primær mediastinal B-celle lymfom (PMBCL) er en sjælden undertype af ikke-Hodgkin lymfom (NHL), der overvejende forekommer hos unge og unge voksne (AYAs). Selvom det tidligere blev betragtet som en undertype af diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), anerkendes PMBCL nu af Verdenssundhedsorganisationen som en unik enhed med forskellige kliniske og biologiske træk.

denne gennemgang præsenterer to case vignetter, der fremhæver de store ubesvarede kliniske spørgsmål i PMBCL, herunder valg af det optimale kemoimmunoterapiregime på forhånd, brugen af strålebehandling (RT) og definition af rollen som nyligt godkendte og undersøgelsesagenter.

diagnose af PMBCL

diagnosen af PMBCL kan være udfordrende, fordi de histologiske træk overlapper hinanden med nodulært skleroserende Hodgkin lymfom (HL). PMBCL har dog flere forskellige funktioner. Fra et biologisk synspunkt deler PMBCL mange ligheder med klassisk HL, herunder aktivering af jak-STAT og NF-kB veje og immununddragelse, sandsynligvis som et resultat af nedregulering af MHC klasse i og II og opregulering af programmerede død ligander.

de maligne celler udtrykker B-cellemarkører (CD19, CD20, CD22 og CD79a), men ikke overfladeimmunoglobulin. CD30-udtrykket er svagt, og CD15 er negativt. B-celle transkriptionsfaktorer er ofte positive, herunder PAK5, OCT2, BCL6 og BOB1.klinisk præsenterer PMBCL typisk som en voluminøs mediastinal masse. Lokal infiltration til lungen, brystvæggen, pleura eller perikardium er almindelig. I modsætning til andre NHL-undertyper har PMBCL også en kvindelig overvægt.

Upfront Therapy for PMBCL

fordi pmbcl er usædvanlig, varierer dens kliniske ledelse på tværs af Centre uden en enkelt standard for pleje og få potentielle forsøg for at etablere en standard terapeutisk tilgang. Mens en række forhåndskemoterapimetoder er blevet undersøgt, er der ingen konsensus om det optimale regime. Brugen af RT varierer også på tværs af Centre med bestræbelser på at reducere eksponeringen for RT i denne unge, overvejende kvindelige befolkning, givet risikoen for langvarig toksicitet.

voksen tilgang

selvom der ikke er nogen enkelt tilgang til indledende terapi, anvendes et rituksimab-og-antracyklinholdigt regime i de fleste centre. I USA har CHOP-regimen (cyclophosphamid, doksorubicin, vincristin, prednison) og efterfølgende R-CHOP, som er veletablerede i DLBCL, historisk været standardbehandling af PMBCL. Nogle europæiske centre har brugt de mere dosis-tætte v/MACOP-B (etoposid eller methotreksat, doksorubicin, cyclophosphamid, vincristin, prednison, bleomycin) regimer. R-CHOP og V / MACOP-B administreres typisk i forbindelse med konsoliderende stråling for de fleste patienter. Begge regimer gives normalt i kombination med RT.

for nylig er dosisintensive regimer uden RT blevet undersøgt. Baseret på opmuntrende resultater med dosisjusteret etoposid, prednison, vincristin, cyclophosphamid, doksorubicin og rituksimab (DA-EPOCH-R) alene, mange centre i USA. bevæger sig mod denne behandlingsmetode; imidlertid, prospektive, multicenterundersøgelser er nødvendige for at bekræfte, at DA-EPOCH-r er bedre end R-CHOP.

pædiatrisk tilgang

pædiatriske patienter med Burkitt lymfom, DLBCL eller PMBCL er historisk blevet behandlet på de samme protokoller. Disse regimer består af skiftende cyklusser af dosisintensiv multi-agent kemoterapi, herunder doksorubicin, højdosis metotreksat og intratekal kemoterapi til profylakse i centralnervesystemet. Disse patienter modtager typisk ikke konsoliderende RT.

forsøg evaluerer nu DA-EPOCH-R-regimet hos pædiatriske patienter med hændelsesfri overlevelsesrate fra 69% efter to år til 81% Efter tre år. Mange centre i USA bruger DA-EPOCH-r, mens mange centre i Europa følger det fransk-amerikanske-britiske/modne B-celle lymfom, eller FAB/LMB, regime, med eller uden ritusab.

sag 1: diagnosticering og behandling af PMBCL

en 18-årig kvinde præsenterer en måneds historie med rygsmerter og en to-ugers historie med feber og progressiv dyspnø. Blodarbejde afslører et lactatdehydrogenase-niveau (LDH) på 716 IE/L, og en CT-scanning af brystet afslører en 12,1 cm liter 7,4 cm anterior mediastinal masse med masseeffekt på aortabuen og hovedlungearterien og kompression af den overlegne vena cava. Der er flere små lungeknuder op til 1 cm i størrelse. Der er en lille perikardial effusion og moderat pleural effusion. Biopsi af den mediastinale masse afslører en unormal B-cellepopulation, der er positiv for CD19 og CD20 og negativ for CD5, CD10 og overflade immunoglobulin.mikroskopisk undersøgelse afslører en diffus proliferation af atypiske mellemstore til store lymfoide celler, der er positive for CD20, BCL6, BCL2, MUM1 og CD23 og svagt positive for CD30. De er negative for CD3, CD10 og CD15.

