abstrakt

baggrund. Phlebotonics har gavnlige virkninger på nogle symptomer relateret til kronisk venøs sygdom (CVD) i underekstremiteterne. Den mest almindeligt anvendte er diosmin, tilgængelig i en ren semisyntetisk form eller som en mikroniseret oprenset flavonoidfraktion. Patienter og metoder. Det primære mål med denne enkeltblinde, randomiserede, parallelle gruppe, prospektive undersøgelse var at vurdere den kliniske noninferioritet af ikke-mikroniseret diosmin 600 mg en gang dagligt (D-gruppe) sammenlignet med mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg en gang dagligt (D/H-gruppe) over en 6-måneders behandlingsperiode. Voksne patienter med symptomatisk CVD i underbenene (C0-C3 klasse; 20-60 mm på en 100 mm visuel analog skala (VAS)) blev inkluderet. Det primære endepunkt var ændringen (fra baseline til sidste postbaselinværdi) af intensiteten af de nedre lemmer symptomer på VAS. Resultat. 114 patienter (gennemsnitsalder, 44,4 år; Kvinder, 90,4%) blev randomiseret i per-protokolanalysen (D-gruppe, ; D/H-gruppe, ). Symptomerne forbedredes signifikant i begge grupper med justerede gennemsnitlige VAS-ændringer på -24,9 mm () i D-Gruppen og -22,8 mm () i D/H-gruppen, svarende til ca.50% reduktion i basal symptomintensitet. Forskellen mellem grupperne var -2,1 mm med en øvre grænse på ensidet 90% konfidensinterval svarende til 1,0 mm for en margin uden mindretal indstillet til 20 mm (ikke-mindretal demonstreret). Intent-to-treat analyse bekræftet per-protokol analyse. Problemer med at synke tabletterne (VAS) var signifikant lavere i D-gruppen sammenlignet med D/H-gruppen (henholdsvis 9, 4 mm og 54, 7 mm efter 6 måneder; ). Den samlede sikkerhed for begge studiemediciner var god. Konklusion. Nonmicroniseret diosmin 600 mg viste sig at have en noninferior effekt sammenlignet med mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg, forbundet med større lethed ved indtagelse af tabletten.

1. Introduktion

kronisk venøs sygdom (CVD) henviser til en bred vifte af unormale kliniske ændringer, der opstår som følge af morfologiske og funktionelle abnormiteter i venesystemet i underekstremiteterne, især inkompetensen af overfladiske, dybe og perforerende vener . “Kronisk venøs insufficiens” bruges ofte fejlagtigt som et synonym for CVD, men det bør begrænses til de seneste stadier af sygdommen . Sygdommen er karakteriseret ved en stigning i venetryk i underekstremiteterne og efterfølgende inflammatoriske og trofiske ændringer i hud og subkutane væv, især i de mest alvorlige stadier . Symptomerne og tegnene på CVD, der tilskrives betændelse og pres på tilstødende nerver ved udvidede vener, inkluderer smerter, følelse af hævelse, tunghedsfølelse og tæthed i benene . Disse symptomer er kroniske og progressive, og de kan ændre patienternes livskvalitet betydeligt . I industrialiserede lande er forekomsten af sygdommen 2-6.4/1000 med en øget hyppighed hos kvinder og ældre individer .

behandlinger, der anvendes i CVD, har til formål at forbedre funktionelle symptomer og forhindre komplikationer, og de klassificeres i to kategorier: invasiv (f .eks. På grund af deres lette administration foreslås orale behandlinger ofte til patienter . Phlebotonics er en heterogen Terapeutisk klasse; de fleste af dem er naturlige flavonoider ekstraheret fra planter eller semisyntetiske forbindelser med flavonoidegenskaber . Disse behandlinger er forbundet med gavnlige virkninger på både makrocirkulation og mikrocirkulation generelt ved at forbedre venøs tone og ved at mindske kapillær hyperpermeabilitet . En nylig Cochrane-gennemgang analyserede 53 forsøg, der rapporterede randomiserede kliniske forsøg med phlebotonics (hovedsageligt rutosider, diosmin, hidrosminog calcium dobesilat) i CVD . Forfatterne konkluderede, at beviser af moderat kvalitet understøttede de gavnlige virkninger af phlebotonics på ødem og på andre tegn og symptomer (f. eks., trofiske lidelser, kramper, rastløse ben, hævelse og paræstesi) sammenlignet med placebo; ikke desto mindre var der ingen forskel med placebo i mavesår, som er en sen konsekvens af den kroniske venøse sygdom .

