introduktion

ketonlegemer, herunder acetoacetat, 3-hridroksybutyrat og acetone, er normale metaboliske produkter af fedtsyreopdeling i leveren. De normale ketonlegemer er <0,5 mM og niveauer >1,0 mM er defineret som hyperketonæmi og niveau >3.0 mM indikerer ketoacidose.1 visse fysiologiske tilstande, såsom langvarig træning, forkert diæt under graviditet eller ketogen diæt, resulterer i en mild eller moderat stigning i ketonkropsniveauer i kroppen. Stigningen skyldes utilstrækkelig tilgængelighed af glukose, hvilket fører til øget nedbrydning af fedt i fedtsyrer, som kan iltes og nedbrydes i leveren for at danne ketonlegemer.

under nogle patologiske tilstande, når blodglukosen er for høj, forværres barrieren for glukoseudnyttelse i perifere væv, ketonlegemerne opnået ved metabolisme af fedt i leveren overstiger udnyttelseskapaciteten af perifere væv, hvilket resulterer i højt blodketonkropsindhold, hvilket fører til ketose og ketonuri.2 uden rettidig påvisning og kontrol er det let at udvikle sig til diabetisk ketoacidose (DKA), hvilket resulterer i en række patofysiologiske fænomener, herunder acidose, elektrolytbalanceforstyrrelser, kredsløbssvigt, nyresvigt og dysfunktion i centralnervesystemet.

unormal glukosemetabolisme under graviditet henviser til tilstanden af hyperglykæmi, der opstår under graviditet, herunder svangerskabsdiabetes mellitus (unormal glukosemetabolisme, der ikke når niveauet af åbenlys diabetes under graviditet, GDM) og åbenlys diabetes under graviditet (blodsukkeret når som helst under graviditeten opfylder diabetesstandarden for ikke-gravide mennesker) og prægestational diabetes mellitus (diabetes diagnosticeret før graviditet, PGDM, herunder pregestational type-1 diabetes og pregestational type-2 diabetes).3 undersøgelser har vist, at gravide mennesker er mere tilbøjelige til at udvikle ketose end ikke-gravide mennesker.4 påvirket af flere risikofaktorer for graviditet og hyperglykæmi har mennesker med unormal glukosemetabolisme under graviditeten en større risiko for ketose. Denne artikel gennemgår virkningen af ketose i alle former for unormal glukosemetabolisme på graviditetsresultater, synspunkter fra forskellige retningslinjer for ketose i svangerskabsdiabetes, kliniske testmetoder for ketonlegemer og forskellige meninger om test af keton under graviditet.

ketose ved unormal glukosemetabolisme under graviditet

for at imødekomme behovene for føtal vækst og udvikling gennemgår normale gravide kvinder en række ændringer i glukosemetabolismen, herunder øget insulinresistens i omgivende væv, øget glukoseudskillelse og udnyttelse, øget levergluconeogenese i tredje trimester af graviditeten og accelereret lipolyse.1 blandt dem fører øget glukoseudnyttelse og udskillelse til en hurtigere reduktion af gravide kvinders faste blodsukker, hvilket er det fysiologiske grundlag for normale gravide kvinder til let at udvikle sulteketose, når de fastes i lang tid. Paterson mfl studerede blodketon og urinketonværdier hos 22 raske gravide kvinder og rapporterede, at den gennemsnitlige blodketon hos gravide kvinder var meget højere end hos ikke-gravide kvinder, hvilket beviser, at gravide kvinder er mere tilbøjelige til at udvikle ketose end ikke-gravide kvinder.4

