advarsler

inkluderet som en del af afsnittet forholdsregler.

forholdsregler

Myelosuppression, immunsuppression, Knoglemarvssvigt og infektioner

Cytoksan (cyclophosphamid) kan forårsage myelosuppression (leukopeni, neutropeni, trombocytopeni og anæmi), knoglemarvssvigt og alvorlig immunsuppression, som kan føre til alvorlige og til tider dødelige infektioner,herunder sepsis og septisk shock. Latente infektioner kan genaktiveres .

antimikrobiel profylakse kan være indiceret i vissetilfælde af neutropeni efter den administrerende læges skøn. I tilfælde afneutropenisk feber, antibiotikabehandling er indiceret. Antimykotika og / ellerantiviraler kan også være indiceret.

overvågning af komplette blodtællinger er afgørende under behandling med cyclophosphamid, så dosis kan justeres, hvis det er nødvendigt.Cyclophosphamid bør ikke administreres til patienter med neutrofiler, der er 1.500/mm3 ogblodplader < 50.000/mm3.Cyclophosphamid-behandling er muligvis ikke indiceret eller bør afbrydes ellerdosis reduceret hos patienter, der har eller udvikler en alvorlig infektion.G-CSF kan administreres for at reducere risikoen for neutropeni komplikationer forbundet med cyclophosphamid brug. Primær og sekundær profylakse med G-CSF bør overvejes hos alle patienter, der anses for at have øget risikofor neutropeni komplikationer. Nadirerne for reduktionen i leukocytantal og trombocytantal nås normalt i uge 1 og 2 af behandlingen.Antallet af perifere blodlegemer forventes at normaliseres efter cirka 20 dage. Knoglemarvssvigt er rapporteret. Alvorlig myelosuppression kan især forventes hos patienter, der er forbehandlet med og/eller får samtidig kemoterapi og/eller strålebehandling.

urinveje og nyretoksicitet

hæmoragisk cystitis, pyelitis, ureteritis og hæmaturi er rapporteret med cyclophosphamid. Medicinsk og / eller kirurgisk støttendebehandling kan være nødvendig for at behandle langvarige tilfælde af alvorlig hæmorrhagiccystitis. Afbryd cyclophosphamidbehandling i tilfælde af alvorlig blødningcystitis. Urotoksicitet (blære ulceration, nekrose, fibrose, kontraktur ogsekundær cancer) kan kræve afbrydelse af cyclophosphamid behandling eller cystektomi. Urotoksicitet kan være dødelig. Urotoksicitet kan forekomme med kortvarig ellerlangvarig brug af cyclophosphamid.

før behandling påbegyndes, skal du udelukke eller rette eventuelle urintinkturhindringer . Urinsediment bør kontrolleres regelmæssigt for tilstedeværelse af erythrocytter og andre tegn påurotoksicitet og/eller nefrotoksicitet. Cyclophosphamid bør anvendes sammen medforsigtighed, hvis overhovedet, hos patienter med aktive urinvejsinfektioner.Aggressiv hydrering med tvungen diurese og hyppig tømning af blæren kanreducere hyppigheden og sværhedsgraden af blæretoksicitet. Mesna er blevet brugt tilforhindre alvorlig blæretoksicitet.

kardiotoksicitet

Myocarditis, myopericarditis, perikardieeffusion inklusive hjertetamponade og kongestiv hjerteinsufficiens, som kan være dødelig, er blevet rapporteret efter behandling med cyclophosphamid

supraventrikulære arytmier (inklusive atrieflimren og flagren) og ventrikulære arytmier (inklusive svær prolongation i forbindelse med ventrikulær takyarytmi) er blevet rapporteret efter behandling med regimer,der omfattede cyclophosphamid.

risikoen for kardiotoksicitet kan øges ved høje doser af cyclophosphamid, hos patienter med fremskreden alder og hos patienter med tidligere strålebehandling til hjerteområdet og / eller tidligere eller samtidig behandling med andre kardiotoksiske midler.

særlig forsigtighed er nødvendig hos patienter med risikofaktorer for kardiotoksicitet og hos patienter med allerede eksisterende hjertesygdom.

Overvåg patienter med risikofaktorer for kardiotoksicitet ogmed allerede eksisterende hjertesygdom.

Lungetoksicitet

Pneumonitis, lungefibrose, pulmonal veno-okklusiv sygdom og andre former for lungetoksicitet, der fører til respirationssvigt, er rapporteret under og efter behandling med cyclophosphamid. Lateonset pneumonitis (mere end 6 måneder efter start af cyclophosphamid)synes at være forbundet med øget dødelighed. Pneumonitis kan udvikle sigår efter behandling med cyclophosphamid.

