Sagspræsentation: S. B. er en 48-årig mand, der led et akut anterior myokardieinfarkt og modtog fibrinolytisk terapi. Patienten døde 12 timer efter reperfusion. K. R. er en 68-årig diabetisk kvinde, der gennemgik konventionel koronararterie bypass graft kirurgi og udviklede lavt output syndrom efter reperfusion postoperativt. V. A. er en 55-årig mand, der udviklede et bedøvet myokardium efter perkutan koronar reperfusion. Hvad er reperfusion skade, og hvorfor er det vigtigt?

Reperfusion af koronarstrøm er nødvendig for at genoplive det iskæmiske eller hypoksiske myokardium. Rettidig reperfusion Letter bjærgning af kardiomyocytter og nedsætter hjertesygdommen og dødeligheden. Reperfusion af et iskæmisk område kan resultere, imidlertid, i paradoksal kardiomyocytdysfunktion, et fænomen kaldet “reperfusionsskade.”Modaliteter for reperfusion inkluderer ikke kun trombolyse, men også perkutan koronar intervention (PCI), koronar bypass-podning (CABG) og hjertetransplantation. Reperfusionsskade er blevet observeret i hver af disse situationer. Vi diskuterer her de grundlæggende principper for reperfusionsskade fra et mekanistisk og farmakologisk synspunkt.

Hvad er reperfusion skade, og hvorfor er det vigtigt?

myokardiet kan tolerere korte perioder (op til 15 minutter) med alvorlig og endog total myokardisk iskæmi uden resulterende kardiomyocytdød. Selvom kardiomyocytterne lider iskæmisk skade, er skaden reversibel med hurtig arteriel reperfusion. Faktisk forekommer sådanne forbigående perioder med iskæmi i de kliniske situationer med angina, koronar vasospasme og ballonangioplastik og er ikke forbundet med samtidig myocytcelledød.1,2 med stigende varighed og sværhedsgrad af iskæmi kan der imidlertid udvikles større kardiomyocytskader med en disponering for et spektrum af reperfusionsassocierede patologier, samlet kaldet reperfusionsskade.3 Reperfusionsskade resulterer i myocytskade gennem myokardisk bedøvelse, mikrovaskulær og endotelskade og irreversibel celleskade eller nekrose (betegnet dødelig reperfusionsskade; Figur 1).3,4

Myocardial bedøvelse er den bedst etablerede manifestation af reperfusionsskade.5,6 det er defineret som”langvarig postiskæmisk dysfunktion af levedygtigt væv reddet ved reperfusion”, 1,2,7 og blev oprindeligt beskrevet af Heyndrick et al.i 1975.8 i dette scenario resulterer reperfusion af enten et globalt eller regionalt iskæmisk myokardievæv i en periode med langvarig, men reversibel, kontraktil dysfunktion. Myokardiet er i det væsentlige” bedøvet ” og kræver en længere periode før fuldstændig funktionel genopretning. Det kliniske korrelat af et bedøvet myokardium kan findes efter reperfusion af et globalt iskæmisk myokardium (hjertestop under hjertekirurgi) eller i indstillingen af regional iskæmi og reperfusion (PCI, trombolyse, ustabil angina og stress – eller træningsinduceret angina).1,2,5

mikrovaskulær dysfunktion er en anden manifestation af reperfusionsskade.9-11 Reperfusion forårsager markant endotelcelledysfunktion, hvilket resulterer i vasokonstriktion, blodplade-og leukocytaktivering, øget oksidantproduktion og øget væske-og proteinekstravasation (diskuteret nedenfor). Selvom sjælden, alvorlig mikrovaskulær dysfunktion kan begrænse tilstrækkelig perfusion efter reperfusion, et fænomen betegnet “ikke-strømning”.