da disse fund er i overensstemmelse med PMBCL, udføres en PET-scanning. Den mediastinale masse er FDG-avid med en maksimal standardiseret optagelsesværdi (SUV) på 20,4. De pulmonale knuder er også FDG-avid, med SUV spænder fra 3,0 til 5,4. Der er ingen abnormiteter under membranen. Knoglemarv og cerebrospinalvæske er negative for lymfom.

kommentar til sag 1: Denne patient har en typisk præsentation af PMBCL med en stor mediastinal masse, pleural og perikardial effusion og metastatisk sygdom i lungerne. Hun har flere risikofaktorer, der kan være forbundet med ringere resultat, herunder LDH over den øvre grænse for normal, mediastinal masse >10 cm og avanceret stadium sygdom. Hun har ikke sygdom i knoglemarven eller centralnervesystemet, hvilket også er typisk for PMBCL. I betragtning af kompressionen af større fartøjer fra mediastinalmassen såvel som pleural og perikardial effusioner kræver hun hurtig indledning af terapi.

denne patient, der betragtes som en AYA, kunne med rimelighed behandles på et voksent eller pædiatrisk regime. Jeg bruger da-EPOCH-R-regimen til den indledende behandling af PMBCL. Data tyder på, at de fleste patienter kan opnå god sygdomskontrol uden brug af RT, selvom der fortsat er bekymring for langvarig toksicitet med dette regime på grund af høj kumulativ eksponering for antracyklin. Andre toksiciteter, der skal overvejes, er risikoen for sekundær malignitet på grund af etoposid og gonadal toksicitet fra cyclophosphamid med deraf følgende infertilitet.

konsoliderende strålebehandling for PMBCL

konsoliderende RT kan konvertere patienter fra en delvis respons til en komplet respons (CR) efter kemoterapi. Imidlertid er rollen for RT hos alle patienter, og især hos patienter med et godt respons på kemoterapi, ukendt.

FDG-PET–guidede behandlingsbeslutninger

FDG-PET udføres rutinemæssigt ved afslutningen af kemoimmunterapi i PMBCL for at vurdere remissionsstatus. Patienter med en end-of-therapy negativ PET-scanning, typisk defineret som Deauville-score på 1 til 3, har forbedrede resultater sammenlignet med dem med en positiv PET-scanning med fem års progressionsfri overlevelsesrate på henholdsvis 99% og 68% (p<0,001).

for nylig er FDG-PET blevet brugt til at identificere patienter, for hvem RT sikkert kan udelades, og forskning har vist, at patienter med en negativ afslutning af behandlingen PET-scanning, der modtog konsoliderende RT, havde lignende resultater som dem med en positiv scanning, der ikke modtog yderligere behandling.

fremtidige undersøgelser, der evaluerer FDG-PET ‘ s forudsigelige rolle i PMCBL, kan også omfatte parametre ud over Deauville-score, såsom total læsionsglycolyse, metabolisk tumorvolumen og metabolisk heterogenitet.

sag 1 opfølgning: Konsoliderende stråling i pmbcl

Når diagnosen PMBCL er bekræftet, starter patienten behandling med DA-EPOCH-R. hendes behandlingsforløb er bemærkelsesværdigt for en dyb venetrombose i øvre ekstremitet under cyklus 1, som hun placeres på enoksaparin, og ukompliceret febril neutropeni efter cyklus 2. Hun fortsætter med DA-EPOCH – r i alt seks cyklusser. Cirka seks uger senere gennemgår hun en gentagen PET/CT-scanning, der viser, at den mediastinale masse nu måler 6, 3 cm til 1, 7 cm og har en SUV på 4, 0. Lungemodulerne er løst. Hun er tildelt en Deauville score på 4. Skal hun modtage yderligere terapi?

kommentar til sag 1: den optimale tilgang til patienter med en positiv PET-scanning ved afslutning af behandlingen er uklar og udgør en særlig udfordring for klinikere, der skal afbalancere maksimering af kur med minimering af langvarig toksicitet. Min tilgang ville være at følge nøje med en gentagen FDG-PET om seks til otte uger uden yderligere behandling. Hvis læsionen øges i størrelse eller i FDG-optagelse ved gentagen billeddannelse, ville jeg overveje en biopsi for at afgøre, om patienten har primær ildfast sygdom. Hvis læsionen er forbedret eller uændret ved gentagen billeddannelse, ville jeg fortsætte med at følge uden indblanding.

