medicinske studerende er blevet undervist siden mere end 100 år, at der er mindst to typer patologisk calciumphosphataflejring i arterievæggen, nemlig intima forkalkning og medieforkalkning. Det medicinske samfund er blevet vant til at gøre denne skelnen siden den første beskrivelse, i år 1903, af den tyske patolog Johann Georg M. Larsnckeberg, ved Strasbourg University Medical School, af arteriel medieforkalkning, en sygdomsenhed, der kaldte ham “M. Larsnckebergs mediasklerose” eller “M. larsnckebergs mediacalcinose” (1). Siden da er denne type forkalkning blevet anset for at være forskellig fra intima. I sidstnævnte er calciumphosphatkrystaller placeret inden for de kolesterolrige læsioner, der er karakteristiske for aterosklerose.

fik M. Kristian det forkert? Denne udfordrende hypotese er for nylig blevet formuleret af McCullough (divisioner af kardiologi, nefrologi, ernæring og forebyggende medicin, Vilhelm Beaumont Hospital, Royal Oak, MI; personlig kommunikation, 3.oktober 2007) på et møde med eksperter i knogle-og mineralforstyrrelsen forbundet med kronisk nyresygdom, til overraskelse for de andre medlemmer af arbejdsgruppen. Det er klart, at moderne vævs farvningsteknikker og cellulære og molekylære værktøjer udviklet til analyse af normal karvægstruktur og dens ændringer i forskellige sygdomstilstande ikke var tilgængelige for patologer i begyndelsen af det 20.århundrede. Desuden er det ikke let at slippe af med etablerede definitioner og klassifikationer, endsige dogmer, desto mere, når de er mere end 100 år gamle. Lad os ikke glemme, at for at bryde dogmer er en fordomsfri ånd også en vigtig forudsætning. Vi har alle i tankerne langlivede dogmer i medicin, som til sidst viste sig at være enten delvist forkerte eller helt fejlagtige. Kochs postulater, nemlig de fire kriterier, der er designet til at etablere et årsagsforhold mellem en forårsagende mikrobe og en sygdom, kan tjene som et eksempel på ændring af dogmer (2). Det indrømmes på nuværende tidspunkt, at opfyldelse af alle fire postulater ikke længere er påkrævet for at demonstrere kausalitet. Opdagelsen af Helicobacter pylori af de australske forskere Marshall og Varren er et andet lærerigt eksempel på en faldet dogme (3). Da Marshall først foreslog i begyndelsen af 1980 ‘ erne, at mavesår var forårsaget af dette smitsomme middel, blev han næsten grinet af scenen på en international infektionssygdomskonference. Dogmet var derefter, at mavesår var af endogen, ofte stressrelateret oprindelse, og at ingen bakterier kunne overleve i det fjendtlige mavesyre-miljø. Marshall vandt Nobelprisen i medicin i 2005 for deres opdagelse 25 år tidligere. Et yderligere lærerigt eksempel, mere inden for den aktuelle debat, er opdagelsen af Ed brun og den afdøde Steven C. Hebert i 1993 om eksistensen af en calciumfølende receptor og demonstrationen af, at ekstracellulært calcium kan binde til og aktivere denne receptor (4). Den fremherskende teori var da, at der ikke var nogen receptorer, der kunne mærke ekstracellulære kationer for at inducere transcellulære signalveje.

ikke alle definitioner og klassifikationer, uanset om det er på højden af en dogme eller ej, bliver nødvendigvis forældede på et tidspunkt. Mange af dem er aldrig blevet sat i tvivl. Lad os nævne som et eksempel hormon -, vitamin-eller næringsstofmangeltilstande, som fører til langdefinerede sygdomsenheder, såsom diabetes, hypothyroidisme, scorbut, rickets/osteomalacia eller anæmi. Det samme gælder for den stærke tilknytning af nogle monogene sygdomme med enkeltgenmodifikationer eller sletninger. Alligevel ved vi, at den fænotypiske ekspression af den samme gendefekt kan variere mellem og endda inden for familier, undertiden I overraskende grad.

udfordringer ved etablerede teorier er ofte forfriskende. De kan stimulere yderligere forskning i tilsyneladende afviklede problemer og føre til nye opdagelser. Imidlertid, de kan også i sidste ende vise sig at være vildledende og upassende.