Diosmin er en af de mest anvendte phlebotonics over hele verden. De diosminholdige lægemidler, der er tilgængelige på markedet, indeholder enten rent semisyntetisk ikke-mikroniseret diosmin eller mikroniseret diosmin. Semisyntetisk ikke-mikrokroniseret 600 mg diosmin viste en tonisk effekt på vener, en beskyttende virkning på kar og antiinflammatoriske virkninger . Mikronisering gør det muligt at forbedre tarmabsorptionen af lægemidler. Tidligere sonderende undersøgelser rapporterede imidlertid sammenlignelig funktionel forbedring af symptomer efter en måneds behandling med en 600 mg tablet ren diosmin versus to tabletter på 450 mg diosmin og 50 mg hesperidin som mikroniseret oprenset flavonoidfraktion (MPFF) .mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg fås nu som en enkelt tablet. Denne formulering blev for nylig lanceret på markedet for at tillade et dagligt indtag i stedet for to. Ifølge indehaveren af markedsføringstilladelsen (MAH) for de lægemidler, der indeholder MPFF, tillader kombinationen af oprenset flavonoidfraktion (indeholdende diosmin og hesperidin) og mikronisering at øge den kliniske effekt sammenlignet med ren og ikke-mikroniseret diosmin. I dette forsøg testede vi hypotesen om, at på trods af forskellig forventet biotilgængelighed og lidt forskellige aktive ingredienser (hesperidin adskiller sig kun fra diosmin ved en dobbeltbinding), var der ingen indflydelse med hensyn til klinisk effekt på venøse symptomer. Dette noninferiority-forsøg er det første, der sammenligner diosmin 600 mg med MPFF 1000 mg, begge administreret som en enkelt tablet om dagen over en 6-måneders behandlingsperiode.

2. Patienter og metoder

2.1. Studiedesign

denne noninferiority, single-blind, randomiseret og parallel-gruppe prospektiv undersøgelse blev udført i seks Brasilianske universitetscentre fra juni 2017 til marts 2018.

det primære mål med undersøgelsen var at demonstrere den kliniske noninferioritet af ikke-mikroniserede diosmin 600 mg tabletter sammenlignet med mikroniserede diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg tabletter hos voksne patienter med symptomatisk CVD efter 6 måneders behandling. De sekundære mål var oral accept af undersøgelsesbehandlingen, patientens globale tilfredshed, lægens globale tilfredshed og sikkerhed.

skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver patient. Protokollen blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki—deklarationen og god klinisk praksis og blev godkendt af lokale uafhængige etiske udvalg (Centro Universit Kurrio Serra dos Kurrrg Kurtos (UNIFESO) – godkendelse nr. 1.941.780). Denne undersøgelse er registreret hos ClinicalTrials.gov identifikator NCT03471910.

2, 2. Patientpopulation

patienter blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: patienter i begge år gamle; præsentere C0 til C3 venøs sygdomsklasse i underekstremiteterne i henhold til CEAP-klassificeringen ; og kliniske symptomer (tunge ben, smertefulde ben, trætte ben, følelser af hævelse og/eller spændinger i benene) af kronisk venøs sygdom i underekstremiteterne som defineret af en 100 mm VAS vurderet af patienten mellem 20 og 60 mm på det mest symptomatiske ben.

de vigtigste eksklusionskriterier var som følger: behandling ved kompressionsstrømpe inden for de 2 måneder før inklusion; behandling med phlebotonics inden for de 2 måneder før inklusion kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i studielægemidlet kendte klinisk signifikante laboratorieændringer CEAP niveauer 4-6; patient med venøs sygdom, der kræver operation eller kemisk endovenøs ablation; patient, der lider af en anden smertefuld patologi end venøs smerte i underekstremiteterne; patient med en historie med venøs trombose eller tromboembolisk sygdom inden for 6 måneder før inkludering; og ændring af generel tilstand uforenelig med deltagelse i forsøget. Kvinder, der var gravide, ammer eller af det fødedygtige potentiale, der ikke brugte acceptable præventionsmetoder i undersøgelsens varighed, var også ikke støtteberettigede.

