kinasehæmmere er nu en af de vigtigste kategorier af kemoterapimedicin. Over 45 kinasehæmmere er godkendt i USA til kræftbehandling med mere under udvikling. Af de 69 nye lægemidler, der blev godkendt af FDA til kræft fra 2015 til 2020, var 23 kinasehæmmere. Dette er et af de mest aktive områder inden for medicinsk kemiforskning.når en phosphorylgruppe, PO32 -, er kovalent bundet til en af aminosyrerne, ændrer den den tredimensionelle konfiguration og funktion af proteinet. Proteiner bliver konstant fosforyleret og dephosphoryleret i levende celler. Det er en af de mest almindelige typer af fosforylering, der bruges til at bestemme, om der er nogen, der er i stand til at skelne mellem forskellige typer af fosforylering. Når disse kinaser går galt, kan normal cellulær funktion gå galt. Kinase deregulering kan bidrage til væksten af kræft.

lægemidler, der gives til at stoppe kinaser, kan bremse proliferationen af maligne celler og angiogenese (vækst af blodkar). Der er mange kinaser (538 i den menneskelige krop), og der er fundet mange kinasehæmmerforbindelser. Nogle af disse har vist sig at være nyttige i kræftbehandling.

de fleste kinasehæmmere arbejder på tyrosinkinaser. Disse stoffer fremmer overførsel af en gammaphosphatgruppe fra ATP til en tyrosinrest på et protein. Denne kemiske reaktion fungerer som en signaltransduktionsmekanisme. Andre kinaser virker på serin-eller threoninrester. Ligesom tyrosin er serin og threonin aminosyre byggesten for protein. Som onkologiske lægemidler blev kinasehæmmere skabt ud fra moderne genetik – forståelsen af DNA, cellecyklus og molekylære signalveje – og repræsenterer således en ændring fra generelle til molekylære metoder til kræftbehandling. Dette giver mulighed for målrettet behandling af specifikke kræftformer, hvilket mindsker risikoen for skade på sunde celler og øger behandlingssuccesen.

en artikel offentliggjort i tidsskriftet Molecular Cancer i 2018 hævdede, at over 10.000 patenter var blevet indgivet i USA for kinasehæmmere siden 2001. Forskere ser på muligheden for kinasehæmning for andre sygdomme, herunder hypertension og Parkinsons sygdom, men her fokuserer vi på kræftmedicin.

tyrosinkinasehæmmere

tyrosinkinasehæmmere (TKI ‘ er) er en klasse af kemoterapimedicin, der hæmmer eller blokerer en eller flere af tyrosinkinaserne. Cellemembranreceptorer er, hvad forskere kalder molekylære strukturer, der sender og modtager signaler fra miljøet. Nogle af receptorerne er kemiske og katalyserer biokemiske reaktioner.Receptortyrosinkinaser (RTKs) er en familie af tyrosinproteinkinaser. RTK ‘ er spænder over cellemembranen med en intracellulær (intern) og ekstracellulær (ekstern) del. Den intracellulære del fjerner en fosfatgruppe, en proces kaldet dephosphorylering, fra coensymet messenger ATP. Den ekstracellulære del har steder, hvortil signaludsendende proteiner og hormoner kan binde. Mange af disse signalbindemidler er vækstfaktorer.

vækstfaktorer er involveret i initialisering og regulering af cellecyklusser. Typen af vækstfaktor bestemmer dens virkninger på cellen. Der er tre primære vækstfaktorer, der vedrører tyrosinkinase. Receptorerne for disse vækstfaktorer er medlemmer af RTK-familien. Epidermale vækstfaktorer (EGF) hjælper med at regulere cellevækst og differentiering. Blodpladeafledte vækstfaktorer (PDGF) regulerer cellevækst og udvikling. Vaskulære endotelvækstfaktorer (VEGFR) er involveret i skabelsen af blodkar.