Overvåg patienter for tegn og symptomer på lungetoksicitet.

sekundære maligniteter

cyclophosphamid er genotoksisk . Sekundære maligniteter (urinvejskræft, myelodysplasi,akutte leukæmier, lymfomer, thyreoideacancer og sarkomer) er rapporteret hos patienter behandlet med cyclophosphamidholdige regimer. Risikoen for blærekræft kan reduceres ved forebyggelse af hæmoragisk blærebetændelse.

Veno-okklusiv leversygdom

Veno-okklusiv leversygdom (VOD) inklusive dødsfald er rapporteret hos patienter, der får cyclophosphamid-indeholdenderegimens. Et cytoreduktivt regime som forberedelse til knoglemarvtransplantation, der består af cyclophosphamid i kombination med helkropsbestråling, busulfan eller andre midler er blevet identificeret som enstor risikofaktor. VOD er også rapporteret at udvikle sig gradvist hos patienter, der modtager langvarige lavdosis immunsuppressive doser af cyclophosphamid. Andrerisikofaktorer, der prædisponerer for udviklingen af VOD, omfatter præeksisterende forstyrrelser af leverfunktion,tidligere strålebehandling af maven og en lav præstationsstatus.

Embryo-føtal toksicitet

cyclophosphamid kan forårsage fosterskader ved indgivelsetil en gravid kvinde . Eksponering for cyclophosphamid under graviditet kan forårsage fosterskader, abort, føtal vækstretardering og føtotoksiske virkninger hos den nyfødte. Cyclophosphamid er teratogent og embryo-føtal toksisk hos mus, rotter, kaniner og aber.

rådgive kvindelige patienter om reproduktionspotentiale for at undgåblive gravid og at anvende meget effektiv prævention under behandlingog i op til 1 år efter afslutning af behandlingen .

infertilitet

mandlig og kvindelig reproduktiv funktion og fertilitet måske nedsat hos patienter, der behandles med cyclophosphamid. Cyclophosphamidinterfererer med oogenese og spermatogenese. Det kan forårsage sterilitet i beggekøn. Udvikling af sterilitet synes at afhænge af dosis afcyclophosphamid, behandlingsvarighed og tilstanden af gonadal funktion på behandlingstidspunktet. Cyclophosphamid-induceret sterilitet kan være irreversibel inogle patienter. Rådgive patienter om de potentielle risici for infertilitet .

forringelse af sårheling

cyclophosphamid kan forstyrre normal sårheling.

hyponatremi

hyponatremi forbundet med øget total kropsvand,akut vandforgiftning og et syndrom, der ligner SIADH (syndrom afutilstrækkelig sekretion af antidiuretisk hormon), som kan være dødelig, er blevet rapporteret.

ikke-klinisk Toksikologi

carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet

cyclophosphamid administreret ad forskellige veje,herunder intravenøs, subkutan eller intraperitoneal injektion eller indrikkevand forårsagede tumorer hos både mus og rotter. Ud over leukæmi og lymfom blev godartede og ondartede tumorer fundet på forskellige vævssteder, herunder urinblære,brystkirtel, lunge, lever og injektionssted .cyclophosphamid var mutagent og klastogent i flere in vitro og in vivo genetiske toksikologiske undersøgelser.cyclophosphamid er genotoksisk i mandlige og kvindelige kønsceller. Dyredata indikerer, at eksponering af oocytter for cyclophosphamid under den follikulære udvikling kan resultere i en nedsat implantationsrate og levedygtige graviditeter og i en øget risiko for misdannelser. Hanmus ograter behandlet med cyclophosphamid viser ændringer i mandlige reproduktive organer (f. eks. nedsat vægt, atrofi, ændringer i spermatogenese) og fald i reproduktionspotentiale (f. eks. nedsat implantation og øget tab efter implantation) og stigning i føtal misdannelser, når de parres med ikke-behandlede kvinder .

anvendelse i specifikke populationer

graviditet

graviditetskategori D – Risikooversigt

cyclophosphamid kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde baseret på dets virkningsmekanisme og offentliggjorte rapporter om effekter hos gravide patienter eller dyr. Eksponering for cyclophosphamid under graviditet kan forårsage fostervanskeligheder, spontanabort, føtal væksthæmning og toksiske virkninger hos den nyfødte. Cyclophosphamid er teratogent og embryo-føtal toksisk hos mus, rotter, kaniner og aber. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid,mens han tager dette lægemiddel, skal han informere patienten om den potentielle fare for et foster.

humane Data

misdannelser i skelet, gane, lemmer og øjne samt abort er rapporteret efter eksponering for cyclophosphamid iførste trimester. Føtal vækstretardering og toksiske virkninger, der manifesterer sig iDen nyfødte, herunder leukopeni, anæmi, pancytopeni, svær knoglemarvshypoplasi og gastroenteritis er blevet rapporteret efter eksponering for cyclophosphamid.

