resultater

kohorterne undersøgt i denne undersøgelse er opsummeret i tabel 1. Da middel-og medianværdierne for alder var meget ens, vises kun gennemsnitsalderen. Afd-manifestationskohorten omfattede alle vurderbare britiske patienter, postspørgeskemaet kohorte bestod hovedsageligt af patienter evalueret i klinikken. Deres gennemsnitlige alder var sammenlignelige, og spørgeskemakohorten blev måske beriget for patienter, der bor nærmere vores klinik, men patienter var parat til at rejse, og familier blev set på hjemmebesøg, så de demografiske forskelle ikke var væsentlige.

mortalitet

overlevelsesfunktionen i fig 1 viser den mediane kumulative overlevelse hos afd-mænd til at være 50 år, hvilket repræsenterer en omtrentlig reduktion på 20 år fra den generelle befolkning. Dødelighedskurven for afd-mænd viste et kraftigt fald i overlevelse efter 35-årsalderen. Dødsårsagerne var normalt multiple, overvejende nyresvigt / CVA. Nekropsirapporten hos ni patienter omfattede myokardieinfarkt (MI) / kardiomyopati og i tre diagnosen psykose. En patient døde af perforeret tarm og en fra lymfom efter en nyretransplantation.

prævalens af AFD i Storbritannien

prævalens var 1 ud af 366 000 mænd (n=80), gennemsnitsalder 33,69 år (95% CI 30,69; 36,69). Yderligere fire mænd med ufuldstændig dokumentation blev udelukket. Der var i alt 67 familier, hvor AFD er blevet dokumenteret, indeholdende berørte bærerhunner og berørte mænd. I flertallet, AFD adskilte sig i løbet af de sidste tre til fire generationer, undtagen hos 20 mænd, der ikke havde nogen familiehistorie med afd. I halvdelen af disse blev bærerstatus hos deres mor bekræftet ved klinisk undersøgelse, leukocyt-og hårrods-estimater af karrus-galactosidase og derefter ved mutationsanalyse. Hos de resterende hanner er oprindelsen af den nye mutation på nuværende tidspunkt ukendt.

tabel 1 viser de grupper af patienter, der blev undersøgt i undersøgelsen med data om antal patienter, gennemsnitsalder og konfidensinterval.

tabel 2 viser gennemsnitsalderen for indtræden af karakteristiske afd-manifestationer (begyndelse af neuropatisk smerte, angiokeratom) og alvorlige komplikationer af sygdommen. Hyppigheden af sygdomsmanifestationer i denne kohorte er vist i tabel 3. For hver parameter angiver tallet antallet af patienter, hvorfra der blev opnået en bestemt information, og procentdelen blev beregnet ud fra dette tal. For alder ved sygdomsmanifestation for patienter, der siden er døde, blev dette registreret som alder ved patientens sidste gennemgang. Mange data var nødvendige for mange patienter og viste sig vanskelige at opnå. Det samlede antal patienter undersøgt i tabel 2 og 3 varierer derfor med hver manifestation.

neuropatisk smerte (N=93)

selvrapporteret begyndelsesalder blev opnået fra 81 patienter, der nogensinde havde lidt af smerte (12 patienter havde aldrig smerter, se nedenfor). Størstedelen udviklede smerter i medianalderen 4-12, men flere i en senere alder af 17,18, 24, 25, 28 og 51. På grund af denne variable begyndelsesalder i denne kohorte blev hyppigheden af neuropatisk smerte beregnet ud fra både voksne og børn; 77% af patienterne oplevede smerter i deres nuværende alder, interval 4-61 år. Udløsere for smertedebut var: varmt vejr i 73,1%, fysisk træning 53,6%, stress 43,9%, alkoholindtagelse 26,8%, feber 58,5% og 12,2% følte, at smerter var opstået uden nogen åbenbar grund. Tres procent tager antikonvulsiva og opiater i de doser, de var i stand til at tolerere, resten tog ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddelpræparater eller ingen smertestillende midler på grund af bivirkninger. Derudover brugte 19,5% hvile, 2,4% afslapning og 4,8% på anvendelse af kolde kompresser. Der var nogle universelle oplevelser såsom placering af smerter (i hænder og fødder) eller arten af smertefornemmelserne (såsom forbrænding), mens andre oplevede idiosynkratiske smertemønstre. I alt 29,2% af respondenterne beskrev deres smerte som en konstant baggrundssmerter, mens 53.6% beskrev deres smerte som både konstant baggrundssmerter kombineret med angreb af ulidelig smerte, der forekommer i gennemsnit fire til seks gange om året og varer flere dage.