i 1993 foreslog mv Carpenter i en gennemgang af metaboliske ændringer i svangerskabsdiabetes, at gravide kvinder med GDM var mere tilbøjelige til at udvikle ketose i samme vægt.5 Sara L hvide hold sammenlignede metaboliske profiler af 646 overvægtige gravide kvinder, herunder 198 gravide kvinder, der udviklede GDM under graviditeten, og fandt ud af, at gravide kvinder med GDM havde højere ketonmetabolisme end dem uden GDM.6 Dette kan være relevant for funktionen af pancreasceller i bugspytkirtlen er nedsat og kan ikke udskille tilstrækkeligt insulin, svangerskabshæmmet glukosetolerance inklusive GDM forekommer.7 insulinmangel kan føre til øget lipolyse og forstyrrelse af fedtstofskiftet, hvilket fører til øget plasmafri ketonlegemer og let resulterer i hyperketæmi og ketonuri.8 for gravide patienter med unormal glukosemetabolisme er ernæringsterapi den vigtigste kliniske behandling. Forkert kostindtag resulterer i overdrevne begrænsninger på energiindtag og øger sandsynligheden for sulteketose. Risikoen for sulteketose øges ved opkastning forårsaget af tidlige graviditetsreaktioner og livmoderkompression i tredje trimester, hvilket fører til utilstrækkeligt energiindtag.2 disse mekanismer indikerer, at kvinder med unormal glukosemetabolisme under graviditet har en større risiko for ketose end normale gravide kvinder som bekræftet tidligere. Under forudsætning af lige vægt er gravide kvinder med GDM mere tilbøjelige til at udvikle ketose end normale gravide kvinder. Undersøgelser har også vist, at ketonkropsindholdet hos gravide kvinder med PGDM var højere end hos normale gravide kvinder, og gravide kvinder med normal OGTT havde lavere niveauer af ketose end gravide kvinder med bekræftet GDM mellem 25 og 37 ugers graviditet.9 disse undersøgelser viser, at unormal glukosemetabolisme under graviditet kan påvirke forekomsten af ketose.

mekanisme for negative resultater forårsaget af ketonæmi

flere undersøgelser inklusive dyreforsøg har vist, at miljø med høj keton kan forårsage negative resultater for både mor og foster, selvom mekanismen stadig er uklar.10,11 musembryoner, der blev eksponeret for musembryoner, udviste kunstigt abnormiteter, herunder udviklingshæmning og unormal lukning af neuralrøret, og tidligere embryoet, jo højere eksponeringsdosis og forekomsten af deformitet.11 dyremodeller udsat for høje ketonniveauer under graviditeten udviste misdannelser af større hjerter, større samlede embryonale mængder og nedsat hjerneudvikling sammenlignet med kontroller med normale ketonlegemer.10 men tidlige undersøgelser har påpeget, at det teratogene niveau af blodketonlegemer i dyremodeller er 20 Til 40 gange det normale forhold, det kan være vanskeligt at opnå i tilfælde af ketoacidose.12 En gennemgang i 2015 af ketoacidose under diabetisk graviditet antydede imidlertid, at den mulige skade af ketonlegemer på fosteret skulle drøftes i forbindelse med virkningerne af ketonlegemer på forskellige organer i fosteret i ikke-ekstreme situationer og de patomekanismer, der ligger til grund for disse virkninger.13 eksisterende fysiologiske undersøgelser har vist,at ketonlegemniveauer er forbundet med embryonal strukturel udvikling i hjernen,14 glukoseoptagelse af kardiomyocytter,15 tubulær cellevækst, 16 og validerede markører i blodkar.17 Der er i øjeblikket ingen dyreforsøg, der simulerer de negative virkninger af hyperketonæmi på mor og afkom i modeller af svangerskabsdysglykæmi. I tilfælde af både unormal blodsukker og ketonlegemer under graviditet, hvilke aspekter af moderens og afkomets negative resultater er mere berørt fortjener at blive diskuteret og undersøgt.

forholdet mellem unormale Ketonkropsniveauer og forskellige negative graviditetsresultater

ukontrollerede blodglukoseabnormiteter under graviditet fører til en række negative graviditetsresultater. Undersøgelser har vist, at dårlig blodsukkerkontrol i GDM er forbundet med makrosomi, neonatal hypoglykæmi, neonatal gulsot og medfødte misdannelser i flere organer.18 samtidig anses tilstanden af hyperglykæmi under graviditet også for at være tæt forbundet med en række komplikationer under fødsel og hastigheden af kejsersnit. Der er dog ikke mange undersøgelser af forholdet mellem ketose forårsaget af unormal blodsukker under graviditet og ugunstige graviditetsresultater.

