nøglepunkter

• prognosen for patienter med mCRPC er forbedret i løbet af de sidste par år på grund af introduktionen af nye midler.
• den optimale sekvens af administration af disse terapeutiske midler forbliver som et bevægeligt mål og er ikke veletableret. Beslutninger træffes normalt i henhold til patienternes kliniske tilstande og sygdomskarakteristika og sikkerhedsprofilen og tilgængeligheden af nye lægemidler.
* for nylig forbedrede vi resultaterne i indstillingen på tredje linje efter docetaksel og en ARTA. Olaparib er en ekstra mulighed for anden-og tredjelinjebehandling hos dem med ændringer i BRCA1, BRCA2 og ATM.forståelse af modstandsmekanismerne kan give en begrundelse for at foreslå specifikke strategier.
• en delmængde af patienter kan drage fordel af molekylært målrettede terapier, hvilket fremhæver vigtigheden af genomisk test i den kastreringsresistente indstilling.
• immunterapi kan give fordel for nogle undergrupper af patienter, såsom dem med MSI-høje tumorer. Undersøgelser vedrørende kombinationsbehandling med immunkontrolhæmmere er i gang.

sagen

en 69-årig mand med en tidligere medicinsk historie med metastatisk prostatacancer behandlet med androgen deprivationsterapi (ADT) med leuprolid i 18 måneder præsenteret med ny lændesmerter og et prostata-specifikt antigen (PSA) niveau, der steg fra en nadir på 3 ng/mL til 75 ng / mL med tilstrækkelig testosteronundertrykkelse. En computertomografi (CT) scanning og knoglescanning viste nye knoglelæsioner uden visceral involvering. Derfor blev diagnosen kastreringsresistent prostatacancer (CRPC) stillet, og han påbegyndte behandling med docetaksel og soledronsyre med klinisk fordel og tilstrækkelig tolerance. Responsevaluering efter 6 cyklusser viste, at PSA-niveauet faldt til 7 ng/mL, og der var stabil sygdom ved billeddannelse.

efter 9 cyklusser af docetaksel klagede patienten imidlertid over smerter i hans venstre hofte og lændehvirvelsøjlen. Knoglescintigrafi bekræftede nye knoglemetastaser i venstre iliacben. På dette tidspunkt var hans PSA-niveau 63 ng/mL. Han modtog palliativ strålebehandling til venstre bækken og startede abirateron med prednison. Han havde symptomatisk forbedring og et biokemisk respons med et PSA-niveau på 10 ng/mL.

seks måneder senere blev sygdomsprogression dokumenteret med et PSA-niveau på 262 ng/mL, en stigning i antallet af knoglelæsioner og nye metastatiske bilaterale subpleurale knuder (Figur 1).

Hvad er den bedste behandlingsmulighed for denne patient?
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

korrekt svar:

C. Det forbedrer de kliniske resultater hos patienter med metastatisk CRPC (mCRPC), der tidligere er behandlet med docetaksel og et androgenreceptormålretningsmiddel (ARTA).

Diskussion

prostatacancer er den næst mest almindelige malignitet hos mænd og den femte årsag til kræftdød på verdensplan med et skøn på mere end 1,2 millioner nye tilfælde og over 350.000 dødsfald i 2018.1 i USA er prostatacancer den mest almindelige kræft, der omfatter 21% af de nye tilfælde af kræft, og den anden årsag til kræftdød, med over 30.000 årlige dødsfald forventet i 2020.2

ADT med bilateral orchiektomi eller en luteiniserende hormonfrigivende hormonagonist eller antagonist har været rygraden i behandlingen af metastatisk kastration-na-karrusel prostatacancer siden 1940 ‘ erne.3 tilsætningen af docetaksel eller et androgenrektormålrettende middel (ARTA) til ADT er blevet en standard for pleje for disse patienter baseret på data fra randomiserede fase III-forsøg, der viser overlegenheden ved kombineret behandling over ADT alene med hensyn til samlet overlevelse (OS) progressionsfri overlevelse (PFS).4-6 udvalgte patienter med sygdom med lavt volumen kan også drage fordel af lokal behandling med stråling til den primære tumor.7

