Tylosin-responsive diarre

introduktion

Tylosin-responsive diarre (TRD) er et syndrom, der omfatter alle tilfælde, hvor Tylosin antibiotikabehandling har haft en positiv effekt på behandling af hunde med intermitterende eller kronisk diarre. Antibiotikabehandling fører ofte til opløsning af kliniske gastrointestinale (GI) tegn, og dermed blev udtrykket antibiotikaresponsiv diarre (ARD) opfundet. For nylig er der offentliggjort forsøg, hvor tylosin viste sig at være særlig effektivt til behandling af hunde med kronisk eller intermitterende diarre, med virkningen af tylosin forskellig fra virkningen af andre antibiotika, hvilket indikerer, at den mere nyetablerede term TRD er mere passende end ARD.

Tylosin antibiotikum

Tylosin er et makrolid, bakteriostatisk antibiotikum, der har aktivitet mod de fleste Gram-positive og Gram-negative cocci, Gram-positive stænger og Mycoplasma. De gramnegative bakterier Escherichia coli og Salmonella spp. er iboende Tylosin-resistente. Tylosin anvendes kun i veterinærmedicin, og dets mest almindelige indikationer er behandling af svin med diarre eller fjerkræ med kroniske luftvejssygdomme. Tylosin er også blevet anvendt som fodertilsætningsstof i animalsk produktion af fødevarer, og det har vist sig at øge gevinst og fodereffektivitet, især hos svin. Debat om de mekanismer, der ligger til grund for tylosin-medieret vækstforbedring, pågår.

Tylosin anvendes normalt i pulverform til svin og fjerkræ. I Finland og i nogle andre lande er tylosin også tilgængelig i tabletform, hvilket letter dets anvendelse til hunde.

erfaringer med tylosin til behandling af diarre

vores erfaring med tylosin stammer fra talrige undersøgelser med hunde, der lider af eksokrin pancreasinsufficiens (EPI).Disse undersøgelser har tydeligt vist, at tylosin har en gunstig virkning som en understøttende behandling på hunde med EPI.i Finland har tylosin i årevis været det mest almindelige lægemiddel til behandling af uspecifik intermitterende eller kronisk diarre hos hunde. Anekdotiske rapporter fra dyrlæger og hundeejere afslører, at mange hunde med diarre reagerer godt og hurtigt på tylosin-behandling, generelt inden for få dage efter påbegyndelse af behandlingen. Når behandlingen afbrydes, vises diarre dog igen hos mange hunde inden for få uger eller måneder. Nogle hunde har brug for en behandling over meget lang periode. Alligevel synes effekten af at kontrollere diarreale tegn ikke at falde med tiden, og der er derfor ikke behov for at øge doseringen af medicinen. Der er ikke rapporteret om nogen tilsyneladende Tylosin-associerede bivirkninger.

TRD kan påvirke hunde fra alle racer og aldre, men ses oftest hos middelaldrende hunde med stor race. Diarrea-tegnene vises ofte som intermitterende, men progressivt bliver hyppigere og slutter som vedvarende diarre. Unormal løs fækal konsistens er det overvejende tegn. Størstedelen af ejerne beskriver deres hundes afføring som vandig og / eller mucoid, hvilket indikerer, at TRD påvirker både små og store tarm. Øget hyppighed af borborygmus og flatulens ses også typisk. Opkastning ses lejlighedsvis under diarreal udbrud.

hos hunde med TRD er blodparametrene normalt normale. Også de unormale fund i diagnostiske billeddannelsesundersøgelser og histologisk undersøgelse af tarmbiopsier er kun milde eller helt fraværende.

kliniske studier med tylosin

der er kun offentliggjort få undersøgelser af behandling af diarreale tegn hos hunde med tylosin. Van Kruiningen (1976) rapporterede for mere end 30 år siden, at tylosin havde en god effekt i behandlingen af uspecifik hundediarre. For nylig udførte vores studiegruppe to kliniske forsøg for at få mere information om TRD. Den første undersøgelse omfattede 14 voksne hunde af 12 forskellige racer. Hver hunds kost forblev uændret gennem hele undersøgelsen. Hundene havde vist kroniske eller intermitterende diarre tegn i en periode på mere end et år. Tylosin var blevet behandlet med succes i mindst seks måneder, og behandlingen var blevet afbrudt mindst to gange, men tegnene var altid forekommet. Da undersøgelsen startede, havde alle hunde været på tylosin i mindst en måned og var ellers sunde. Derefter blev tylosin seponeret, og hundene blev overvåget i en periode på op til en måned for at afgøre, om tegn på diarre ville dukke op igen, som antydet af den kliniske historie. Diarre dukkede op igen hos 12/14 hunde (85,7%) inden for 30 dage. Under behandlingsforsøget ophørte diarre med tylosin hos alle hunde inden for tre dage og hos de fleste hunde inden for 24 timer. I modsætning hertil løste prednison ikke fuldstændigt diarreale tegn, og den probiotiske Lactobacillus rhamnosus GG forhindrede ikke tilbagefald af diarre hos nogen af hundene.