ketonlegemer og medfødte misdannelser

så tidligt som i 1989 havde et dyreforsøg foreslået, at19 undersøgelser af sammenhængen mellem ketonindholdet i kroppen og føtale misdannelser udført af hhv.hhv. hhv. hhv. hhv. 2016 og 2018 viste, at jo højere ketonindholdet i kroppen er, jo højere er risikoen for medfødte misdannelser hos afkommet.20,21 føtale misdannelser, der er statistisk korreleret med ketonkropsindhold i de to undersøgelser, inkluderer spaltede læber og ganespalte, misdannelser i det kardiovaskulære system, misdannelser i nervesystemet (såsom anencephaly og spina bifida) og misdannelser i fordøjelsessystemet.

ketonlegemer og nedsat udvikling af centralnervesystemet

under normale fysiologiske forhold spiller ketonlegemer en uundværlig fysiologisk rolle i centralnervesystemet, herunder hjernen, men der er tegn på, at eksponering for miljøer med høj keton under graviditet kan påvirke fostrets neurale udvikling, og denne effekt eksisterer stadig efter fødslen. Spores betingelserne efter fødslen af 196 Singleton afkom af gravide kvinder (95 af dem med prægestational diabetes mellitus, 101 med svangerskabsdiabetes mellitus) og brugte Bayley skalaer af spædbarn og småbørn udvikling og Bruininks-Oseretsky Test af motorisk færdighed for afkom i en alder af 2 og 6 til 9 år. Resultaterne viste, at den gennemsnitlige score af afkommet i to tests var omvendt proportional med indholdet af morens hydro-hydro-smørsyre under graviditet og fødsel.22 i en anden undersøgelse af den neuropsykologiske udvikling af afkom af diabetiske mødre indsamlet afkom scoringer af Neonatal Behavioral Assessment Scale og Stanford-Binet Intelligence Scale, sammenlignet dem med biokemiske indikatorer for diabetiske mødre under graviditet, og fandt, at børns ik var negativt korreleret med indholdet af gravide kvinder i andet trimester.23

ketonlegemer og makrosomi

makrosomi defineres som en fødselsvægt, der er større end eller lig med 4000 g, og både hyperglykæmi og hyperinsulinæmi fører til øget fedtopbevaring i fostrets krop, hvilket resulterer i en stigning i fostervægt for at producere makrosomi.24 En retrospektiv undersøgelse inklusive 1981 tilfælde af gravide kvinder med GDM og tilhørende makrosomi analyserede risikofaktorerne for GDM, ketonlegemer og lipoprotein med høj densitet, triglycerider viste sig at være signifikante indikatorer for GDM med makrosomi.25 den specifikke fysiologiske mekanisme, hvormed ketonlegemer forårsager makrosomi, er ikke kendt for tiden, måske relateret til det faktum, at hyperglykæmi disponerer for ketose.

ketonlegemer og komplikationer under fødsel

i 2018 overvågede og registrerede Huang et al urin ketoner og leveringsresultater af 570 gravide kvinder med GDM under fødsel og fandt, at maternel ketonuri er ret almindelig hos kvinder med GDM, der ikke har født.26 i henhold til det forskellige urinketonindhold blev 570 forsøgspersoner opdelt i tre grupper: negativ, moderat ketonuri og ketose. Ved at sammenligne fødselskomplikationer mellem forskellige urinketonniveauer fandt Huang SY et al., at forekomsten af FHR III, tredje graders fostervandskontaminering og postpartumblødning steg med udviklingen af ketonuri. Samtidig tog de gravide kvinder i ketosegruppen med den mest alvorlige ketonuri betydeligt længere tid at føde end kvinderne i de to andre grupper og havde en højere grad af operativ vaginal fødsel. Forskere mener, at den mulige årsag er det metaboliske brændstof hos gravide kvinder med ketonuri er ikke glukose, men lipider, og undersøgelser har vist, at manglen på glukose under fødslen øger leveringstiden sammenlignet med gravide kvinder med tilstrækkelig glukose.27 stigningen i hastigheden af operativ vaginal fødsel antages at være relateret til stigningen i andre ugunstige komplikationer under fødslen.