2, 3. Undersøgelsesprocedurer

randomisering til studiemedicingrupper blev genereret ved hjælp af et tilfældigt tildelingsprogram. Randomisering blev udført sekventielt for to grupper i blokke på 4 med et forhold på 1 : 1 mellem behandlingsgrupperne.

efter inklusionsbesøg blev besøg planlagt i måned 2, 4 og 6. Ud over fysisk undersøgelse og måling af vitale tegn blev venøse symptomer vurderet ved hvert besøg af patienten ved hjælp af en 100 mm visuel analog skala (VAS) (fra til ). Denne VAS vurderede globalt den venøse symptomatologi af det mest symptomatiske ben (tungt, smertefuldt, træt ben, Følelse af hævelse eller spænding). Vanskeligheden ved at sluge studiemedicinen blev også vurderet af patienten ved hjælp af en 100 mm VAS (fra til ). Den globale tilfredshed hos patienter og efterforskere relateret til behandlingseffektiviteten blev vurderet ved hjælp af en 4-niveau skala (dårlig, acceptabel, god og meget god). Tolerabiliteten blev vurderet ved registrering af bivirkninger og overholdelse af behandlingen af de behandlingsenheder, der blev returneret af patienterne.

undersøgelsen blev blindet for patienter, men efterforskerne kunne identificere studiemedicinen (størrelse på tabletter). Der var en unik emballage til behandlingsenhederne uden etiket for det tildelte studiemedicin.

behandlingsoverensstemmelse blev beregnet ud fra antallet af tabletter (ompakket i æsker med 66 tabletter), der blev leveret til hvert individ, og antallet af tabletter, der blev returneret ved hvert studiebesøg som følger: . Overholdelsen blev begrænset til 100% for at undgå overvurdering.

2, 4. Studiemedicin

ifølge randomisering modtog patienter i D-Gruppen ikke-mikroniseret diosmin 600 mg (en overtrukket tablet, en gang dagligt om morgenen, Flebodia karrus, MAH: Laboratoire Innotech International) og patienter i D/H-gruppen modtog mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg (en overtrukket tablet, en gang dagligt om morgenen, Daflon karrus, MAH: Laborat Karrios Servier do Brasil Ltda.). Behandlingsvarigheden på 6 måneder for begge grupper blev valgt i henhold til den minimale behandlingsvarighed i produktresumeet for det undersøgte produkt indeholdende diosmin plus hesperidin i Brasilien. Nogle behandlinger eller praksis var forbudt under undersøgelsen: phlebotonic drugs, mad eller kosttilskud med påstået phlebotonic effekt, kompressionsstrømpe på mere end 10 mm Hg og deltagelse i et andet klinisk forsøg.

2, 5. Prøvestørrelse

beregningen af prøvestørrelsen var baseret på ændringen i intensiteten af symptomer på underekstremiteter (VAS-symptomscore) fra baseline til sidste postbaselinværdi. Med et ikke-mindretal bundet sæt til 20 mm var de statistiske hypoteser nulhypotese, mm og alternativ hypotese, mm, med som den gennemsnitlige VAS-ændring i D-Gruppen og som den gennemsnitlige VAS-ændring i D/H-gruppen. Hvis nulhypotesen blev afvist, blev den kliniske noninferioritet af diosmin 600 mg påvist.

med en ikke-mindretal margin fastsat til 20 mm og en standardfejl estimeret til 30 mm var antallet af krævede forsøgspersoner 39 i hver gruppe for at have 90% effekt til at teste ikke-mindretal med en ensidig 0,05 signifikansniveau. Med en forventet frekvens på 35% af de største afvigelser (på grund af en høj forventet frekvens af frafald) var det samlede antal patienter, der skulle tilmeldes, 120.

2, 6. Statistisk analyse

den statistiske analyseplan blev godkendt og underskrevet inden den kliniske databaselås og behandling afblinding til undersøgelsen. Tre analysepopulationer blev defineret: intent-to-treat (ITT)-populationen omfattede alle randomiserede patienter, der modtog mindst en dosis behandling, per-protokol (PP) – populationen omfattede patienterne fra ITT-populationen uden større protokolafvigelser, og sikkerhedspopulationen omfattede alle patienter, der modtog mindst en dosis behandling. Mindre end 4 måneders behandling blev defineret som en større protokolafvigelse. Protokolpopulationen var den primære population til vurdering af effekt som anbefalet .Baseline karakteristika blev beskrevet og sammenlignet mellem behandlinger ved hjælp af en tosidet test for kontinuerlige variabler (ikke-parametrisk test, hvis dataens normalitet ikke blev verificeret) og en chi-kvadrat test eller Fishers nøjagtige test for kategoriske variabler.