Dyredata

Administration af cyclophosphamid til drægtige mus,rotter, kaniner og aber i perioden med organogenese ved doser ved eller lavere dosis hos patienter baseret på kropsoverfladeareal resulterede i forskelligemalformationer, som omfattede neuralrørsdefekter, lem-og cifferdefekter og andre skeletanomalier, spaltet læbe og gane og reduceret knogledannelse.

ammende mødre

cyclophosphamid er til stede i modermælk. Neutropeni, trombocytopeni, lavt hæmoglobin og diarre er blevet rapporteret hos spædbørnbryst fodret af kvinder behandlet med cyclophosphamid. På grund af potentialet foralvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn fra cyclophosphamid, en beslutningbør træffes,om man skal afbryde sygepleje eller afbryde lægemidlet under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.

pædiatrisk brug

Pre-pubescent piger behandlet med cyclophosphamidgenerelt udvikle sekundære seksuelle egenskaber normalt og har regelmæssigmenstruation. Ovariefibrose med tilsyneladende fuldstændigt tab af kimceller efterlangvarig cyclophosphamid behandling i sen præ-pubescence er blevet rapporteret.Piger behandlet med cyclophosphamid, der har bevaret ovariefunktionen efterafsluttende behandling har øget risiko for at udvikle for tidlig overgangsalder.

pre-pubescent drenge behandlet med cyclophosphamid Udvikler sigsekundære seksuelle egenskaber normalt, men kan have oligospermi eller asoospermi og øget gonadotropinsekretion. En vis grad af testikleratrofi kan forekomme. Cyclophosphamid-induceret asoospermi er reversibel hos noglepatienter, selvom reversibiliteten muligvis ikke forekommer i flere år efter behandlingsophør.

geriatrisk anvendelse

der er utilstrækkelige data fra kliniske studier af cyclophosphamidtilgængelige for patienter 65 år og ældre for at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter. Generelt bør dosisvalg for en ældre patient være forsigtig, normalt startende i den lave ende af doseringsområdet, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever -, nyre-eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.

kvinder og mænd med reproduktionspotentiale

prævention

graviditet bør undgås under behandling medcyclophosphamid på grund af risikoen for fosterskader .

kvindelige patienter med reproduktionspotentiale bør brugehøjt effektiv prævention under og i op til 1 år efter afslutning af behandlingen.

mandlige patienter, der er seksuelt aktive med kvindelige partnere, der er eller kan blive gravide, skal bruge kondom under og i mindst 4 måneder efter behandlingen.

infertilitet

kvinder

amenorrhea, forbigående eller permanent, forbundet mednedsat østrogen og øget gonadotropinsekretion udvikler sig i aproportion af kvinder behandlet med cyclophosphamid. Berørte patienter genereltgenoptage regelmæssige menstruationer inden for få måneder efter ophør af behandlingen. Risikoen for tidlig overgangsalder med cyclophosphamid stiger med alderen. Oligomenorrheaer også blevet rapporteret i forbindelse med cyclophosphamid behandling.

Dyredata antyder en øget risiko for mislykket graviditet, og misdannelser kan fortsætte efter seponering af cyclophosphamid, da der findes longas-oocytter / follikler, der blev udsat for cyclophosphamid i en hvilken som helst af deres modningsfaser. Den nøjagtige varighed af follikulær udvikling hos menneskerer ikke kendt, men kan være længere end 12 måneder .mænd, der behandles med cyclophosphamid, kan udvikle sigoligospermi eller asospermi, som normalt er forbundet med øget gonadotropinmen normal testosteronsekretion.

anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion

hos patienter med svært nedsat nyrefunktion kan nedsat renalekretion resultere i forhøjede plasmaniveauer af cyclophosphamid og itsmetabolitter. Dette kan resultere i øget toksicitet . Overvåg patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl =10 ml/min til 24 mL/min) for tegn og symptomer på toksicitet.

cyclophosphamid og dets metabolitter er dialyserbartselvom der sandsynligvis er kvantitative forskelle afhængigt af dialysesystemet, der anvendes. Hos patienter, der har behov for dialyse, bør der tages hensyn til et konsistent interval mellem administration af cyclophosphamid og dialyse.

anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion

patienter med svært nedsat leverfunktion har reduceret omdannelsen af cyclophosphamid til den aktive 4hydroksylmetabolit, hvilket potentielt reducerer effekten .