overvågning og behandling af ketonlegemer hos patienter med unormal glukosemetabolisme under graviditet

metoder til påvisning af ketonlegemer

metoderne til påvisning af ketonlegemer inkluderer urintesten og blodprøven for ketoner. Urintesten for Ketoner er baseret på princippet om natriumnitroprussidreaktion, som almindeligvis anvendes i ambulant afdeling. Da natriumnitroprussid kun reagerer med acetoacetat og acetone, udtrykkes indholdet af ketose (som er den dominerende metabolisme i ketose) ikke. 1: 10, fordi mængden af ketoner målt i urinen ikke repræsenterer den sande plasmaketonkoncentration. I mellemtiden påvirkes måling af urinketon af urinproduktion og gennemsnittet af koncentrationen i urinen, der holdes i blæren. Endelig kan urinlæsningen stadig stige, selv acidosen forsvinder på grund af iltning mellem blod.28 disse gør urintesten for ketoner, der bruger acetoacetat og acetone i urinen som detektionsmaterialer, har en vis Hysterese. Samtidig afspejler koncentrationen af ketonlegemer i urinen indholdet af alle ketonlegemer akkumuleret siden den sidste vandladning af menneskekroppen, hvorved urintesten for ketoner påvirkes af patientens urinproduktion.29

blodketoner påvirkes ikke af lægemidler eller nyrefunktion, hvorfor prøver kan reserveres uden forsinkelse, hvilket er befordrende for hurtig sygdomsdiagnose, og blodprøven for Ketoner er således gradvist blevet anerkendt i klinisk praksis.30 blodprøven for ketoner omfatter den ensymatiske metode til måling af Kars-hydroksysmørsyre i plasma eller serum med en fuldautomatisk biokemisk analysator og den elektrokemiske metode til måling af Kars-hydroksysmørsyre i kapillærblod med en blodketonmåler.2 undersøgelser har vist, at niveauet af målt i kapillærerne er signifikant korreleret med niveauet af serumketoner, og de perifere blodketonniveauer målt i kapillærerne kan betragtes som realtidsniveauerne af blodketoner i kroppen.31 “Ekspertkonsensus om Blodketonovervågning for Diabetes i Kina” anbefaler, at kvinder med GDM skal overvåges for blodketoner under diætbehandling, daglig blodsukkerovervågning og tidlig graviditet, når den tidlige graviditetsreaktion er stærk.2

keton bør overvåges efter måltider. Fastende overvågning kan føre til falsk-positiv. ACOG retningslinjer tyder på, at gravide kvinder med prænatal diabetes bør overvåge ketoner, når deres blodsukker når 200 mg/dL for at forhindre DKA.32 andre retningslinjer anbefaler for det meste, at ketonlegemer overvåges straks, når der er mistanke om risiko for DKA.

anbefalinger af forskellige retningslinjer for overvågning af ketonlegemer under graviditet

på nuværende tidspunkt nævner retningslinjerne fra forskellige diabetesforeninger over hele verden ketose i håndteringen af svangerskabsdiabetes, men fokuserne er forskellige (det specifikke indhold er vist i tabel 1).32-35 blandt dem fokuserer retningslinjerne fra American Diabetes Association, American College of Obstetricians and Gynecologists og Joint British Diabetes Societies mere på forebyggelse af diabetisk acidose, mens International Federation of Obstetrics and Gynecology og Chinese Diabetes Society fokuserer mere på forholdet mellem diætkontrol og forekomsten af sulteketose for at diskutere overvågningen af ketonlegemer.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. De “kinesiske retningslinjer for forebyggelse og behandling af T2DM-tilstand” foreslog, at blodglukosekontrol af patienter med GDM bør undgå orale hypoglykæmiske lægemidler så meget som muligt, og insulinbehandling bør udføres, når diætbehandlingen på blodglukosekontrol ikke er effektiv. Gravide kvinder med unormal blodsukker har mere komplekse kostbehov end normale gravide kvinder, fordi de har brug for at indtage nok makroelementer og sporstoffer til fosterudvikling, mens de begrænser postprandial blodsukkervækst. Blandt næringsstofferne har kulhydratindtag den største indflydelse på postprandial blodglukose, og glukose fra kulhydrater er også det vigtigste energisubstrat for placenta og foster. Den seneste litteratur antyder, at indtagelse af kulhydratindhold hos gravide kvinder med unormal blodglukose bør individualiseres af kliniske diætister, og man bør være opmærksom på typen af kulhydrater, og stivelsesfødevarer med højere kostfiber bør vælges som hovedfødevarer.36 hvis diætuddannelse er ineffektiv, og kvinder med unormal blodsukker under graviditet ikke følger eller justerer deres diætplan uden tilladelse, kan de have unormal blodsukker eller blodketoner forårsaget af forkert diæt. Nogle forskere mener imidlertid, at diætkontrol under graviditet, især begrænsningen af kulhydratindtag, vil øge muligheden for ketose. Ifølge 2017 “International Diabetes Federation Diabetes Atlas”, cirka 16.2% af gravide kvinder over hele verden har kulhydratforstyrrelser under graviditeten, og 75% til 90% af dem er GDM-patienter.37 et randomiseret kontrolleret forsøg, der involverede 436 overvægtige gravide kvinder, fandt, at niveauerne af fedtsyre og fedtsyrer hos gravide kvinder, der havde gennemgået diætintervention, steg, dvs.nedsat kulhydratindtag ville føre til en stigning i fedtstofskiftet, der kan producere ketonlegemer.38 en undersøgelse i 2015 sammenlignede blodketonværdier og metabolismetilstande hos 180 kvinder med svangerskabsdiabetes og fandt ud af, at vægttabet hos gravide var korreleret med Cyr.27 Men fra 2016 til 2018 delte Mijatovic et al tilfældigt 46 kvinder med svangerskabsdiabetes til gruppen med lavt kulhydratindhold og den rutinemæssige plejegruppe og fandt, at der ikke var nogen signifikante forskelle i blodketonværdierne og graviditetsresultaterne mellem de to grupper af gravide kvinder.39 derfor skal det undersøges, om diætkontrol for gravide kvinder med GDM vil føre til forekomsten af ketose.