det primære endepunkt blev analyseret ved en kovariansanalyse med behandlingen som faktor og baseline VAS-symptomscoren som kovariatet. Interaktionen blev testet, men fjernet fra modellen, hvis ikke signifikant. Med en noninferiority bundet estimeret til 20 mm blev noninferiority erklæret, hvis den ensidige 95% øvre konfidensgrænse for forskellen beregnet ved kovariansmodellen var mindre end 20 mm.

kontinuerlige sekundære endepunkter, såsom intensiteten af underekstremitetssymptomerne ved hver gang og sværheden at sluge (begge målt på en 0-til-100 VAS), blev analyseret ved hjælp af en blandet model med gentagne målinger med behandlingen og besøget som faste faktorer, emnet som en tilfældig faktor og værdien ved baseline som en covariate. Interaktionen blev testet. Behandlingsestimater og forskelle blev trukket fra modellen ved hvert besøg.

patienttilfredshed og efterforskertilfredshed blev analyseret ved hjælp af en generaliseret lineær tilfældig model for multinomiale data med behandling og tid som faste faktorer og emnet som en tilfældig faktor. Interaktionen blev testet, og interbehandlingskontraster ved hvert besøg blev evalueret.

testene var tosidede, og signifikansniveauet var 0,05. Normalitet blev testet ved Shapiro-vilk-testen ved 1% – tærsklen.

sikkerheds-og overholdelsesdata blev vist beskrivende.

3. Resultater

3.1. Disposition af patienter

i alt 216 patienter blev screenet i seks centre, og 96 patienter, der ikke opfyldte inklusionskriterierne, blev ekskluderet. Et hundrede og tyve patienter blev randomiseret: 60 patienter i D-Gruppen og 60 patienter i D/H-gruppen (ITT-population og sikkerhedspopulation) (Figur 1). Tidlige seponeringer i studiet forekom hos tre patienter i D-Gruppen og fire patienter i D/H-gruppen. Seks ud af de syv seponeringer forekom, efter at patienterne havde modtaget mindre end fire måneders behandling og blev betragtet som større afvigelser. Derfor var per-protokolpopulationen sammensat af 57 patienter i D-Gruppen og 57 patienter i D/H-gruppen.

Figur 1

rutediagram.

3.2. Baseline-karakteristika for patienter

patienter i per-protokolpopulationen havde en gennemsnitlig alder på 44,4 år og et gennemsnitligt kropsmasseindeks (BMI) på 25,9 kg/m2, og 90,4% var kvinder (tabel 1). Sværhedsgraden af kronisk venøs sygdom blev vurderet C1-C3 i henhold til CEAP-klassificeringen for 99,1% af patienterne. På 100 mm VAS blev den gennemsnitlige intensitet af venøse symptomer vurderet med et gennemsnit på 48,7 mm af patienter. Demografiske og kliniske data var sammenlignelige ved baseline undtagen intensiteten af venøse symptomer (47,1 mm på VAS for D-Gruppen og 50,3 mm for D/H-gruppen; Der var også en lille forskel mellem gruppen for referencebenet: højre ben for 40,4% af patienterne i D-Gruppen og 57,9% af patienterne i D/H-gruppen ().

3.3. Effekt af studiemedicin på symptomer på kronisk venøs sygdom

I per-protokolanalysen forbedredes venøse symptomer fra baseline til slutpunkt i begge studiegrupper: den observerede gennemsnitlige ændring var -23,8 mm i D-Gruppen og -23,9 mm i D/H-gruppen (tabel 2). For at tage hensyn til baseline VAS blev der udført en kovariansanalyse med behandlingen som den undersøgte effekt og baseline VAS som kovariatet. Der var ingen interaktion (). De estimatjusterede gennemsnitlige ændringer var -24,9 mm () i D-Gruppen og -22,8 mm () i D/H-gruppen. Den øvre grænse for 90% konfidensintervallet (CI) for den justerede forskel mellem D-Gruppen og D/H-gruppen var +1,0 mm. Da noninferioritetsbundet blev fastsat til 20 mm, blev noninferioritetsbundet () påvist ved signifikansniveauet på 5%. Dette resultat betyder, at der var 95% chancer for, at VAS-forbedringen fra baseline med 600 mg ikke-mikroniseret diosmin (D-gruppe) i værste fald var 1 mm lavere end VAS-forbedringen fra baseline opnået med mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg.