Fig 2 viser procentdelen af patienter med smerte stratificeret for alder ud over smertescore “som værst i den sidste uge” ved hjælp af McGill pain-spørgeskemaet (kort form). Figur 2 viser også antallet af patienter fra denne kohorte i hver aldersgruppe. Median smerte score hos alle patienter, selv dem på antikonvulsiva, var 5 (på skala 0-10). Over halvdelen (65%) scorede mellem 5 og 9, hvilket betragtes som smertesværhedsgrad, der forstyrrer dagligdagen.

hos 11% af patienterne er smerten stoppet i en gennemsnitlig alder på 24 år i aldersgruppen 12-35 år. I alt 12,9% (12 patienter) havde aldrig haft neuropatiske smerter. Fire var under 15 år, og smerten kan stadig udvikle sig, tre patienter var i alderen 17, 24 og 26, og aldersgruppen for de resterende fem patienter var 44-58.

børn klagede normalt over følsomme, smertefulde fødder og hænder under almindelige pyreksiale sygdomme i barndommen, selvom disse reagerede på enkle analgetika. Med tiden steg smerteintensiteten, og angreb forekom hyppigere under sportssessioner og også uden overophedning eller pyreksi. På dette tidspunkt blev børn ofte indlagt på hospitalet og krævede morfin til akutte anfald og antikonvulsiva til kronisk smertelindring.

Tia ‘ er og CVA er ikke hidtil blevet rapporteret hos børn, og i dette studie blev de under 18 år ekskluderet. Tabel 2 viser begyndelsesalderen separat for TIA eller CVA hos voksne. Tabel 3 viser hyppigheden af begge, da TIA ofte gik forud for CVA, og begge var ofte til stede hos den samme patient. En mand havde CVA i en alder af 18 og en udviklede ensidig blindhed på grund af central retinal arterietrombose efterfulgt af flere slagtilfælde. Behandling med blodplader blev indledt hos de fleste patienter, men syntes ikke at forhindre yderligere CVA; formel analyse blev imidlertid ikke udført. Demens var til stede hos 18% og var i alle tilfælde forbundet med tilbagevendende CVA ‘er eller TIA’ er. Hovedpine blev rapporteret af 15% af patienterne og var også forbundet med Tia ‘er og CVA’ er, undtagen i et tilfælde med typiske migræneanfald. To mænd (n=97) havde milde indlæringsvanskeligheder af ukendt årsag.

nyredialyse og nyretransplantation

nyresvigt i slutstadiet (ESRF) i barndommen er meget sjælden (det er forekommet hos en 15-årig, personlig kommunikation) og til frekvensberegningen i denne undersøgelse blev børn under 18 år udelukket (tabel 3). Aldrene ved begyndelsen af nyredialyse og for nyretransplantation er vist separat i tabel 2. En mand i denne kohorte præsenterede ESRF i en alder af 18 år.

nyrefunktion (tabel 3)

alder for debut af ESRF viste betydelig Inter – og intrafamilial variation. De følgende sagsoversigter illustrerer spektret af afd-manifestationer. Tre patienter, der døde for nylig i alderen 44, 55 og 61, havde normale nyrefunktionstest kort før døden. Den 44-årige patient med en frameshift-mutation (1 BP-deletion ved nukleotid 520) og et leukocyt-Kurt-galactosidase-niveau på 3.6 nmol / mg protein / T havde svær kardiomyopati, koronararteriesygdom, multipel CVA og neuropatisk smerte, men ingen angiokeratom. Hans dødsårsag var koronar insufficiens. Det resterende niveau er 7,2%, hvilket er i det milde “hjertevariant” – interval.8

