stimuleres eller kontrolleres af andre dele af nervesystemet. Mærkeligt nok benægtede Lister eksistensen af hæmmende sympatiske nerver og konkluderede og sagde:

hans sind syntes at være lukket for den specifikke hæmmende funktion af det sympatiske nervesystem, men alligevel udledte han, at ydre nerver kontrollerede tarmmotorisk aktivitet indirekte gennem deres virkning på den intramurale pleksus af neuroner. Denne konklusion blev generelt ignoreret, og troen fortsatte, at hæmmende sympatiske nerver forårsagede afslapning af en direkte effekt på tarmens muskelfibre.det var først udviklingen af histokemiske teknikker i midten af det tyvende århundrede, at Listers tro på virkningen af ydre nerver på den intramurale pleksus blev bekræftet af K. A. Norberg i 1964.24 teknikker såsom formalininduceret fluorescens i adrenerge sympatiske nerver demonstrerede endelig det synaptiske forhold til indre tarmneuroner (se figur 1). Desuden viste histokemiske og fysiologiske undersøgelser af tarmresekteret fra patienter født med tilstanden kendt som medfødt aganglionose (Hirschsprungs sygdom), hvor de iboende ganglier i tarmvæggen er fraværende fra fødslen, at koordinerede sammentrækninger og afslapninger ikke forekommer i en sådan tarm på trods af en ofte tæt muskulær innervering af sympatiske og parasympatiske nerver. Som et resultat lider patienter med tilstanden af kronisk tarmobstruktion, 25 noget,som i princippet kunne have været forudsagt fra Listers række eksperimenter.

konklusioner

i dette papir er der gjort et forsøg på at belyse Listers dygtighed som mikroskopist og eksperimentel fysiolog på et tidspunkt, hvor teknologien til rådighed for fysiologer var i sin barndom, og at vise, hvordan mikroskopi udgjorde en afgørende komponent i det videnskabelige grundlag for hans fremtidige kliniske arbejde med betændelse og sepsis. Mange af de konklusioner, som Lister trak fra omhyggeligt tidligt arbejde, hjulpet af hans akutte observationsevner, har stået tidstesten. Den berømte patolog Cuthbert Dukes var ikke i tvivl om størrelsen af dette tidlige arbejde, som dannede grundlaget for de senere undersøgelser af infektion og indførelsen af antiseptisk kirurgi, da han skrev: ‘Listers papirer kunne studeres med stor fortjeneste af dem, der ville vie sig til eksperimentelt arbejde. Gennem sine papirer viser han sig at have været en induktiv filosof med et geni for straks at se det nøjagtige eksperiment, der er nødvendigt for at rydde op i et tvivlsomt punkt.’26

fodnoter