noninferiority blev bekræftet i ITT-analyse med den øvre grænse bundet af 90% CI for den justerede forskel mellem D-Gruppen og D/H-gruppen, der opnåede +1,5 mm.

intensiteten af venøse symptomer (VAS) faldt signifikant ved måned 2 i D-gruppen sammenlignet med D/H-gruppen for justerede midler (standardfejl (se)): 31,0 (1,2) vs. 35,7 (D / H-gruppen) 1.2) mm (), henholdsvis (figur 2). Ved måned 4 var venøse symptomer også mindre intense i D-gruppen sammenlignet med D/H-gruppen, men statistisk signifikans blev ikke opnået: 26,3 (1,2) vs. 29,7 (1,2) mm (). Ved måned 6 var de to grupper sammenlignelige for venøse symptomer.

figur 2

tidsforløb for venøse symptomer under undersøgelsen vurderet med en visuel analog skala (resultaterne er angivet som justeret ).

3.4. Evne til at sluge Studiemedicinen

vanskeligheden med at sluge tabletterne af studiemedicinerne blev vurderet ved hjælp af en VAS. Studielægemidlet var signifikant lettere at sluge i D-gruppen sammenlignet med D/H-gruppen ved alle besøg (figur 3). Ved måned 6 var justerede midler (SE) af VAS således 9,4 mm i D-Gruppen og 54,7 mm i D/H-gruppen ().

figur 3

synkebesvær vurderet med VAS (resultaterne er angivet som justeret ).

3, 5. Global tilfredshed hos efterforskere og patienter

efterforskernes globale tilfredshed var sammenlignelig for de to undersøgelseslægemidler. Samlet set blev tilfredshed vurderet som god-Meget God under undersøgelsen af et stort flertal af efterforskere: 79,0% i D-Gruppen og 76.8% I d / H-gruppen ved måned 6 ().

patienternes globale tilfredshed var bedre i D-gruppen sammenlignet med D/H-gruppen ved måned 2: tilfredshed blev vurderet som god-meget god af 77,2% af patienterne i D-Gruppen og 50,9% i D / H-gruppen (). For de øvrige besøg i Måned 4 og 6 var patienternes globale tilfredshed sammenlignelig i begge grupper.

3, 6. Sikkerhed

der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger. En alvorlig bivirkning (diarre) blev rapporteret i D-Gruppen. Mindst en bivirkning, der muligvis eller sandsynligvis var relateret til studiemedicin, blev rapporteret i 21 (35.0%) patienter i D-Gruppen og 16 (26,7%) patienter i D/H-gruppen. De hyppigste (>5%) bivirkninger relateret til behandling var kvalme (henholdsvis 13,3% og 20,0% i D-Gruppen og D/H-gruppen), dyspepsi (henholdsvis 16,7% og 6,7%), diarre (henholdsvis 8,3% og 5,0%), hovedpine (henholdsvis 6,7% og 6,7%) og svimmelhed (6,7% og 3,3%, henholdsvis).

der var to patienter i D-Gruppen og en patient i D/H-gruppen med mindst en bivirkning, der førte til seponering af behandlingen. Disse bivirkninger var palpitationer (), mavesmerter (), diarre () og dyspepsi () i D-Gruppen og vertigo () og vægttab () i D/H-gruppen (mere end en bivirkning kunne rapporteres pr.patient).

3, 7. Compliance til behandling

Median compliance i ITT / sikkerhedspopulationen var 98,4% (interkvartilt interval, 96,8-100) ved hvert besøg. Kun to patienter viste ved måned 2 (de blev udelukket fra Per-protokolpopulationen). Median global compliance var 98,9% i begge grupper for ITT-og Per-protokolpopulationer.