Reperfusion af et alvorligt iskæmisk myokardium kan også resultere i myocytdød og nekrose (dødelig reperfusionsskade). Dette forekommer normalt i kardiomyocytter, der er blevet alvorligt skadet af iskæmi, men også kan udvikle sig i reversibelt skadede myocytter. En forstyrrende type nekrose, betegnet sammentrækningsbåndnekrose (figur 2), er blevet dokumenteret og tilskrives massiv myofibril-sammentrækning efter reperfusionsinduceret calcium-genindtræden (figur 2). Denne form for reperfusionsskade er den mest alvorlige og er klart irreversibel.

bevis for bedøvet myokardium er blevet omfattende dokumenteret efter reperfusion af et akut myokardieinfarkt, deflation af angioplastikballon, ophør af træning hos patienter med koronararteriesygdom, reperfusion efter kardiopulmonal bypass og reperfusion efter iskæmisk stress induceret af dobutamin eller dipyridamol.1,2,4–6,12–15 bedøvelse kan også være en vigtig årsagsfaktor i udviklingen af iskæmisk kardiomyopati, hvor gentagne episoder af myokardisk iskæmi og reperfusion kan føre til udvikling af hjertesvigt.5

Hvad er mediatorerne for reperfusionsskade?

flere mekanismer og mediatorer af reperfusionsskade er blevet beskrevet. De hyppigst citerede inkluderer iltfrie radikaler, intracellulær calciumoverbelastning, endotel-og mikrovaskulær dysfunktion og ændret myocardial metabolisme.9-11, 16-18

iltfrie radikaler

produktionen af for store mængder reaktive iltarter er en vigtig mekanisme for reperfusionsskade. Molekylært ilt, når det genindføres i et tidligere iskæmisk myokardium, gennemgår en sekventiel reduktion, der fører til dannelsen af iltfrie radikaler. En skelsættende undersøgelse foretaget af Bolli og kolleger19 viste, at potente radikaler, som f.eks. Ilt frie radikaler kan også genereres fra andre kilder end reduktion af molekylært ilt. Det er en af de mest almindelige årsager til katekolaminer, der findes i kroppen.

Reperfusion er også en potent stimulus til neutrofil aktivering og akkumulering,17 som igen tjener som potente stimuli til produktion af reaktive iltarter. De frie radikaler, der er afledt af ilt, producerer skader ved at reagere med flerumættede fedtsyrer, hvilket resulterer i dannelsen af lipid peroksider og hydroperoksider, der beskadiger sarcolemma og forringer funktionen af membranbundne systemer. Frie radikaler stimulerer endotelfrigivelsen af blodpladeaktiverende faktor, som tiltrækker flere neutrofiler og forstærker produktionen af oksidantradikaler og graden af reperfusionsskade. Reaktive iltarter slukker også salpetersyre, overdriver endotelskade og mikrovaskulær dysfunktion. Ud over en øget produktion er der også en relativ mangel på endogene iltningsmidler, som yderligere overdriver fri radikal–medieret hjertedysfunktion.

endotel dysfunktion og mikrovaskulær skade

Reperfusion resulterer i markant endotelcelledysfunktion.9,18 Endotelafhængig vasodilatation er nedsat, mens responserne på endotelafhængige vasokonstriktorer er overdrevne. Øget produktion af potente vasokonstriktorer, såsom endothelin-1 og iltfrie radikaler, øger koronar vasokonstriktion og reducerer blodgennemstrømningen. Endvidere Letter endotel dysfunktion ekspressionen af en protrombotisk fænotype karakteriseret ved blodplade-og neutrofilaktivering, vigtige mediatorer af reperfusionsskade. Når neutrofiler kommer i kontakt med det dysfunktionelle endotel, aktiveres de, og i en række veldefinerede trin (rullende, fast vedhæftning og transmigration) migrerer de ind i områder med vævsskade gennem endotelcelleforbindelser9, 17,18 (figur 2).