vækstfaktorerne og kinaserne virker sammen som om de er knyttet til en “on / off” – kontakt. Fjernelsen af en fosfatgruppe ændrer proteinets form og virkning. Dette “tænder” i det væsentlige den cellulære handling (eller handlinger). Når den cellulære virkning(er) er afsluttet, fjernes fosfatgruppen, og proteinet er “slukket.”Denne” on/off ” – proces kan blive forstyrret, ofte af en muteret kinase, og handlinger kan blive uregulerede. En ureguleret RTK bundet til EGF kan for eksempel føre til ukontrolleret vækst og opdeling i cellen. Den hurtige cellevækst kan derefter føre til kræft. Mutationer af RTK ‘ er fører ofte til onkogener, som er gener, der hjælper med at omdanne en sund celle til en kræftcelle.

tyrosinkinasehæmmere behandler kræft ved at korrigere denne deregulering. Imatinib blokerer for eksempel en kinasereceptor fra binding til ATP, hvilket forhindrer phosphorylering, der vil gavne kræftcellen og fremme celledeling. Gefitinib hæmmer EGFRs, hvilket forhindrer, at signalet sidder fast “på” og skaber ukontrolleret spredning.

Over 30 TKI-medicin, inklusive imatinib og gefitinib, er godkendt af Food and Drug Administration til brug hos mennesker. En TKI, Toceranib (Palladia), blev godkendt til behandling af kræft hos hunde. De humane lægemidler kan hæmme en eller flere tyrosinkinaser. Erlotinib (Tarceva) hæmmer ligesom Gefitinib EGFR. Lapatinib (Tykerb) er en dobbelt hæmmer af EGFR og en underklasse kaldet Human EGFR type 2. EGFR er ikke den eneste vækstfaktor, der er målrettet. Sunitinib (Sutent) er multi-målrettet, hæmmer PDGFR og VEGF.

andre tyrosinkinasehæmmere er mere specialiserede. Sorafenib målretter mod en kompleks vej, der ville føre til en kinase signaleringskaskade. Nilotinib (Tasinga) hæmmer fusionsproteinet bcr-abl og ordineres typisk, når en patient har vist resistens over for imatinib.

flere TKI ‘ er er i øjeblikket under udvikling, selvom processen er langsom, og flere lægemidler ender med at blive forladt i kliniske faser end at blive godkendt.

ALK-hæmmere

ALK står for anaplastisk lymfomkinase. Den første ALK-hæmmer, crisotinib, betragtes nu som den første generation af lægemidler i denne klasse. Vi arbejder på ALK og også på stierne ROS1 og MET. I tidlige tests fandt forskere, at denne medicin hæmmede ALK-vejen, og at denne vej kan være et godt mål for anti-kræftmedicin. Nogle (ikke alle) patienter med ikke-småcellet lungekræft har en mutation i ALK-gensystemet.

anden generation af alk-hæmmere omfatter ceritinib, alectinib og brigatinib. Andre lægemidler er under udvikling, og lorlatinib fik forældreløs lægemiddelstatus af FDA, lægemidlerne fungerer på celler, der har “kromosomale omlejringer” af ALK.

Dette er en form for personlig terapi. Lægen kan bestille en test af biopsivævet fjernet fra kræften. Hvis det indikerer, at de ondartede celler har ALK-mutationen (siges at være ALK-positiv), menes disse hæmmere at være en god potentiel behandlingsform.

BTK-hæmmere

Brutons tyrosinkinase (BTK) er kritisk i udviklingen af visse blodlegemer (mastceller og B-celler). Tre lægemidler, der hæmmer dette protein, er blevet godkendt til kræftbehandling:

Acalabrutinib

Ibrutinib

FLT3 – hæmmere

katte kan få en kræft kaldet Feline McDonough sarkom, og det var ved undersøgelsen af dette, at forskere identificerede en onkogen – som også forekommer hos mennesker-der er forbundet med dysregulering af en type receptortyrosinkinase. Denne FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3) spiller en nøglerolle i skabelsen af nye blodlegemer og er derfor af interesse for forskere, der ser på leukæmi. Forbindelser kaldet FLT3 inbitors er blevet udviklet. Ligesom andre tyrosinkinasehæmmere binder de sig til ATP-bindingsstedet for kinasen og forhindrer phosphorylisering af proteinet.