når stigningen i ketonlegemer skyldes højt blodsukker, bør lægemidler anvendes til at reducere blodglukoseniveauet rationelt. I Kina er det første valgte lægemiddel til unormal blodsukker under graviditeten insulin. Metformin er tilgængelig, men anbefales ikke. Observation af udnyttelse og fjernelse af ketonlegemer gennem sporingsteknologi viste, at insulin effektivt kan reducere indholdet af ketonlegemer i tre aspekter: hæmmer lipolyse, hæmmer produktionen af ketonlegemer i leveren og fremskynder brugen af ketoner af omgivende væv.40 Der er ingen konkrete tegn på metformins virkning på indholdet af ketonlegemer i kroppen under betingelse af unormal blodglukose.

når gravide kvinder med unormal blodsukker viser sig at have forhøjede ketonlegemer, bør ketonsymptomerne hos gravide først lindres for at undgå udvikling af ketoacidose. Efter at have kontrolleret blodketonlegemet til det normale interval, skal årsagerne til ketonlegemsforhøjelse aktivt søges efter og bortskaffes separat i henhold til årsagerne. Hvis det er sulteketose relateret til diætkontrol, skal gravide kvinder evalueres for det daglige indtag af næringsstoffer, justere diætprogrammet og udføre sundhedsuddannelse relateret til diætkontrol for gravide kvinder. Hvis ketonlegemsforhøjelse er forårsaget af hyperglykæmi, skal du justere det aktuelle hypoglykæmiske regime og overvåge fastende og postprandial blodglukose hos gravide kvinder, indtil blodglukoseniveauet hos gravide kvinder kontrolleres inden for det normale interval.

konklusion

med forbedringen af levestandarden har forekomsten af GDM været stigende i de senere år, og de negative virkninger af høj glukose under graviditet på gravide kvinder og fostre har også betalt mere og mere opmærksomhed. En række kliniske undersøgelser har vist, at høje ketonstoffer hos kvinder med GDM er forbundet med forskellige negative graviditet resultater. Derfor bør klinikere være ekstra opmærksomme på patientens ketonkropsniveau, når de udfører regelmæssig kontrol af kvinder med svangerskabsdiabetes, og give sundhedsuddannelse til gravide kvinder om farerne ved forhøjede ketonlegemer. Mild forbigående ketose vil ikke forårsage stor skade for gravide kvinder under rettidig behandling, mens ketoacidose kan bringe gravide kvinders sundhed og liv i fare. Virkningerne af moderat til svær ketose, der ikke har nået ketoacidose og langvarig mild ketose på gravide kvinder og fostre, skal imidlertid undersøges yderligere.