Der var også interfamilial variation. Hans identiske tvillingebror døde pludselig ved 34 med de samme manifestationer, men en 30-årig fætter har neuropatisk smerte behandlet med antikonvulsiva midler, angiokeratom, som først blev bekræftet i klinikken i en alder af 28 år, alvorlige mavesmerter, mild kardiomyopati og forværret nyrefunktion. Disse medlemmer af samme familie var uenige med hensyn til nyrefunktion og angiokeratom. Den 55-årige patient med en ny missense-mutation (r112c) blev diagnosticeret på grund af angiokeratom i en alder af 33 år og blev fulgt op i 20 år af en nyreenhed, men hans nyrefunktion forblev normal. Han havde ingen neuropatiske smerter eller andre symptomer og arbejdede som bygherre indtil han var 52 år, da han præsenterede med tilbagevendende slagtilfælde og demens. Den 61-årige patient havde en IVS5 + 2T>C-mutation i ekson 6 og et leukocyt-largalactosidase-niveau på 1,2 nmol/mg protein/h. det resterende niveau er 2.4%, hvilket er i det milde” hjertevariant ” – interval.8 Han havde ekstremt alvorlige neuropatiske smerter fra meget tidlig barndom, udbredt angiokeratom og mild kardiomyopati. Han led af ekstremt alvorlige mavesmerter og døde af en perforeret tarm, men hans nyrefunktion forblev normal. Hans bror døde af nyresvigt i alderen 50 år. Hans nevø har alvorlige neuropatiske smerter, kardiomyopati, ESRF og CVA i en alder af 32 år. Patienter i denne familie viste uoverensstemmelse for nyreinddragelse. Disse sagshistorier illustrerer den variable progression af afd-patologi hos individuelle patienter og viser, at et eller flere karakteristiske symptomer/tegn kan være fraværende hos individuelle patienter uden at dette er “atypisk”.9 en 5 årig dreng fra denne kohorte præsenteret med idiopatisk nefrotisk syndrom af barndommen. Hans nyrebiopsi viste ændringer i fokal segmental glomerulosklerose, og histopatologiske træk ved afd var fraværende.

hjertefunktion

meget få patienter under 20 år havde udført undersøgelser, så alderen for kardiomyopati i denne kohorte kunne ikke bestemmes. Der var en tendens til, at ældre patienter havde stadig mere alvorlig koncentrisk venstre og højre ventrikulær hypertrofi og forstørret venstre atrium, men der var også mænd i alderen 35-40 år med normale ekkokardiogrammer. Stigningen i IVSd-og LVD-værdier over det normale interval var normalt de første abnormiteter, der blev påvist.

abnormiteter i hjerteklappen, der blev påvist på ekkokardiogram, bestod af mild til moderat mitral regurgitation og fortykkelse af aortaklappen. En patient havde mild koarctation af aorta og medfødt bicuspid aortaklap, og en anden patient havde ASD.

gennemsnitsværdien for PR-interval var 139,38 MSEK (95% CI 131,93; 146,83) (n=32), hvilket ligger inden for det normale interval på 120-210 MSEK. En yderligere patient havde atrieflimren, og to havde supraventrikulære ektopier. Almindelige EKG-abnormiteter var dem hos LVH, og to patienter havde henholdsvis delvis venstre og højre bundtgrenblok. En patient havde vellykket ablation for ulv-Parkinson-hvidt syndrom.

den gennemsnitlige pulsfrekvens var 59,25 bpm (95% CI 56,53; 61,97), median 57, Men en relativt langsom pulsfrekvens blev observeret hos ældre mænd og hos dem med signifikant kardiomyopati. Den laveste registrerede pulsfrekvens var 41 bpm hos en 37 år gammel mand med svær kardiomyopati og aorta-og mitralventilregurgitation. Koronararterieinddragelse blev kun dokumenteret hos tre patienter (n=32). Den ene havde en ringere perfusionsdefekt ved thalliumscanning, hvilket tyder på iskæmi, en havde delvis enkeltkarstenose, og en havde koronar tredobbelt bypass. En patient døde pludselig postoperativt (nyretransplantation) fra koronar trombose. Renovaskulær hypertension var til stede hos kun en patient.