kun to FLT3-hæmmere er på markedet. Midostaurin er godkendt til akut myeloid leukæmi, men etiketten siger, at AML skal være FLT3-positiv. Med andre ord bør en analyse af de ondartede blodlegemer vise en mutation af FLT3-genet. Men det er stadig et stort antal potentielle patienter, fordi 30 procent af AML-tilfælde tester positivt for denne mutation. Gilteritinib blev godkendt i 2018, også for leukæmi.FLT-hæmmeren blev udpeget til gennembrudsstatus af FDA i August 2017, baseret på nogle gode resultater. Dette er et positivt tegn på den ultimative godkendelse af stoffet en dag. Crenolanib er en anden anden generation af FLT3-hæmmer, der undersøges. Man håber, at disse nye lægemidler vil være mindre giftige end den første generation af lægemiddelklassen.

Sorafenib viser også en vis hæmning af FLT3, selvom vi ikke inkluderer det i denne klasse med henblik på denne hjemmeside.

JAK-hæmmere

Janus-kinaser er en form for tyrosinkinase. Da de blev opdaget, fik de navnet JAK for” bare en anden kinase”, men disse blev senere omdøbt til den romerske gud Janus. Flere lægemidler er blevet udviklet til at blokere JAK; kun en anvendes til kræftpatienter<

serin-og threoninkinasehæmmere

serin-og threoninkinaser er rettet mod serin-og threoninkinaser på DNA ‘ et, og der er også lægemidler, der hæmmer disse stoffer. Nogle mål, som medicinske kemikere går efter, inkluderer MAP kinaser, erk, stressaktiveret JNK og p38 kinaser. En interessant underklasse er aurora kinaser, som er vigtige i cellereproduktion (de er centrale for mitose og meiose.) Aurora kinaser er overudtrykt i nogle former for kræft, især leukæmi, og flere dusin lægemidler under udvikling er målrettet mod dem.

BRAF – hæmmere

BRAF er et gen, der koder for oprettelse af nogle vækstfaktorersymmer-de er en del af systemet, der fortæller celler, hvordan de skal differentiere, hvor de skal hen, og hvornår de skal dø. Hvis BRAF-genet muterer, kan det resultere i kræft. (BRAF er en”onkogen”.) Forskere vurderer, at 5 til 10 procent af humane kræftformer involverer et muteret BRAF-gen. BRAF-mutationer ser ud til at være til stede i halvdelen af melanom og papillær kræft i skjoldbruskkirtlen, 3 procent af lungeadenocarcinomer og 10 procent af kolorektal kræft. De forekommer også i leukæmi og hjernekræft. BRAF er en del af den mitogenaktiverede vej (MAP) gruppe af kinaser.lægemidler, der er klassificeret som BRAF-hæmmere-eller B – Raf-hæmmere-påvirker det muterede BRAF-gen. Analyse af biopsivævet kan fortælle, om en sag har denne mutation. I så fald er denne kræft en kandidat til BRAF-hæmmerbehandling. Patienter, der får BRAF-hæmmere, får normalt også en Mek-hæmmer.

vemurafenib

dabrafenib

Sorafenib – betragtes som både en BRAF – hæmmer og en tyrosinkinasehæmmer

Regorafenib-betragtes som både en BRAF-hæmmer og en tyrosinkinasehæmmer

Cyclinafhængige kinasehæmmere

Cyclinafhængige kinaser er en anden type proteiner involveret i cellecyklussen. Der er 21 enheder i denne klasse, og de kaldes sekventielt – CDK-1, CDK-2 osv.forbindelser, der hæmmer disse stoffer, undersøges til brug som kræftbehandlinger. CDK – 4-hæmmer, mens andre betragtes som multi-CDK-hæmmere.

når en celle begynder at reproducere, er det CDK4 og CDK6, der er en del af den biokemiske kaskade, der starter denne cyklus. CDK ‘ er er også involveret i overgangen fra G1 til M-fasen (CDK-2) og G2 til S-fasen.(CDK-1).

