ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la sección de PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Mielosupresión, Inmunosupresión, Insuficiencia de la médula ósea e Infecciones

El citoxano (ciclofosfamida) puede causar mielosupresión (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y anemia), insuficiencia de la médula ósea e inmunosupresión grave que puede provocar infecciones graves y a veces mortales, como sepsis y shock séptico. Las infecciones latentes se pueden reactivar .

La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a criterio del médico responsable del tratamiento. En caso de fiebre neutropénica, está indicada la terapia con antibióticos. También pueden estar indicados los antimicóticos y/orantivirales.

La monitorización de los recuentos sanguíneos completos es esencial durante el tratamiento con ciclofosfamida para poder ajustar la dosis, si es necesario.No se debe administrar ciclofosfamida a pacientes con neutrófilos ≤ 1.500/mm3 y plaquetas < 50.000/mm3.El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado, o debe interrumpirse, o reducirse la dosis, en pacientes que tengan o desarrollen una infección grave.Se puede administrar G-CSF para reducir los riesgos de complicaciones de neutropenia asociadas con el uso de ciclofosfamida. Se debe considerar la profilaxis primaria y secundaria con G-CSF en todos los pacientes que se considere que tienen mayor riesgo de complicaciones por neutropenia. Los nadirs de la reducción en el recuento de leucocitos y trombocitos se alcanzan generalmente en las semanas 1 y 2 de tratamiento.Se espera que los recuentos de células de sangre periférica se normalicen después de aproximadamente 20 días. Se ha notificado insuficiencia de médula ósea. Se puede esperar mielosupresión grave, especialmente en pacientes pretratados o que reciben quimioterapia y/o radioterapia concomitantes.

Toxicidad Urinaria y Renal

Se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria con ciclofosfamida. Puede ser necesario un tratamiento de apoyo médico y/o quirúrgico para tratar los casos prolongados de cistitis hemorrágica grave. Suspender el tratamiento con ciclofosfamida en caso de hemorragia cistitis grave. La urotoxicidad (ulceración de la vejiga, necrosis, fibrosis, contractura y cáncer secundario) puede requerir la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida o la cistectomía. La urotoxicidad puede ser mortal. La urotoxicidad puede ocurrir con el uso a corto o largo plazo de ciclofosfamida.

Antes de comenzar el tratamiento, excluir o corregir cualquier obstrucción de extracción de orina . El sedimento urinario debe examinarse regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de urotoxicidad y/o nefrotoxicidad. La ciclofosfamida debe utilizarse con precaución, si es que se utiliza, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario.La hidratación agresiva con diuresis forzada y vaciado frecuente de la vejiga puede reducir la frecuencia y gravedad de la toxicidad de la vejiga. Mesna se ha utilizado para prevenir la toxicidad severa de la vejiga.

Cardiotoxicidad

Se han notificado miocarditis, miopericarditis, derrame pericárdico incluyendo taponamiento cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva, que puede ser mortal, con tratamiento con ciclofosfamida

Se han notificado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación auricular y aleteo) y arritmias ventriculares (incluyendo prolongación del intervalo QT grave asociada a taquiarritmia ventricular) después del tratamiento con regímenes que incluyeron ciclofosfamida.

El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar con dosis elevadas de ciclofosfamida, en pacientes de edad avanzada y en pacientes con tratamiento previo de radiación en la región cardíaca y/o tratamiento previo o combinado con otros agentes cardiotóxicos.

Es necesario tener especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.

Vigilar a los pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y con enfermedad cardíaca preexistente.

Toxicidad pulmonar

Se han notificado neumonitis, fibrosis pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar que conducen a insuficiencia respiratoria durante y después del tratamiento con ciclofosfamida. La neumonitis de la etapa tardía (más de 6 meses después del inicio de la ciclofosfamida)parece estar asociada con un aumento de la mortalidad. La neumonitis puede desarrollarse años después del tratamiento con ciclofosfamida.

Vigilar a los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad pulmonar.

Neoplasias malignas secundarias

La ciclofosfamida es genotóxica . Se han notificado neoplasias malignas secundarias (cáncer de vías urinarias, mielodisplasia,leucemias agudas, linfomas, cáncer de tiroides y sarcomas) en pacientes hospitalizados tratados con regímenes que contienen ciclofosfamida. El riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse mediante la prevención de la cistitis hemorrágica.

Enfermedad hepática Veno-oclusiva

Se ha notificado enfermedad hepática Veno-oclusiva (EVO), incluida la salida mortal, en pacientes que recibieron medicamentos que contienen ciclofosfamida. Un régimen citorreductivo en preparación para el trasplante de médula ósea que consiste en ciclofosfamida en combinación con irradiación de todo el cuerpo, busulfano u otros agentes se ha identificado como un factor de riesgo importante. También se ha notificado que la EVO se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras bajas a largo plazo de ciclofosfamida. Otros factores de riesgo que predisponen al desarrollo de EVO incluyen disturbancias preexistentes de la función hepática, radioterapia previa del abdomen y un estado funcional bajo.

Toxicidad embriofetal

La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada . La exposición a la tociclofosfamida durante el embarazo puede causar defectos de nacimiento, aborto espontáneo, retraso en el crecimiento del feto y efectos fetotóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y tóxica embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos.

Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten el embarazo y que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 1 año después de finalizar el tratamiento .

Infertilidad

La función reproductiva masculina y femenina y la fertilidad pueden verse alteradas en pacientes tratados con ciclofosfamida. Interacciones de ciclofosfamida con ovogénesis y espermatogénesis. Puede causar esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de esterilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración del tratamiento y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento. La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes. Aconseje a los pacientes sobre los riesgos potenciales de infertilidad .