På trods af høje responsrater Udvikler stort set alle patienter sig i sidste ende til CRPC i en gennemsnitlig tid på 2 år efter diagnosen.4 i løbet af de sidste par år har flere midler vist forbedrede kliniske resultater i denne indstilling: docetaksel, 8 cabasitaksel,9 abirateron,10,11 ensalutamid,12,13 sipuleucel-T,14 og radium-223.15 disse midler kan administreres for at forbedre overlevelsen, men det er ofte udfordrende at bestemme den bedste sekventeringsstrategi på grund af manglen på direkte, potentielle, randomiserede sammenligninger og bevægelsen af mange af disse midler til brug i tidligere sygdomstilstande og krydsresistens mellem midler.

Sekventeringsstrategier i (mCRPC) påvirkes af valget af førstelinjebehandling, som i fravær af head-to-head sammenligninger af ARTAs og docetaksel ofte afhænger af patientens kliniske egenskaber (f.eks. sygdomspræsentation, funktionel status, metastasested , varighed af respons på tidligere behandling, tilstedeværelse af signifikante comorbiditeter , toksicitetsprofil af lægemidlet, potentielle interaktioner, omkostninger, tilgængelighed og patientpræferencer).16

hos patienter, der udvikler sig efter førstelinjedoketaksel, har flere lægemidler vist forbedret OS. I TROPIC-forsøget viste cabasitaksel et OS på 15 måneder og en PFS på 2,8 måneder.9 Abirateron var forbundet med et OS på 14,8 måneder og en PFS på 5,6 måneder i COU-AA-301-forsøget.10 i AFFIRM-forsøget viste en OS på 18,4 måneder og en PFS på 8,3 måneder.12 disse midler er ikke blevet sammenlignet hoved til hoved, så den ene overlegenhed over hinanden kan ikke afsluttes. Valg af terapi er normalt lavet på individuel basis og læge ekspertise.

aktiviteten af et efterfølgende hormonalt middel i mCRPC er begrænset efter svigt i en første linje ARTA. Et prospektivt fase II-forsøg i Canada sammenlignede abirateron efter progression og omvendt sekvens. Hos patienter, der fik andenlinie-abirateron efter abirateron, var mediantiden til PSA-progression 3,5 måneder sammenlignet med 1,7 måneder hos dem, der fik andenlinie-abirateron efter abirateron (HR, 0,66; P = .23).17 begge mediantider til PSA-progression var kortere end de 10,2 måneder, der blev registreret hos patienter behandlet med abirateron efter docetaksel i COU-AA-301-studiet.10

en post hoc-analyse fra COU-AA-302-forsøget, hvor patienter fik abirateron i første linje, var PFS mindre end 4 måneder hos dem,der fik en anden ARTA i anden linje, 18 sammenlignet med 7,6 måneder hos dem, der fik docetaksel i anden linje.19 i en anden retrospektiv kohorte af 546 amerikanske patienter, der udviklede sig efter førstelinjebehandling med en ARTA, modtog 340 en anden ARTA, og 206 modtog en taksan som andenlinjeterapi. Analysen viste, at den samlede responsrate (ORR) var større i gruppen, der fik kemoterapi sammenlignet med gruppen, der fik en ARTA (44% mod 24%), men der var ingen forskel i OS (HR, 0,90).20 svar A er derfor muligvis ikke den bedst mulige løsning for denne patient, da abirateron var den tidligere behandling, han modtog.