GASTROINTESTINAL funktion

GI-symptomer bestod af tilbagevendende anfald af mavesmerter, beskrevet som kolik med brændende smerter, placeret i midten og underlivet. Kvalme, opkastning og følelse af abdominal distension var almindelige, og nogle patienter oplevede overfladisk abdominal hud ømhed. GI symptomer tendens til at forekomme efter måltider og ofte patienter var bange for at spise som følge af disse symptomer. Alle symptomatiske patienter havde adskillige undersøgelser, herunder bariummåltid, gastroskopi og koloskopi, som alle var normale. En symptomatisk patient havde delvis kolektomi for volvulus, og en havde kolostomi, der til sidst døde af en perforeret tyktarm, som viste omfattende divertikulær sygdom. GI-symptomer opstod så tidligt som 12 år og blev almindeligvis citeret som et hovedsymptom for AFD (med smerte) hos mænd i alderen 30 til 50 år. En 49 årig mand var hus bundet på grund af op til 20 episoder af vandig diarre per dag.

syvogfyrre procent (n=57) af patienterne betragtede sig undervægtige. Kropsmasseindeks (BMI) er en valideret måling til evaluering af fedme, med et normalt interval på 19-25, 10 brugte vi BMI til at vurdere vægten hos afd-mænd. BMI blev beregnet ud fra baseline-vægten af 20 patienter, der har tilsluttet sig udskiftningsstudiet. Tolv havde signifikante GI-symptomer, og deres gennemsnitlige BMI var 18,68 (95% CI 16,96; 20,40). Otte patienter var asymptomatiske, og deres gennemsnitlige BMI var 25,40 (95% CI 22,54; 28,26). En testanalyse af disse to gruppers resultater viste, at denne forskel var statistisk signifikant (p=0,01). Dette resultat antyder, at GI-symptomer er forbundet med en lavere BMI-score.

andre manifestationer af afd

en grad af høretab blev noteret under klinisk gennemgang hos flere patienter og blev efterfølgende inkluderet i panelet med direkte spørgsmål.

audiogrammer viste mildt til svært højfrekvent sensorineural høretab, bilateralt eller ensidigt i 2-3 KHS-området. Tre patienter uden en familiehistorie med døvhed havde bekræftet alvorligt sensorineuralt og ledende høretab diagnosticeret under 10 år, og alle havde høreapparater. En patient havde ensidig kolesteatom diagnosticeret i barndommen. Tinnitus bestod af korte episoder, der startede mellem 12 og 15 år og fortsatte til voksenalderen med varierende grad af sværhedsgrad. Forsinket pubertet og kort statur i barndommen blev dokumenteret hos tre patienter (n=70). Kun to patienter (n=93) har præsenteret håndartropati i barndommen.

afd-diagnose blev stillet efter indtræden af neuropatisk smerte og angiokeratom. Asymptomatisk forstørrelse af de interphalangeale led var et hyppigt fund hos ældre mænd, men blev ikke formelt vurderet.

overdreven træthed blev rapporteret af voksne, men var ikke til stede hos børn.

dysmorfe ansigtsegenskaber var til stede ved omhyggelig inspektion hos ca.halvdelen af de evaluerede patienter (fig. 3) og var, når de var til stede, genkendelige i alderen 12-14 år. Selv efter år med regelmæssige kliniske vurderinger af AFD var ansigtsegenskaberne hos nogle patienter usikre, og i næsten halvdelen af dem blev dysmorfe ansigtsegenskaber bedømt til at være fraværende. Subjektiv hypohidrose blev rapporteret af 56% (n=52) af voksne og var ikke til stede hos børn. Delvis og tilsyneladende total kropshypohidrose blev observeret og havde tendens til at forekomme hos ældre aldersgrupper, hvilket resulterede i overophedning og hos nogle patienter i ekstrem temperaturintolerance i sommermånederne.

tilstedeværelsen af angiokeratom corporis diffusum, det karakteristiske udslæt af AFD, blev vurderet hos 50 patienter i klinikken og hos de resterende patienter af patienternes hospitalspecialister. Tabel 2viser begyndelsesalderen og tabel 3 hyppigheden i denne kohorte. Hos de fleste patienter var medianalderen for debut 14-16 år, men tidlig begyndelse (navleudslæt ved fødslen) og sen begyndelse af sparsomme læsioner i en alder af 28 var også til stede. Læsionerne består af et stigende antal overfladiske, dilaterede kapillærer, som ikke blancherer på tryk, bliver hævede, kan bløde, bliver mørkerøde, keratiniserede og falder af. Disse læsioner udvikler sig langsomt i området” badestamme”, især på dorsum af penis, pungen, balder, indre lår og ryggen. Med alderen bliver læsionerne talrige og spredte for at være tydeligt synlige på læberne, fingerspidserne, håndfladerne og tæerne. Interessant nok blev fem voksne mænd i alderen 25 Til 56 observeret i denne undersøgelse med fuldstændig fravær af disse karakteristiske læsioner, men med andre manifestationer af afd.