behandling af recidiverende/refraktær PMBCL

PMBCL kan tilbagefald eller vise sig ildfast over for terapi tidligt med en median tid til progression på otte måneder fra diagnosen; de fleste tilfælde forekommer under behandling eller inden for 12 måneder efter afslutning. På tidspunktet for tilbagefald kan sygdommen metastasere ud over mediastinum, herunder til ekstranodale steder, såsom lever, bugspytkirtel, nyre og centralnervesystem.

for patienter, der ikke tidligere har modtaget RT og har sygdom, der er begrænset til mediastinum, kan RT alene være helbredende. For alle andre er behandlingen af recidiverende/ildfast sygdom typisk højdosis kemoterapi, med eller uden RT, efterfulgt af autolog hæmatopoietisk celletransplantation (AHCT). Behandlingsregimer for anden linje svarer til dem, der anvendes i DLBCL, og omfatter R-ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid phosphat) og R-DHAP (cytarabin med høj dosis, cisplatin).

recidiverende sygdom kan være ildfast mod kemoterapi, og resultaterne i sådanne tilfælde er dårlige. For patienter med kemoterapifølsom sygdom, der gennemgår AHCT, er resultaterne mere gunstige og sammenlignelige med recidiverende DLBCL.

immunterapi i Pmbcl

pmbcl tumorer har adskillige molekylære ændringer, der kan være modtagelige for målretning med nye terapier.

i juni 2018, USA. Et humaniseret monoklonalt antistof, der binder PD-1 for at forhindre interaktion mellem PD-1 og PD-1 ligander til voksne og pædiatriske patienter med ildfast PMBCL eller hvis sygdom tilbagefaldt efter at have modtaget to eller flere tidligere behandlingslinjer. Beslutningen var baseret på resultater fra KEYNOTE-170-studiet med en enkelt arm, hvor intravenøs 200 mg hver tredje uge førte til en samlet responsrate på 45%, inklusive en CR-sats på 11%. Andre kontrolpunkthæmmere undersøges i B-celle lymfom, herunder PMBCL.

Anti-CD19 kimær antigenreceptor (CAR) T-celler har vist aktivitet i CD19-positive B-celle lymfomer og kan være en ny terapi for PMBCL.

sag 2: Behandling af recidiverende/ildfast PMBCL

en 20-årig kvinde præsenterer til akutafdelingen med en tre-ugers historie med hoste og en uges historie med en “klump”, der stikker ud fra hendes venstre brystvæg. PET / CT-scanning afslører en forreste mediastinal masse og venstre infraklavikulære og venstre subpectorale lymfeknuder. En biopsi af massen er i overensstemmelse med PMBCL. Hun behandles med seks cyklusser af DA-EPOCH – r, og hendes PET/CT-scanning efter behandling viser et fald i størrelse og FDG-optagelse af mediastinal masse (Deauville score = 3). De infraklavikulære og subpectorale lymfeknuder er forsvundet. Hun modtager ikke RT.

fire måneder senere udvikler hun feber og hoste. En PET / CT-scanning afslører en stigning i størrelse og FDG-optagelse af mediastinalmassen, flere nye bilaterale lungeknuder og en pet-avid læsion i hovedet af bugspytkirtlen. En biopsi af mediastinalmassen bekræfter tilbagefaldet pmbcl.

kommentar til sag 2: Denne patient udviklede recidiverende PMBCL kort efter afslutningen af behandlingen og præsenteret med dissemineret sygdom. Dette mønster er almindeligt blandt tilfælde af tilbagefald/ildfast PMBCL og kræver aggressiv terapi i betragtning af den dårlige prognose. Min tilgang til denne patient ville være højdosisbehandling for at forsøge at fremkalde remission, hvis hun demonstrerer kemoterapifølsom sygdom efterfulgt af AHCT.

i dette tilfælde, fordi patienten ikke modtog RT med indledende behandling, kunne RT før eller efter AHCT overvejes. Jeg bruger R-ICE som en andenlinjeinduktionsterapi. For patienter, der ikke reagerer på andenlinjebehandling, ville jeg overveje at tilbyde et klinisk forsøg med et nyt middel, prioritere kontrolpunkthæmmere eller CD19 CAR T-celleterapi i betragtning af de opmuntrende foreløbige resultater.

fremtidige retninger

de unikke kliniske og biologiske træk ved PMBCL berettiger en behandlingsmetode, der adskiller sig fra andre B-celle NHL-undertyper. Der er ingen standard for pleje til forhåndsbehandling, selvom de fleste grupper bruger et kemoimmunoterapiregime bestående af rituksimab og en anthracyclin. Rollen som afslutning på terapi FDG-PET-scanninger til vejledning i beslutninger om konsoliderende terapi undersøges stadig. Nye stoffer som f.eks. pembrolisumab kan være til gavn for patienter med refraktær sygdom og kan i sidste ende anvendes i forudgående behandling for at forbedre de indledende responsrater. Fordi PMBCL overvejende forekommer i Aya-befolkningen, samarbejde mellem pædiatriske og voksne grupper kan hjælpe med at fremme resultaterne i denne sjældne NHL-undertype.