disse fund antyder, at den sekventielle anvendelse af ARTAs kan føre til manglende respons på grund af risiko for krydsresistens, mens docetaksel forbliver aktiv, skønt mindre end ved anvendelse i første linje. Genbehandling med docetaksel efter brug i første linje er også blevet beskrevet. Retrospektive analyser antyder, at effekten af en rechallenge er forbundet med intervallet mellem den sidste cyklus af førstelinjebaseret kemoterapi og progression. Nogle serier rapporterer en PFS-fordel med et behandlingsfrit interval,der varer mere end 3 måneder21, 22; andre efterforskere antyder, at den kliniske fordel er forbeholdt dem med et behandlingsfrit interval, der varer mere end 6 måneder uden nogen fordel i OS. Desuden mangler potentielle data, og svar B (rechallenge) kan være bedst forbeholdt, når der ikke er andre behandlinger til rådighed.

i tredje linje blev en samlet analyse af 13 retrospektive undersøgelser inklusive 1016 patienter evalueret den bedste behandlingssekventering af nye stoffer (ARTA-ARTA, Arta-cabataksel og cabataksel-ARTA) efter svigt i docetaksel; ingen af disse strategier viste klar overlegenhed over en anden, men en sekvens, der inkluderede cabataksel, antydede en mulig OS-fordel.23 dette blev senere bekræftet i fase III-KORTFORSØGET, som randomiserede 255 patienter med mCRPC, der udviklede sig på mindre end 12 måneder på en tidligere ARTA, før eller efter behandling med docetaksel, til at modtage Arta eller den anden ARTA.24 den mediane billeddannelsesbaserede PFS var 8 måneder med cabasitaksel versus 3,7 måneder med en ARTA (HR, 0,54; p l.001). Median OS var henholdsvis 13,6 sammenlignet med 11 måneder (HR, 0,64; P = .008). Fordelene ved denne medicin blev opretholdt uanset sekvensen af ARTA og docetaksel. Disse robuste prospektive data tyder på, at cabataksel nu er den foretrukne behandling i tredje linje efter docetaksel og 1 ARTA (tabel 1). Derfor er svar C i øjeblikket den bedste mulighed for denne patient, der har progressiv sygdom efter docetaksel og abirateron.

Radium-223 forlænger OS hos patienter, der er behandlet med kemoterapi na, og patienter, der er uegnede til behandling eller nægter behandling med docetaksel, og er godkendt i mCRPC med symptomatisk knoglemetastase uden visceral involvering.15 i betragtning af dets virkningsmekanisme er der ingen teoretisk krydsresistens med taksaner og ARTAs, og det kunne bruges i enhver linje hos kandidatpatienter. Samtidig administration af abirateron og radium-223 anbefales ikke, da data fra ERA 223-studiet viste en øget risiko for bivirkninger, når begge stoffer blev anvendt samtidigt.26 svar D (radium-223) er ikke passende, fordi vores patient i øjeblikket har visceral sygdom.

Sipuleucel-t er en autolog aktiv cellulær immunterapi, der har vist sig at forbedre OS i mCRPC, med en fordel på 4,1 måneder sammenlignet med placebo.14 fase III IMPACT-studiet udelukkede imidlertid patienter med viscerale metastaser, og derfor ville svar E (sipuleucel-T) ikke være egnet til denne patient.

et af nøglepunkterne i sekventeringsbehandling er at forstå mekanismen for resistens over for terapier. CRPC er ikke androgen uafhængig og fortsætter med at stole på androgen signalering.27 selvom abirateron repræsenterer gennembrud i behandlingen af mCRPC, har cirka 20% Til 40% af patienterne intet svar på disse midler, og blandt dem, der oprindeligt reagerer, vil næsten alle erhverve sekundær resistens.

en af de mest undersøgte resistensmekanismer er tilstedeværelsen af androgenreceptor splejsningsvarianter (AR-Vs). Antonarakis et al28 viste en sammenhæng mellem AR-V 7 (AR-V7) i cirkulerende tumorceller og dårlig prognose og resistens over for CRPC hos patienter med CRPC. I mangel af potentielle forsøg designet til at teste den forudsigelige værdi af AR-V7 – ekspression, når man vælger mellem taksan-og ARTA-baseret behandling, har dens påvisning kun prognostisk værdi.

genomiske undersøgelser har identificeret en anden potentiel drivkraft for resistens i erg-omlejringer, der involverer gener som TMPRSS2, SLC45A3 og NDRG1, der transkriberes af androgenreceptorer.16 Disse resultater kunne repræsentere potentielle terapeutiske mål i fremtiden.