alder ved diagnose blev opnået fra 64 patienter (gennemsnit 21, 9, 95% CI 19, 09, 24, 71). Hos 19 patienter var alderen ved diagnosen ukendt, og hos 15 patienter var diagnosen valgfri i form af en prænatal test. Da de neuropatiske smerteangreb og angiokeratom er karakteristiske for afd, blev tidsforsinkelsen til diagnose opnået.

forsinkelse i diagnosen AFD fra begyndelsen af neuropatisk smerte (n=39) var et gennemsnit på 8,18 år (95% CI 5,57; 10,79) og fra begyndelsen af angiokeratom (n=53) var et gennemsnit på 10,70 år (95% CI 7,97; 13,43). Diagnosen afd blev ofte stillet tilfældigt, og anerkendelsen af hornhinde verticillata og angiokeratom af henholdsvis øjenlæger og hudlæger var høj.

psykosociale parametre

Data blev opnået fra det afd-specifikke spørgeskema.

generel sundhed og civilstand

ingen af patienterne havde kræft, diabetes eller andre yderligere diagnosticerede lidelser. Tre patienter (6,8% fra n=46) havde tidligere haft myokardieinfarkt. Kun 42% af gruppen (n=46) var gift, og to af disse blev adskilt eller skilt.

uddannelse

tredive procent (n=34) af patienterne opnåede ikke grundskoleuddannelsesbeviset (o-niveauer eller GCSE ‘ er), men 35% opnåede det avancerede skolecertifikat (a-niveauer). Resultaterne af afd-drenge sammenlignet positivt med den britiske mandlige befolkning i år 1979/80 (n=460 000), da 49% ikke opnåede O-niveauer og 17% opnåede a-niveauer (årlig abstrakt af statistikker, Central Statistical Office, 1982-udgave, nr.118, s. 70 og 129).

i alt 80,9% af patienterne oplyste, at AFD påvirkede deres deltagelse i skolen, og et lignende antal patienter (83,3%) rapporterede, at afd påvirkede deres evne til at deltage i sport.

beskæftigelse (n=46)

otte patienter (17%) oplyste, at de aldrig havde haft et job på grund af diagnosen afd. Kun 56.8% var i øjeblikket beskæftiget. I alt 70,2% af patienterne oplyste, at AFD-smerter forstyrrede deres job og nødvendiggjorde at tage fri fra arbejde. Andre manifestationer af AFD, for eksempel diarre og træthed, blev rapporteret af 68,5% patienter som forstyrrende for deres evne til at udføre et job.

sociale aktiviteter (n=46)

i alt 36,3% rapporterede, at deres sociale aktiviteter specifikt var begrænset af smerte, og yderligere 26,4% mente, at sociale aktiviteter var begrænset af rækken af andre afd-relaterede symptomer; 9.1% af patienterne oplyste, at de slet ikke var gået ud for at hygge sig.

psykoseksuel (n=46)

i alt 73,8% rapporterede udslæt på deres kønsorganer, og 64,4% var flov over det. En lille gruppe (16%) rapporterede kønssmerter. Disse har påvirket nydelse af køn i over halvdelen af prøven (55%) og angiveligt påvirket både libido (48,7%) og selvværd (68,3%). Næsten to tredjedele (61,5%) af patienterne bemærkede, at disse manifestationer af AFD resulterede i en frygt for at indlede seksuelle forhold, især i teenageårene.

lægebehandling ratings (n=46)

pleje ratings var alarmerende dårlig. Knap halvdelen vurderede de oplysninger, der blev leveret på diagnosetidspunktet, som dårlige (46%), 45% bemærkede, at genetisk rådgivning havde været dårlig, og en fjerdedel af prøven (24%) mente, at efterfølgende medicinsk behandling var dårlig. Næsten en ud af to respondenter mente, at Deres læges viden om afd ved opfølgning stadig var utilstrækkelig (46%).