i den anden undersøgelse i en eksperimentel hundekoloni viste syv beagler tegn på kronisk diarre i mindst en måned. Hundene blev behandlet med tylosin i ti dage. I behandlingsperioden blev afføringen betydeligt fastere, selvom de forblev uacceptabelt løs. Da behandlingen blev afbrudt, dukkede diarre op igen inden for tre uger. Behandling med andre antibiotika eller med prednison havde næsten ingen effekt på fækal konsistens, idet afføringen forblev unormalt løs hos alle hunde. Kosten blev derefter ændret i en ti-dages periode fra en meget fordøjelig fugtig kæledyrsfoder til en tørfoder udviklet til normale voksne hunde. Afføringen blev igen betydeligt fastere, selvom de forblev løs i nogle hunde. Tørfødevareperioden blev derefter forlænget til tre måneder, men den fækale konsistens fortsatte med at svinge fra ideel til diarre. Da konsistensen ikke var tilfredsstillende, blev hundene behandlet en anden gang med tylosin i ti dage. Afføringen blev derefter normal i konsistens og forblev det gennem hele tre måneders opfølgningstid. Undersøgelsen viste, at den fækale konsistens hos forsøgshunde med kronisk diarre blev signifikant fastere både med tylosin-behandling og med diætmodifikation. Ingen af behandlingerne alene var tilstrækkelige til at opnå ideel fækal konsistens, men når hundene blev behandlet samtidigt med begge regimer, blev permanent ideel fækal konsistens opnået. Undersøgelsen viste således, at tylosin-og fodringsregimer har synergiske virkninger.

Patofysiologi

etiologien af TRD forbliver uklar. Da tylosin er et antimikrobielt middel, er det blevet spekuleret i, at nogle patogene bakterier sandsynligvis er ansvarlige for diarreale tegn. Baseret på negative kulturresultater og ELISA-test har vi udelukket sådanne almindelige enteropatogene bakterier som Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Salmonella spp., Campylobacter spp. , og Yersinia spp. som årsagsfaktorer for de diarreale tegn, der forekommer i TRD. Mindre veldefinerede arter, der forårsager diarre hos hunde, såsom Plesiomonas shigelloides, Lovsoni intracellularis og Brachyspira spp., er også blevet udelukket.

vores igangværende undersøgelser har afsløret, at administration af tylosin fører til signifikante, men forbigående ændringer i sammensætningen af den lille intestinale mikroflora. Resultaterne understøtter hypotesen om, at tylosin fremmer væksten af gavnlige kommensale bakterier, mens de undertrykker skadelige bakterier.

udover antibakterielle egenskaber kan tylosin have antiinflammatoriske egenskaber, hvilket bidrager til dets effektivitet ved behandling af hundediarre. Virkemåden skal dog afvige fra den immunmodulerende virkning af prednison, fordi prednison-behandling ikke fuldstændigt løste diarreale tegn hos de samme hunde, der reagerede på tylosin.

diagnostisk protokol for hunde med kronisk diarre

den diagnostiske protokol, der anvendes til hunde med kronisk diarre af det veterinære Fakultet, Helsinki Universitet, er repræsenteret i Figur 1. Hos patienter med kronisk diarre bør der gøres alt for at opnå en diagnose for at muliggøre en specifik behandling. Desværre er dette ikke altid muligt, i hvilket tilfælde empiriske terapeutiske forsøg anvendes til oparbejdning af disse patienter. Der er modstridende meninger om, hvor længe en empirisk terapi skal forsøges. Vi anbefaler ti dage, hvis en hund har kronisk diarre, eller hvis intervallet mellem intermitterende diarreepisoder kun er et par dage. Hvis tegn på diarre forsvinder eller lindres i denne periode, skal behandlingen fortsættes yderligere 2-6 uger. Når intervallet mellem episoder med intermitterende diarre er langt, dvs. mere end en uge bør længden af den empiriske behandlingsperiode forlænges. Oparbejdningsprotokollen vist i Figur 1 For patienter med kronisk eller intermitterende diarre gælder for de fleste veterinærpraksis. Det er også nyttigt, uanset om de kliniske tegn er typiske for stor – eller tyndtarmssygdom. Forekomsten af sygdomme, som samtidig kan påvirke de små og tyktarmen, er høj.