4. Diskussion

populationen inkluderet i vores undersøgelse var hovedsageligt sammensat af kvinder (90,4%), og patienterne var relativt unge med en gennemsnitlig alder på 44,4 år og en BMI på 25,9 kg/m2. I henhold til inklusionskriterierne blev patienter bedømt C0-C3 (CEAP-klassificering) med en god balance mellem klasser, hvilket betyder, at de ikke havde nogen hudtrofiske lidelser og ingen mavesår. På en 100 mm VAS evaluerede patienterne baseline – symptomintensiteten ved 48,7 mm.

efter 6 måneder blev den kliniske noninferioritet af nonmicroniseret diosmin 600 mg sammenlignet med mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg påvist. Under opfølgningen på 6 måneder faldt intensiteten af symptomerne støt, og VAS-værdierne ved måned 6 var ca.halvdelen af baseline-værdierne. I D-Gruppen var det gennemsnitlige fald i symptomer signifikant mere udtalt ved måned 2 end i D/H-gruppen. Denne forskel var imidlertid ikke klinisk signifikant, og for de næste besøg opfyldte den gennemsnitlige intensitet af symptomer gradvist middelværdien af D/H-gruppen.

dette fund er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der sammenligner den terapeutiske virkning af daglige doser af ikke-mikroniseret diosmin 600 mg versus mikroniseret diosmin 900 mg og hesperidin 100 mg. Forbedringer i CVD-symptomer, selvvurderet af patienter, der brugte VAS, var generelt hurtige og signifikante sammenlignet med dem i baseline i begge behandlingsgrupper efter behandling . Disse undersøgelser var imidlertid udforskende; behandlingsvarigheden var generelt kortere (28 dage); og doser, patientpopulation, sygdommens sværhedsgrad, antal tabletter (2 tabletter 500 mg MPFF) eller galeniske formuleringer var ofte forskellige, hvilket ikke var nok til en klar konklusion om den relative effektivitet af begge diosminformuleringer.

den bedre evne til at sluge undersøgelsesmedicinen rapporteret i D-gruppen sammenlignet med D / H-gruppen er sandsynligvis relateret til den store størrelse af tabletten med mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg, som ikke bør brydes, åbnes eller tygges ifølge producenten. I daglig klinisk praksis er opløsning af tabletten i et glas vand imidlertid mulig, men med risiko for underdosering. Lægemiddelaccept er en udfordring i langvarig behandling af kroniske sygdomme som CVD . Letheden ved at sluge en oral medicin er en vigtig komponent i lægemiddelaccept, og enhver strategi, der forbedrer acceptabiliteten, forbedrer overholdelsen af lægemiddelbehandling .

investigatorens globale tilfredshed var sammenlignelig i begge studiegrupper med en høj grad under hele opfølgningen. Der var ikke desto mindre en tendens til en lavere investigator global tilfredshed ved måned 2 I d/H-gruppen sammenlignet med D-Gruppen; ved samme besøg var patientens globale tilfredshed signifikant lavere i D/H-gruppen (god-Meget God for 50,9% af patienterne mod 77,2% i D-Gruppen; ). Denne lavere grad af tilfredshed ved det første besøg efter behandlingsstart kunne relateres til den lavere svelgbarhed, der blev rapporteret i D/H-gruppen. Man bemærker også, at der blev rapporteret en signifikant lavere effekt i D/H-gruppen sammenlignet med D-Gruppen ved samme besøg. Det kunne antydes, at en lavere overholdelse kunne forklare en lavere effekt af studielægemidlet på grund af den lavere orale accept. Dataene om behandlingsoverensstemmelse understøtter imidlertid ikke denne hypotese, fordi overholdelse forblev høj gennem hele undersøgelsen inklusive ved 2-måneders besøg. Endelig kan vi ikke udelukke, at sværhedsgraden havde en negativ indvirkning på opfattelsen af symptomer. Der er faktisk en affektiv dimension af smerte, især hos patienter med kronisk smerte, som kunne moduleres af et negativt eller positivt humør .

sikkerheden var god, og der blev ikke observeret nogen alvorlig bivirkning i begge grupper, hvilket er i overensstemmelse med de kendte sikkerhedsprofiler for begge testede lægemidler. De kemiske strukturer af diosmin og hesperidin er meget ens. Ved den testede dosering omsatte den forventede forskel i form af systemisk eksponering for diosmin mellem det mikroniserede diosminholdige produkt og det rene diosminholdige produkt ikke til en forskel med hensyn til sikkerhed. Der blev kun rapporteret om en alvorlig bivirkning (diarre) i D-Gruppen. I henhold til produktresumeet for det rene ikke-mikrokroniserede diosmin-undersøgte produkt (Flebodia karrus) rapporteres muligheden for mindre fordøjelsesproblemer, der sjældent fører til standsning af behandlingen. Produktresumeet for det mikroniserede diosmin plus hesperidin-undersøgte produkt (Daflon kursist) rapporterer også mindre fordøjelsesproblemer som almindelige bivirkninger. I den store franske undersøgelse af Cassaubon et al. som omfattede 1442 patienter, der fik 600 mg ikke-mikroniseret diosmin en gang dagligt (drikkelig suspension eller tablet), havde kun 22 patienter bivirkninger med et forhold til studiemedicin ikke udelukket (fordøjelsesforstyrrelser); 6 patienter (0,4%) afbrød undersøgelsen . Den højere frekvens af bivirkninger rapporteret i vores undersøgelse kunne være relateret til 6-måneders behandlingsvarighed (versus en måned i undersøgelsen af Casaubon et al.).