forskere har udviklet over 30 CDK-hæmmere; dette er et af de hotteste områder inden for medicinsk kemi. De undersøges for behandling af kræft og andre sygdomme, herunder Cushing sygdom og cystisk fibrose. Tre er blevet godkendt af FDA til kræftbehandling.CDK-4 og CDK-6

Palbociclib (Ibrance) hæmmer CDK-4 og CDK-6

Ribociclib (Kiskali) hæmmer CDK-4 og CDK-6

Seliciclib blev testet for kræftbehandling, men denne forskningslinje sluttede.

andre kinasehæmmere

Mek-hæmmere

en klasse er den mærkeligt navngivne mitogenaktiverede proteinkinase-kinase (den dobbelte anvendelse af “kinase” er ikke en fejl, disse kaldes MAP2K, MEK, mapkk.) Disse katalyserer phosphorylering af mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK). MAPK-vejen er en kæde af reaktioner, der transmitterer signaler fra overfladen af cellen til kernen, og er vigtig for, hvordan kroppen bestemmer, hvilke proteiner der skal fremstilles, og hvornår celler skal opdeles. MAPK-vejen er” dysreguleret ” i anslået 50 procent af humane kræftformer. Forskere har udviklet lægemidler til at hæmme disse celler, og dermed bremse væksten af maligne celler.

Cobimetinib

Trametinib

Tropomyosinkinasehæmmere

kun en tropomyosinkinasehæmmer er godkendt af FDA: Larotrectinib. Mutationer i generne for denne kinase findes oftere i relativt sjældne kræftformer, men et skøn er, at 5000 diagnosticerede tilfælde om året har tropomyosinreceptorkinasefusioner.

opdeling af typer kinasehæmmere

fordele ved kinasehæmmere

forskere er interesserede i kinasehæmmere, fordi de mere præcist går efter kræftceller end ældre kemoterapimetoder. Alle kemoterapimedicin søger at stoppe celledeling og vækst. En iboende svaghed i kræftceller er, at en fejl i mekanismer til at reparere beskadiget eller ændret DNA effektivt.

destruktion af sunde celler er et af hovedproblemerne med traditionelle kemobehandlinger. Kinasehæmmere er imidlertid målrettet og virker på veje, der er gået galt i den specifikke kræft. Denne specificitet resulterer i færre bivirkninger og mindre tid på hospitalet for patienten. I mange tilfælde er det muligt at screene tumorbiopsier for at se, om en bestemt patients kræft har en mutation, der kan målrettes af lægemidlet.

i dag anvendes kinasehæmmere ofte som en del af et kombinationskemoterapiregime, men observatører håber, at klinikere i sidste ende vil være i stand til at bruge kinasehæmmere uden konventionelle kemoterapimedicin. Fordi maligne celler vokser hurtigt og forbruger en god mængde energi, undersøgte forskerne, om intermitterende faste af patienten kunne kontrollere kræftvæksten. Noget videnskabeligt arbejde viser, at faste plus administration af kinasehæmmere kan være lige så effektiv som konventionel kemoterapi uden så alvorlige bivirkninger.

ifølge en artikel offentliggjort i slutningen af 2018 tegner kinasehæmmere sig for en fjerdedel af medicinalindustriens forsknings-og udviklingsindsats.

Oral Administration

mange kinasehæmmere tages oralt. Oral administration åbner mulighed for en potentiel fejl i dosisstørrelsen, da farmakodynamiske modeller er bygget på antagelse af visse optagelseshastigheder i patientens fordøjelsessystem. Hvis patienten tager en antacida-eller protonpumpehæmmer, kan adsorptionen af kinasehæmmeren i tarmene reduceres. Yderligere, hvis patienten eller plejeren bryder pillen, før den sluges, kan adsorptionshastigheden være højere end den farmakodynamiske model antager. For nogle lægemidler betyder det ikke noget, men pillerne er formuleret med den antagelse, at de vil blive slugt hele.

andre inhibitor lægemidler