den indledende evaluering (A) omfatter opnåelse af en grundig sagshistorie (A1), gennemførelse af en fysisk undersøgelse (A2) og udførelse af de grundlæggende laboratorietests, herunder et komplet blodtal, en serumkemiprofil og måling af serumkoncentrationer af trypsinlignende immunreaktivitet (TLI) (A3). I henhold til den indledende undersøgelse opdeles patienterne derefter i to grupper. Den første gruppe inkluderer patienter, der viser kliniske abnormiteter ud over diarre (gruppe B), mens den anden gruppe ikke viser andre åbenlyse abnormiteter end diarre (gruppe C).
patienter med åbenlyse abnormiteter (B), der lider af systemiske lidelser med sekundær diarre (B1a), såsom leversvigt, nyresvigt, hypoadrenokorticisme og EPI (B1b), skal identificeres, inden forsøgsbehandlinger påbegyndes. Også hvis der findes hypoproteinæmi (B1c), melena og/eller anæmi (B1d) eller unormale palpationsfund (B1e), bør årsagen til disse abnormiteter undersøges.
hunde med diarre, men ingen andre abnormiteter (C) behandles oralt med 50 mg/kg i tre dage (C1) for at udelukke endoparasitter som årsagsfaktoren for GI-tegn.

mad er sandsynligvis den mest almindelige årsag til diarre (C2), og negativ fødevarereaktion bør altid udelukkes, før empiriske behandlingsforsøg med forskellige lægemidler påbegyndes. Meningerne varierer meget om, hvordan kosten skal ændres til et diætbehandlingsforsøg. Desværre er de nuværende anbefalinger stort set baseret på anekdotiske beviser snarere end på kontrollerede forsøg. Den mest almindelige anbefaling er at bruge en diæt med nye protein-og kulhydratkilder, hvor førstnævnte er begrænset til en enkelt Dyrekilde.

Hvis ændring af fodringsregimet ikke giver en tilfredsstillende fækal konsistens, er det næste trin at behandle hunden med tylosin 25 mg/kg kropsvægt hver 24.time (C3). Hunde, der reagerer på tylosin behandling vil normalt gøre det inden for 3-5 dage, og diarre vil forblive fraværende, så længe behandlingen fortsætter. Hos mange hunde vil diarre dukke op igen inden for nogle uger efter seponering af behandlingen. Hvis diarre tegn dukker op igen, skal hundeejeren ændre hundens kost igen for at sikre, at fodringsregimet ikke er involveret i tegnets etiologi. Hvis diarreale tegn fortsætter, genoptages tylosin-behandlingen. Virkningen af tylosin synes ikke at aftage selv hos hunde, der er blevet behandlet i årevis. Dosis af tylosin til langvarig brug skal tilspidses til den lavest mulige dosis, der kontrollerer kliniske tegn. Mange hunde har kun brug for halvdelen af den anbefalede dosis.

selvom der ikke er rapporteret om bivirkninger under tylosin-behandling, bør der gøres en indsats for at reducere brugen af tylosin. Dette skyldes, at vores nyligt gennemførte undersøgelser har vist, at tylosin forårsager bred resistens over for antibiotika i tarmen (upublicerede resultater). Visse probiotiske mælkesyrebakterier (LAB) har vist sig at være effektive til forebyggelse og behandling af en række diarreale lidelser hos mennesker og i eksperimentelle musemodeller. Forhåbentlig kan et probiotisk laboratorium i fremtiden bruges i stedet for tylosin til behandling eller forebyggelse af kronisk diarre hos hunde med TRD.

med hunde, der ikke reagerer positivt på diætmodifikation eller tylosin-behandling, skal der udføres diagnostiske billeddannelsesundersøgelser (D), og behandlingen fortsættes som vist i Figur 1.

https://www.helsinki.fi/en/faculty-of-veterinary-medicine

Figur 1. Diagnostisk tilgang til hunde med kronisk diarre på veterinærskolen i Helsinki, Finland. (klik på figur for at forstørre)

1. E, Eerola E, Sundb Rinkck P, Rinkinen M. Tylosin-responsiv kronisk diarre hos hunde. J Vet Praktikant Med 2005; 19: 177-186.
2 . Effekt af kost og tylosin på kronisk diarre i beagles. J Vet Praktikant Med 2005; 19: 822-827.
3. Vestermarck E, Vberg M. eksokrin pancreasinsufficiens hos hunde. Vet Clin Lille Anim 2003; 33: 1165-1179.
4. Van Kruiningen HJ. Klinisk effekt af tylosin ved inflammatorisk tarmsygdom hos hunde. J Am Anim Hosp Assoc 1976; 12: 498-501.