Deterioro de la cicatrización de heridas

La ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de heridas.

Hiponatremia

Se ha notificado hiponatremia asociada con aumento del agua corporal total,intoxicación aguda por agua y un síndrome parecido al SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), que puede ser mortal.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad

La ciclofosfamida administrada por diferentes vías,incluida la inyección intravenosa, subcutánea o intraperitoneal, o el agua potable, causó tumores tanto en ratones como en ratas. Además de leucemia y linfoma, se encontraron tumores benignos y malignos en varios sitios de tejido,como vejiga urinaria, glándula mamaria, pulmón, hígado y sitio de inyección .

La ciclofosfamida fue mutagénica y clastogénica en múltiples estudios de toxicología genética in vitro e in vivo.

La ciclofosfamida es genotóxica en células germinales masculinas y femeninas. Los datos en animales indican que la exposición de los ovocitos a la ciclofosfamida durante el desarrollo colicular puede dar lugar a una disminución de la tasa de implantes y embarazos viables, y a un aumento del riesgo de malformaciones. Los andrats de ratones machos tratados con ciclofosfamida muestran alteraciones en los órganos reproductores masculinos(p. ej., disminución de peso, atrofia, cambios en la espermatogénesis) y disminución del potencial reproductivo (p. ej., disminución de los implantes y aumento de la pérdida postimplantación) y aumento de las malformaciones fetales cuando se aparean con hembras no tratadas .

Uso En Poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgo de la categoría D del embarazo

La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada, según su mecanismo de acción y los informes publicados de efectos en pacientes embarazadas o animales. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede causar malformaciones fetales, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos tóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y tóxica embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento,informe a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Datos en humanos

Se han notificado malformaciones del esqueleto, el paladar, las extremidades y los ojos, así como abortos espontáneos, después de la exposición a la ciclofosfamida en el primer trimestre. Se han notificado retrasos en el crecimiento fetal y efectos tóxicos que se manifiestan en el recién nacido, como leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave de la médula ósea y gastroenteritis después de la exposición a la tociclofosfamida.

Datos en animales

La administración de ciclofosfamida a ratones,ratas, conejos y monos preñados durante el período de organogénesis a dosis inferiores a la dosis en pacientes en función de la superficie corporal produjo varias malformaciones, que incluyeron defectos del tubo neural, defectos de extremidades y dedos y otras anomalías esqueléticas, labio y paladar hendido, y disminución de la osificación esquelética.

Madres lactantes

La ciclofosfamida está presente en la leche materna. Se han notificado neutropenia,trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea en lactantes alimentados por mujeres tratadas con ciclofosfamida. Debido a las posibles reacciones adversas graves a la ciclofosfamida en lactantes, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento,teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Las niñas prepúberes tratadas con ciclofosfamida desarrollan características sexuales secundarias de forma normal y tienen una menstruación regular. Se ha notificado fibrosis ovárica con pérdida aparentemente completa de células germinales después del tratamiento prolongado con ciclofosfamida en la pre-pubertad tardía.Las niñas tratadas con ciclofosfamida que han conservado la función ovárica después del tratamiento completo tienen un mayor riesgo de presentar menopausia prematura.

Los niños prepúberes tratados con ciclofosfamida desarrollan normalmente características sexuales secundarias, pero pueden tener oligospermia o azoospermia y un aumento de la secreción de gonadotropinas. Puede ocurrir algún grado de testicularatrofia. La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no producirse hasta varios años después de la finalización del tratamiento.

Uso geriátrico

No hay datos suficientes de estudios clínicos de ciclofosfamida disponibles para pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución del funcionamiento hepático, renal o cardiaco, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Se debe evitar el embarazo en mujeres y hombres con potencial Reproductivo

Anticoncepción

Durante el tratamiento con ciclofosfamida debido al riesgo de daño fetal .

Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante y hasta 1 año después de la finalización del tratamiento.

Los pacientes varones que son sexualmente activos con mujeres que están o pueden quedar embarazadas deben usar un condón durante y al menos 4 meses después del tratamiento.

Infertilidad

Mujeres

La amenorrea, transitoria o permanente, asociada con una disminución del estrógeno y un aumento de la secreción de gonadotropina se desarrolla en proporción de mujeres tratadas con ciclofosfamida. Los pacientes afectados generalmente retienen la menstruación regular en los pocos meses posteriores a la interrupción del tratamiento. El riesgo de menopausia prematura con ciclofosfamida aumenta con la edad. También se ha informado de oligomenorrea en asociación con el tratamiento con ciclofosfamida.

Los datos en animales sugieren que puede persistir un mayor riesgo de embarazos fallidos y malformaciones tras la interrupción de la ciclofosfamida, siempre que existan ovocitos / folículos que hayan estado expuestos a la ciclofosfamida durante cualquiera de sus fases de maduración. Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en humanos, pero puede ser superior a 12 meses .

Hombres

Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar igospermia o azoospermia, que normalmente se asocian con un aumento de la gonadotropina, pero una secreción normal de testosterona.

Uso en Pacientes con Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave, la disminución de la excreción renal puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede dar lugar a un aumento de la toxicidad . Vigilar a los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl =10 ml/min a 24 ml/min) para detectar signos y síntomas de toxicidad.

La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque probablemente existan diferencias cuantitativas dependiendo del sistema de diálisis que se utilice. En pacientes que requieren diálisis, se debe considerar el uso de una entrevista consistente entre la administración de ciclofosfamida y la diálisis.

Uso en Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática grave han reducido la conversión de la ciclofosfamida al metabolito activo 4hidroxilo, reduciendo la eficacia potencialmente .