de stærke punkter i denne undersøgelse er hovedsageligt head-to-head komparativt design, tildelingen skjul, 6-måneders studievarighed, det store antal patienter og deres vurdering i sammenhæng med et ikke-mindretal design. Faktisk er vurdering af ikke-mindretal meget krævende med hensyn til patientopfølgning og vedhæftning til protokollen. Kun seks patienter ud af 120 havde store protokolafvigelser, og Per-protokol og ITT analyser var konkordante, hvilket sikrede robustheden af konklusionerne. Derudover var det primære endepunkt et VAS, som som beskrevet i Cochrane-analysen af Martinsapata et al. , er blevet brugt i mange forsøg til at vurdere effektiviteten af phlebotonics på CVD-symptomer .

men selvom det er godt udført, har denne undersøgelse nogle begrænsninger. Det var blindt for patienterne, men ikke for efterforskerne. Udførelse af et dobbeltblindt forsøg ville have krævet to placebo-tabletter for hver patient med samme størrelse og aspekt end verum. I dette tilfælde ville hver patient have slugt to tabletter (inklusive en stor), og acceptabiliteten kunne ikke have været sammenlignet. Bias relateret til fraværet af dobbeltblinding var sandsynligvis begrænset, da det primære endepunkt blev vurderet af patienter, der ikke var opmærksomme på lægemidlets navn. En anden begrænsning af undersøgelsen er fraværet af en placebo-arm. Det kan være acceptabelt for en undersøgelse uden mindretal, når tidligere forsøg allerede har vist, at referenceproduktet har en stor amplitudeeffekt sammenlignet med placebo. Med hensyn til phlebotonics erkendes det, at placebo-effekten tegner sig for en væsentlig del af deres effektivitet i CVD . Formålet med denne undersøgelse var imidlertid ikke at fastslå den “specifikke” virkning af et veletableret phlebotonisk lægemiddel, men at sammenligne to lægemidler for deres samlede kliniske effekt og ved også at tage hensyn til deres accept.

5. Konklusion

Som konklusion blev den kliniske noninferioritet af ikke-mikroniseret diosmin 600 mg sammenlignet med mikroniseret diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg påvist med en accept til fordel for ikke-mikroniseret diosmin 600 mg. Undersøgelsens varighed (6 måneder) opfyldte den minimale behandlingsvarighed, der blev anbefalet i Brasilien for det mikroniserede diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg undersøgt produkt i en population af patienter med CVD. Disse resultater antyder, at en unik dosis ren diosmin 600 mg og ikke mikroniseret ikke er mindre effektiv end en dosis på 900 mg mikroniseret diosmin, som formodes at gøre diosmin meget mere biotilgængelig og effektiv. Derudover var medicinindtagelsen lettere for tabletten af diosmin 600 mg alene, hvilket sandsynligvis kan forbedre behandlingsoverholdelsen, der er udfordrende i CVD som ved andre kroniske tilstande. Yderligere undersøgelser i større patientpopulationer kan være nødvendige for at bekræfte de nuværende resultater og for at afklare forholdet mellem den daglige dosis diosmin, de absorberede mængder af aktive diosminmetabolitter og patienternes opfattelse af kliniske resultater.

datatilgængelighed

afledte data, der understøtter resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter (MG) på anmodning.

interessekonflikter

I. B. og F. V. er ansat af Laboratoire Innotech International. Alle andre forfattere erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt, der kan opfattes som at skade upartiskheden i den rapporterede forskning.

forfatterens bidrag

I. B. og F. V. var involveret i undersøgelsesdesignet, beslutningen om at offentliggøre og godkendelsen af det endelige manuskript.

anerkendelser

forfatterne vil gerne takke Silvia Maciel, Aline Sitnoveter og Alessandra Santos for deres støtte. Undersøgelsen blev finansieret af Laboratoire Innotech International.