CRPC er molekylært heterogen, da op til 23% af mCRPC harbor DNA-reparationsvejsafvigelser og 8% harbor kimlinjefund .25 tab af funktionsændringer i homologe rekombinationsreparationsgener er forbundet med et respons på Poly (ADP-ribose) polymeraseinhibering.29 det dybe fase III-forsøg sammenlignede olaparib versus abirateron hos patienter med mCRPC med somatiske ændringer i et hvilket som helst af 15 foruddefinerede gener med en rolle i homolog rekombinationsreparation, hvis sygdom havde udviklet sig på en tidligere ARTA.30 radiologiske PF ‘ er i kohorte a (inkluderede ændringer i BRCA1, BRCA2 og ATM) var 7,3 måneder i olaparib-gruppen versus 3,5 måneder i kontrolgruppen (HR, 0,43; P = .0001), og ORR var 33% mod 2,3%. OS-resultaterne er umodne, men en foreløbig analyse foreslog en fordel med olaparib (HR, 0.64) på trods af crossover.

endelig findes mikrosatellit ustabilitet-høj (MSI-høj) og mismatch reparation mangelfuld (MRD) tumorer hos 2% til 3% af patienterne med mCRPC.25 immunkontrolinhibitoren er godkendt til behandling af patienter med solide tumorer, der har disse markører. I et prospektivt forsøg udført på Memorial Sloan Kettering Cancer Center blev 11 patienter med mCRPC med MSI-høj sygdom behandlet med anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmeret celledød-ligand 1(PD-L1) terapi. Mere end 50% af patienterne opnåede et PSA-respons, og 45% var stadig i behandling i op til 89 uger.31 hos patienter uden MSI-høje eller MRD-funktioner er responsen på pembrolisumab mere beskeden. I fase II KEYNOTE-199-studiet, der inkluderede patienter med mCRPC med progression efter docetaksel og mindst 1 målrettet endokrin behandling, var ORR 5% hos PD-L1-positive patienter og 3% hos PD-L1-negative patienter. Blandt en tredje kohorte af patienter med knogledominerende sygdom uanset PD-L1-status opnåede 22% sygdomskontrol.32 Pembrolisumab undersøges også i kombination med andre behandlinger. I en foreløbig rapport fra KEYNOTE-365-forsøget viste PSA-responsrate på 9%, en radiografisk PFS på 4 måneder og et OS på 14 måneder.33

potentialet for molekylært målrettet behandling hos patienter med mCRPC fremhæver vigtigheden af genomisk test i denne population. Vores patient blev anbefalet at blive testet for at udvide sine behandlingsmuligheder.

resultatet af dette tilfælde

patienten påbegyndte behandlingen med 25 mg / m2 hver 3.uge. I øjeblikket har han modtaget 2 cyklusser med kemoterapi med mild toksicitet (grad 1 perifer neuropati), og hans PSA-niveau faldt mere end 50%. En kontrol CT-scanning og knoglescanning for at evaluere respons afventer.

finansielle oplysninger: Forfatterne har ingen væsentlig økonomisk interesse i eller andet forhold til producenten af et produkt eller en udbyder af en tjeneste, der er nævnt i denne artikel.

1. Det Internationale Agentur for Kræftforskning. Global Cancer Observatory. Det Internationale Agentur for Kræftforskning hjemmeside. http://globocan.iarc.fr. Udgivet 2018. Adgang Til 30.Marts 2020.

2. American Cancer Society. Kræftfakta & tal 2020. American Cancer Society hjemmeside.. – Nej.kræft.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Udgivet 2020. Adgang Til 30.Marts 2020.

3. Huggins C, Hodges CV. Undersøgelser af prostatacancer. I. virkningen af kastration, østrogen og androgeninjektion på serumphosphataser i metastatisk karcinom i prostata. Kræft Res. 1941; 1 (4): 293-297.