hvad med arteriel forkalkning i kronisk nyresygdom? I de senere år har vi gradvist opgivet konceptet om en helt passiv proces i forbindelse med et forhøjet calcium-kolosfosforprodukt i det ekstracellulære væskekammer til fordel for en aktivt reguleret proces med adskillige aktører og modaktører på og bag scenen, herunder en mulig krydssnak mellem knoglen og karret (5-8). Forkalkning kan forekomme i alle typer arterier, både de store af den elastiske type og de mindre af muskeltypen. Placeringen og graden af vaskulær forkalkning afhænger meget af den underliggende sygdom. Hos patienter med avancerede stadier af kronisk nyresygdom forkalkes både store og små arterier ofte. Typiske almindelige røntgenaspekter viser enten en ujævn fordeling, der menes at være karakteristisk for intima-forkalkning i forbindelse med åreforkalkning eller i en rørledningslignende fordeling, der tilskrives mediekalkning (9,10). Men hos mange patienter med nyresygdom i slutstadiet, hvis ikke størstedelen af dem, udvikler de to processer parallelt.

Når vi ser nærmere på de mange grene af det store vaskulære træ, indser vi, at dets forgreninger ikke alle er skabt ens. Selvom alle kan forkalkes, udvikler kun nogle af dem aterosklerose, herunder koronararterierne, aorta og arterierne i underlivet og underekstremiteterne. I modsætning hertil forekommer andre relativt eller helt resistente over for den atheromatøse proces, såsom arterierne i de øvre ekstremiteter. Mønstre af aterosklerose modtagelighed er stærkt påvirket af iboende forskelle i cellerne, der komponerer det vaskulære system på forskellige steder (11). Glat muskelcellelinjediversitet synes at være en vigtig determinant for de unikke egenskaber ved arterievægceller, der findes på forskellige anatomiske steder (12). Af interesse for den nuværende diskussion går den svage tilbøjelighed til brachial -, radial-og ulnararterierne mod aterosklerose ikke parallelt med de undertiden omfattende forkalkninger, der observeres på disse vaskulære steder.Medieforkalkning kan induceres eksperimentelt hos dyr, der er ret resistente over for aterosklerose, såsom forskellige vildtypestammer af rotter og mus, ved at skabe kronisk nyresvigt og fodre farmakologiske mængder af D-vitamin eller dets derivater. Det ser således ud til, at mediekalkning kan forekomme i fravær af intima-forkalkning og aterosklerose, i det mindste i forsøgsdyret. Hvorvidt dette også gælder for den menneskelige tilstand er genstand for denne debat. Det bemærkes, at mediecalciumaflejring heller ikke er en homogen tilstand. Således er hydroksyapatit det dominerende mineral i diabetisk arteriel medial forkalkning, men i vitamin D-toksicitet er det hvidlockit (13).

endelig menes den kliniske relevans af intima-forkalkning at være forskellig fra mediekalkningen. Mens intima forkalkning synes at bidrage til plak sårbarhed, muligvis i en bifasisk måde, medier forkalkning bidrager til vaskulær stivhed, hvilket igen øger puls-bølge hastighed til at sænke diastolisk blodtryk og øge systolisk blodtryk (14). Fra et prognostisk synspunkt synes sondringen mellem intima og medieforkalkning også at være nyttig. London et al. har vist ved hjælp af arteriel ultrasonografi, at vedligeholdelseshemodialysepatienter med overvejende intima-forkalkning har en højere relativ risiko for dødelighed end dem med overvejende mediekalkning, hvis relative risiko igen er meget større end hos dem uden forkalkning (10). Problemet hos patienter er imidlertid, at en klar skelnen mellem intima og medieforkalkning er umulig med i øjeblikket tilgængelige ikke-invasive billeddannelsesteknikker. Kun lysmikroskopianalyse af karprøver indsamlet under operation eller postmortem tillader denne sondring under forudsætning af, at der anvendes passende farvningsmetoder. Problemet bliver endnu værre, når man overvejer det faktum, at de fleste voksne patienter med kronisk nyresygdom lider af både intima og medieforkalkning.

Dette er hovedårsagerne til denne debat. Lad os nu se argumenterne for og imod den etablerede skelnen mellem medier og intima forkalkning, og lad os håbe, at læseren får en bedre forståelse af dette spørgsmål efter nøje at have afvejet fordele og ulemper fremsat af de to eksperter.

• Copyright Kristian 2008 af American Society of Nephrology