single Gen Predispositioner af moderat penetrans

efter identifikationen af BRCA1 og BRCA2 fokuserede forskerne deres indsats på andre kandidatgener, der fungerer inden for samme DNA-skadesrespons og reparationsveje involveret i signalering af tilstedeværelsen af og koordinering af responsen på DNA–dobbeltstrengsbrud (DSB ‘ er), herunder ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 og RAD51C. dette førte til opdagelsen af DNA-skader, der blev en anden, mere almindelig (MAF: 0,005-0.01) gruppe af genetiske varianter, der giver moderat øget risiko for brystkræft. Disse varianter af brystkræftfølsomhed er typisk placeret inden for det proteinkodende område af genet (ekson) og er enten missense-mutationer, der ændrer kodningssekvensen eller trunkerer mutationer, der for tidligt stopper proteinmeddelelsen. En nøglespiller, ATM, spiller en central rolle i genkendelse og reparation af DSB ‘ er forårsaget af ioniserende stråling eller andre DNA-skadelige stoffer, aktivering af flere signalkaskader, der påberåber CELLECYKLUSSTOP DNA-reparation og apoptose (programmeret celledød). ATM-genet er ansvarlig for den sjældne, recessive, neurologiske lidelse ataksi-Telangiectasia (a-t) forbundet med svær strålingsfølsomhed og overskydende risiko for kræft i tidlig begyndelse. Familiestudier har vist, at det at bære en kopi af disse mutationer cirka fordobler risikoen for brystkræft.39 derudover har missense-mutationer i ATM været forbundet med øget risiko for brystkræft i A-T40-og brystkræftfamilier.41

et andet kandidatgen involveret i reparation og respons på DNA-skade er CHEK2, et nedstrøms mål for ATM involveret i signalering af en forsinkelse i cellecyklusprogression for at muliggøre DNA-reparation eller apoptose som reaktion på DNA-skade. En trunkerende mutation CHEK2 * 1100delc er impliceret i familiær brystkræft,42,43 i anden primær kontralateral brystkræft,44-46 og svagt i strålingsassocieret brystkræft.47 i en samlet analyse af 10.860 tilfælde af brystkræft og 9.065 kontroller, der ikke er valgt til familiehistorie, var denne mutation forbundet med en mere end to gange højere risiko for brystkræft (odds ratio på 2,3, 95% CI 1,7, 3,2).48 et andet gen, RAD51C, spiller en rolle tidligt i homolog rekombinationsreparation af DSB ‘ er og er integreret for chek2-medieret cellecyklusstop som reaktion på DNA-skade.49 især har en missense-mutation, G264S, i RAD51C været forbundet med bryst-og ovariecancer (odds ratio 3,4, 95% CI 1,5, 7,8).50

en anden tilgang til identifikation af kandidat – brystkræftfølsomhedsgener har været at fokusere på genetiske varianter, der koder for proteiner, der interagerer med BRCA1-og BRCA2-medieret DNA-reparation. Sådanne undersøgelser identificerede PALB2 og BRIP151–53, der for eksempel indeholder varianter, der bidrager væsentligt til arvelig brystkræft med ca.2 gange øget risiko for brystkræft,54-56 og muligvis højere for nogle mutationer i PALB2.57,58

inden for et gen har ikke alle mutationer lige stor indflydelse på brystkræftrisikoen. I nogle tilfælde er trunkerende mutationer forbundet med brystkræftrisiko (f.eks. BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); imidlertid er ualmindelige missense-varianter også blevet impliceret (f. eks. ATM).41 i 1999, Gatti et al.59 foreslog, at nogle usædvanlige missense-varianter virker på en dominerende, negativ måde, der forstyrrer vildtypeproteinet i heterosygoter. Et eksempel er den ekstremt sjældne ATM c.7271T>G, som har vist sig at være forbundet med en over 12 gange stigning i brystkræftrisiko i visse højrisikofamilier.41,60 undersøgelser har også vist, at virkningen af nogle varianter kun ses i sammenhæng med en bestemt eksponering. For eksempel Bernstein et al.61 fandt, at kvinder, der bar usædvanlige ATM missense-varianter, der gennemgik strålebehandling for brystkræft, havde en øget risiko for at udvikle kontralateral brystkræft sammenlignet med ueksponerede kvinder, der bar den samme variant (relativ risiko på 5, 8, 95% CI 1, 8, 19, 0).

opsummering af virkningen af varianter i disse gener på brystkræftrisiko er kompliceret, fordi undersøgelser til estimering af prævalens og effekt er blevet udført i heterogene populationer. I et forsøg på at karakterisere ikke-BRCA1 – og ikke-BRCA2-associeret familiær brystkræftrisiko udføres mange undersøgelser i højrisikofamilier med kendte genetiske defekter i DNA-reparation eller højrisikofamilier, der har screenet negativt for mutationer i BRCA1 og BRCA2. Som et resultat er det ofte uklart, om en lignende indvirkning på risikoen ville blive observeret i en ikke-valgt population af kvinder.

desuden er de analytiske udfordringer forbundet med varianter af ukendt funktion signifikante. En række metoder er blevet brugt til at kombinere varianter båret af et individ – ved hjælp af en optælling af alle varianter, gruppering baseret på delt biologisk funktion, idet man tager en vejbaseret tilgang (f.eks. DSB-reparation) og/eller kombinerer varianter baseret på mønstre af koblingsuligevægt (LD) (haplotypeanalyse). Brug af funktionelle undersøgelser kombineret med bioinformatiske værktøjer kan hjælpe med at score den potentielle indvirkning af en given variant på proteinfunktionen og klassificere den som neutral eller skadelig.62 forståelse af den biologiske virkning af varianter og funktionen af de relaterede gener vil hjælpe med at identificere den tilknyttede patologiske fænotype og forbedre evnen til at forudsige dens indvirkning på brystkræftrisiko.

varianter i CHEK2, ATM, BRIP1 og PALB2 tegner sig for cirka 2,3% af den familiære aggregering af brystkræft.55 andre kandidat-brystkræftfølsomhedsgener er blevet foreslået og kan tegne sig for en yderligere, lille andel af familiær risiko, herunder dem, der koder for proteinerne, der danner mre11-RAD50-NBS1-komplekset, en kritisk komponent i signalering af DNA-skadesrespons og rekruttering af ATM.63-65 denne gruppe af brystkræftfølsomhedsvarianter er blevet relativt undervurderet på grund af den store stikprøvestørrelse, der er nødvendig for at identificere dem, med moderate effekter på risikoen. Med nylige forbedringer i finkortlægningsteknologier og den stigende overkommelighed for sekventeringsteknologi, der er tilgængelig for store undersøgelser, er det sandsynligt, at mere moderate penetransvarianter ud over dem i disse kandidatveje vil blive opdaget i den nærmeste fremtid.