ændringer i Calciumhåndtering

ændringer i intracellulær calciumhomeostase spiller en vigtig rolle i udviklingen af reperfusionsskade.16 iskæmi og reperfusion er forbundet med en stigning i intracellulært calcium; denne effekt kan være relateret til øget sarcolemmal calciumindtrængning gennem L-type calciumkanaler eller kan være sekundær til ændringer i sarkoplasmatisk retikulum calciumcykling. Ud over intracellulær calciumoverbelastning er ændringer i myofilamentfølsomhed over for calcium blevet impliceret i reperfusionsskade. Aktivering af calciumafhængige proteaser (calpain I) Med resulterende myofibrilproteolyse er blevet foreslået for at understrege reperfusionsskade, ligesom proteolyse af troponin I.20,21

ændret Myocardial metabolisme

Reperfusion af et iskæmisk myocardium resulterer i ændret myocardial metabolisme, hvilket igen kan bidrage til forsinket funktionel genopretning. For eksempel inducerer kardioplegisk anholdelse og aortakrydsspænding under hjertekirurgi anaerob myokardmetabolisme med en nettoproduktion af lactat.22 Det er vigtigt, at laktatfrigivelse vedvarer under reperfusion, hvilket antyder en forsinket genopretning af normal aerob metabolisme.22 vedvarende laktatproduktion efter reperfusion forudsiger postoperativ ventrikulær dysfunktion, der kræver understøttelse af intra-aorta ballonpumpe.22 ligeledes hæmmes aktiviteten af mitokondrie pyruvatdehydrogenase (PDH) med 40% efter iskæmi og forbliver deprimeret i op til 30 minutter efter reperfusion.23,24 desuden er genoprettelsen af postiskæmisk myokardiefunktion afhængig af genoprettelsen af PDH-aktivitet. Disse resultater antyder, at vedvarende anaerob metabolisme kan være en vigtig bidragyder til utilstrækkelig postoperativ ventrikulær funktion; forbedring af genopretningen af aerob myokardmetabolisme under reperfusion kan tjene som et vigtigt mål for reperfusionsskade. Interventioner, der forbedrer overgangen fra anaerob til aerob myokardmetabolisme (insulin, adenosin) letter hurtig genopretning af aerob metabolisme og venstre ventrikulær funktion efter reperfusion efter hjertekirurgi.25

endogene beskyttelsesmekanismer

myokardiet er kilden til endogene beskyttelsesmekanismer, der stimuleres under reperfusion. Disse endogene hjertebeskyttende strategier tjener til at imødegå de skadelige mekanismer beskrevet ovenfor. I mange tilfælde er de imidlertid utilstrækkelige til at forhindre reperfusionsskade. De vigtigste endogene beskyttelsesmekanismer er adenosinproduktion, åbning af ATP-følsomme kaliumkanaler (KATP) og frigivelse af NO.26 selvom detaljerne om endogen hjertebeskyttelse ligger uden for denne opdaterings anvendelsesområde, er det vigtigt at bemærke, at disse mekanismer er blevet udnyttet ud fra farmakologiske og terapeutiske synspunkter (diskuteret nedenfor).

hvad er indflydelsen af kardiovaskulære risikofaktorer på reperfusionsskade?

kardiovaskulære risikofaktorer, herunder hypercholesterolæmi, diabetes og hypertension, er rapporteret at øge reperfusionsskade. Selvom de nøjagtige mekanismer forbliver uklare, er et tilbagevendende tema, at øget oksidativ stress og endotelcelledysfunktion kan ligge til grund for risikofaktormedieret forværring af reperfusionsskade.9

hvilke farmakologiske strategier dæmper reperfusionsskade?

i løbet af de sidste 2 årtier er karrus 1000-interventioner blevet undersøgt som potentielle hjertebeskyttende midler ved iskæmi og reperfusionsskade. Vi begrænser vores diskussion til nogle af de mere moderne tilgange.