4. Chen YH, Carducci M, Et Al. Kemohormonal terapi i metastatisk hormonfølsom prostatacancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747.

5. Efterforskere af breddegrad, Tran N, Fein L, et al; breddegrad. Abirateron plus prednison ved metastatisk, kastrationsfølsom prostatacancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin Aj, Stockler MR, et al. Med standard førstelinjebehandling i metastatisk prostatacancer. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, BT CD, et al; Systemisk terapi til avanceret eller metastatisk prostatacancer: evaluering af lægemiddeleffektivitet (STAMPEDE) efterforskere. Strålebehandling til den primære tumor for nydiagnosticeret, metastatisk prostatacancer( STAMPEDE): et randomiseret kontrolleret fase 3-forsøg. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016 / S0140-6736(18)32486-3.

8. Tannock IF, de med R, bær er; skat 327 efterforskere. Prednison eller mitoksantron plus prednison til avanceret prostatacancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720.

9. de Bono JS, Oudard S, Ouguroglu M, Et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abirateron i metastatisk prostatacancer uden tidligere kemoterapi. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056 / NEJMoa1209096.

12. Scher Hej, boblende K, Saad F, et al; bekræfte efterforskere. Øget overlevelse i prostatacancer efter kemoterapi. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506.

13. Øl TM, Armstrong AJ, Rathkopf de, et al; sejre efterforskere. Metastatisk prostatacancer før kemoterapi. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. K. K., Higano CS, Shore ND, et al; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-t immunterapi til kastreringsresistent prostatacancer. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al; ALSYMPCA efterforskere. Alfa emitter radium – 223 og overlevelse i metastatisk prostatacancer. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755.

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia a, Messina C. Sekventeringsstrategier i det nye behandlingslandskab af prostatacancer. Fremtidig Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217 / fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, et al. Optimal sekventering af abirateronacetat og abirateronacetat plus prednison i metastatisk kastreringsresistent prostatacancer: et multicenter, randomiseret, open-label, fase 2, crossover forsøg. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016 / S1470-2045(19)30688-6.

18. Smith MR, Saad F, Rathkopf de, et al. Kliniske resultater fra androgen-signaleret terapi efter behandling med abirateronacetat og prednison hos patienter med metastatisk kastreringsresistent prostatacancer: post hoc-analyse af COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j. eururo.2017.03.007.

19. de Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Efterfølgende kemoterapi og behandlingsmønstre efter abirateronacetat hos patienter med metastatisk kastreringsresistent prostatacancer: post hoc-analyse af COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j. eururo.2016.06.033.

20. Åh, Miao R, Vekeman F, et al. Virkelige egenskaber og resultater hos patienter med metastatisk kastreringsresistent prostatacancer, der modtager kemoterapi versus androgenreceptormålrettet terapi efter svigt i første linje androgenreceptormålrettet terapi i samfundet. Clin Genitourin Kræft. 2018;16(1):50-57. doi: 10.1016 / j. clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Rechallenge i kastreringsresistent prostatacancer: definition af kliniske faktorer for vellykket behandlingsrespons og forbedring af den samlede overlevelse. Int Urol Nephrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. Intervallet fra den sidste cyklus af kemoterapi baseret på docetaksel til progression er forbundet med effekten af efterfølgende docetaksel hos patienter med prostatacancer. Eur J Kræft. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Sekventering af nye midler efter docetaksel hos patienter med metastatisk kastreringsresistent prostatacancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016 / j. critrevonc.2015.07.013.

24. de med R, De Bono J, Sternberg CN, et al. Ved metastatisk prostatacancer. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206.

25. Robinson D, van Allen DM, vil YM, et al. Integrativ klinisk genomik af avanceret prostatacancer. Celle. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j.celle.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Tilføjelse af radium-223 til abirateronacetat og prednison eller prednisolon hos patienter med kastreringsresistent prostatacancer og knoglemetastaser (ERA 223): et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016/S1470-2045 (18) 30860-