inotrop stimulering af det Reperfuserede bedøvede hjerte

det er vigtigt at bemærke, at det bedøvede reperfuserede myokardium er følsomt over for inotrop stimulering.1,2,26 som beskrevet ovenfor resulterer reperfusionsskade i signifikant desensibilisering af myofibrillerne til calcium; dette fænomen overvindes sandsynligvis under inotrop stimulering, hvilket øger kontraktiliteten. Selvom inotrop stimulering ikke er den ideelle strategi til at modvirke reperfusionsskade, er den effektiv og er ikke forbundet med en forværring af ultimativ funktionel genopretning eller vævsnekrose. Faktisk anvendes forbigående inotrop støtte rutinemæssigt til et bedøvet reperfuseret myokardium i en række forskellige indstillinger.

antioksidanter

den centrale rolle af iltfrie radikaler i udviklingen af reperfusionsskade førte til en udbredt interesse i brugen af antioksidantbehandling for at dæmpe reperfusionsskade. Antioksidanter er blevet testet i flere eksperimentelle og kliniske modeller med blandet succes.26 på trods af positive observationer i klassiske modeller af eksperimentel iskæmi og reperfusion har klinisk erfaring med antioksidanter været skuffende. Faktisk viste terapi med human rekombinant superilte, designet til at dæmpe angioplastiinduceret reperfusionsskade, ingen gavnlige virkninger.27 Selv om dette kan være relateret til celleimpermeabilitet, kaster denne undersøgelse en skygge på udviklingen af antioksidantstrategier for reperfusionsskade. Det er vigtigt at bemærke, at det vigtigste antioksidant for kardiomyocyten er glutathionperoksidase, ikke superkildedermutase. E-Vitamin (alfa-tocopherol) er det vigtigste lipidopløselige antioksidant og kræver langvarige og meget høje niveauer af oral behandling for at opnå hjertekoncentrationer, der er beskyttende mod reperfusionsskade.

natrium-Hydrogen Antiport–hæmning

hæmning af natrium–hydrogenudveksling (Na+ – H+) har fået meget nylig opmærksomhed som en potentiel hjertebeskyttende faktor.28 iskæmi og reperfusion resulterer i markant intracellulær acidose; dette aktiverer igen den sarcolemmale Na+–H+ antiport, hvilket letter protonekstrudering (i bytte for Na+).3,28 den intracellulære hypernatræmi, der udvikler, resulterer i aktivering af natrium–calcium (Na+–Ca+2) veksleren med resulterende stigninger i i. faktisk har hæmmere af Na+–H+ – udveksling vist sig at udvise markant hjertebeskyttelse i eksperimentelle modeller af iskæmi og reperfusion. For nylig blev Na+–H+ – hæmmerkariporid undersøgt i et stort klinisk forsøg med 11 500 patienter (Guard under iskæmi mod Nekroseforsøg).29 forsøget var designet til at undersøge de potentielle hjertebeskyttende virkninger af cariporid i en forskellig gruppe patienter, der fik reperfusionsbehandling (ustabil angina, ikke–ST-segmenthøjde myokardieinfarkt, høj risiko-PCI eller kirurgisk revaskularisering). Selvom de primære endepunkter for død og myokardieinfarkt var ens mellem grupper, udviste patienter, der blev udsat for kirurgisk revaskularisering, en tendens (P=0,06) mod forbedret venstre ventrikelfunktion i cariporidgruppen. Disse data antyder, at Na+–H+ – hæmning kan være gavnlig til dæmpning af myokardiebedøvelse efter CAGB-operation.

stimulerende endogene Kardioprotektanter

som diskuteret ovenfor er adenosin et endogent kardioprotektant frigivet under iskæmi, der udøver dets gavnlige virkninger via åbning af mitokondrie KATP-kanaler gennem interaktion med A1-og A3-receptorerne på kardiomyocytter.30 på trods af markante gavnlige virkninger af adenosinbehandling i eksperimentelle modeller af iskæmi og reperfusion har den kliniske erfaring været begrænset. Foreløbige resultater af et klinisk fase II-forsøg antydede, at adenosinbehandling kan reducere behovet for inotrop og/eller mekanisk støtte hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi.31

akkumulerende beviser tyder på, at endogen myokardiebeskyttelse kan medieres via åbning af mitokondrie KATP-kanaler. Farmakologiske midler, der åbner KATP-kanaler, vurderes som potentielle hjertebeskyttende interventioner.3

faldende reperfusionsskade via modulering af biotilgængelighed er et aktivt forskningsområde.32 salpetersyre kan tjene til at mindske reperfusionsskade ved at forbedre endotelfunktionen, nedsætte blodplade-og neutrofilaktivering og øge koronarstrømmen. NO kan også udøve direkte gavnlige virkninger på kardiomyocytoverlevelse (uafhængig af endotelceller) og kan opnå dette gennem åbning af KATP-kanaler.33 Det er vigtigt at påpege, at disse hjertebeskyttende virkninger kan afhænge af størrelsen af ingen produktion; overdreven ingen produktion kan have markante skadelige virkninger på funktionel genopretning. Der kræves omhyggelige dosisundersøgelser, før der ikke udvikles donorer til patienter, der får reperfusionsbehandling.

metabolisk stimulering med Insulin

i et forsøg på at forbedre overgangen fra anaerob til aerob myokardmetabolisme er virkningerne af insulin på iskæmi og reperfusionsskade blevet undersøgt. Insulin forårsagede en markant stimulering af PDH-aktivitet og forhindrede inhibering af PDH-aktivitet efter reperfusion.24 endvidere reducerede insulinbehandling ekstracellulær laktatfrigivelse efter reperfusion og øgede intracellulære fosfatniveauer med høj energi. I et randomiseret, kontrolleret forsøg, der sammenlignede insulin cardioplegi versus placebo, producerede insulin en hurtigere genopretning af aerob metabolisme og venstre ventrikulær funktion efter reperfusion (frigivelse af krydsklemme).25

hvad holder fremtiden?

de sidste 2 årtier har været vidne til flere farmakologiske interventioner designet til at begrænse reperfusionsskade. Desværre har nogle agenters succes været begrænset til eksperimentelle modeller af iskæmi og reperfusion. Manglen på en konsistent klinisk fordel kan være relateret til en række faktorer, herunder dårlig klinisk forsøgsdesign, utilstrækkelige farmakokinetiske/farmakodynamiske undersøgelser og kompleksiteten af den humane in vivo-model (sammenlignet med klassiske eksperimentelle modeller for reperfusionsskade). Det er vigtigt at skelne mellem terapeutiske strategier for iskæmi versus reperfusion, og det er muligt, at der kræves en kombination af midler for at fremkalde maksimal klinisk fordel. GUARD under iskæmi mod nekrose (GUARDIAN) forsøg med cariporid giver yderligere indsigt i dette koncept. Præklinisk evaluering af cariporid indikerede en konsekvent fordel, når den blev brugt som en præiskæmisk terapi (versus en reperfusionsstrategi). Derfor er det ikke overraskende, at i GUARDIAN-forsøget var den eneste kohorte, der udviste fordel, CABG-kohorten, hvor cariporid blev indført inden iskæmiens begyndelse.3

i fremtiden vil vi være vidne til udvikling og test af yderligere hjertebeskyttende strategier. Nogle af områderne med intens undersøgelse inkluderer brugen af endothelinreceptorantagonister, tetrahydrobiopterin og statiner. Kliniske forsøg, der anvender en kombination af præiskæmiske og prereperfusionsstrategier, er i øjeblikket i gang for at udvikle den optimale farmakologiske tilgang til begrænsning af reperfusionsskade.

fodnoter