v Případě prezentace: S. B. je 48-rok-starý muž, který trpěl akutní přední infarkt myokardu a obdržel fibrinolytické terapie. Pacient zemřel 12 hodin po reperfuzi. K. R. je 68-letý diabetik žena, která podstoupila konvenční bypass koronární artérie chirurgie a vyvinut nízké výstupní reperfúzní syndrom po operaci. V. A. je 55letý muž, který vyvinul ohromený myokard po perkutánní koronární reperfuzi. Co je reperfuzní zranění a proč je to důležité?

reperfúze koronárního toku je nezbytná k resuscitaci ischemického nebo hypoxického myokardu. Včasná reperfúze usnadňuje záchranu kardiomyocytů a snižuje srdeční morbiditu a mortalitu. Reperfúze ischemické oblasti však může mít za následek paradoxní dysfunkci kardiomyocytů, jev nazývaný “ reperfuzní poranění.“Způsoby reperfuze zahrnují nejen trombolýzu, ale také perkutánní koronární intervenci (PCI), bypass koronární arterie (CABG) a transplantaci srdce. V každé z těchto situací bylo pozorováno reperfuzní poškození. Diskutujeme zde základní principy reperfuzního poškození z mechanistického a farmakologického hlediska.

co je reperfuzní zranění a proč je důležité?

myokard může tolerovat krátká období (až 15 minut) těžké a dokonce úplné ischemie myokardu bez výsledné smrti kardiomyocytů. Ačkoli kardiomyocyty trpí ischemickým poškozením, poškození je reverzibilní s rychlou arteriální reperfuzí. Taková přechodná období ischémie se skutečně vyskytují v klinických situacích anginy pectoris, koronárního vazospasmu a balonové angioplastiky a nejsou spojena se souběžnou smrtí buněk myocytů.1,2 se zvyšujícím se trváním a závažností ischémie se však může vyvinout větší poškození kardiomyocytů s predispozicí ke spektru patologií spojených s reperfuzí, souhrnně nazývaných reperfuzní poškození.3 Reperfuzní poškození následek poškození myocytů prostřednictvím infarktu ohromující, mikrocirkulace a endoteliální poranění, a nevratné poškození buněk nebo nekrózy (tzv. letální reperfuzní poškození; Obrázek 1).3,4

omračování myokardu je nejlépe zavedeným projevem reperfuzního poškození.5,6 je definován jako „dlouhodobé postischemic dysfunkce životaschopné tkáně zachráněn reperfuzí,“1,2,7 a byl původně popsán Heyndrickx et al v 1975.8 V tomto scénáři, reperfuzní buď globálně nebo regionálně ischemické tkáně myokardu výsledky v období dlouhodobé, ale reverzibilní kontraktilní dysfunkce. Myokard je v podstatě „omráčený“ a vyžaduje delší dobu před úplným funkčním zotavením. Klinický korelát a omráčený myokard lze nalézt po reperfuzní globálně ischemického myokardu (srdeční zástava během srdeční operace), nebo v nastavení regionální ischemie a reperfuze (PCI, trombolýza, nestabilní angina pectoris, a stres – nebo cvičením-způsobené anginou pectoris).1,2,5

mikrovaskulární dysfunkce je dalším projevem reperfuzního poškození.9-11 Reperfuze způsobuje značnou dysfunkce endoteliálních buněk, což má za následek zúžení cév, krevních destiček a leukocytů aktivace, zvýšená oxidační výroby a zvýšení tekutin a bílkovin extravazace (popsáno níže). Ačkoli vzácná, těžká mikrovaskulární dysfunkce může omezit adekvátní perfuzi po reperfuzi, jev nazývaný „no-reflow“.

reperfúze těžce ischemického myokardu může také vést ke smrti a nekróze myokytů (smrtelné reperfuzní poškození). K tomu obvykle dochází u kardiomyocytů, které byly vážně poškozeny ischemií, ale také se mohou vyvinout v reverzibilně poškozených myocytech. Disruptivní Typ nekrózy, nazývaný nekróza kontrakčního pásma (Obrázek 2), byl zdokumentován a je připisován masivní kontrakci myofibrilu po reentry vápníku indukované reperfuzí (Obrázek 2). Tato forma reperfuzního poranění je nejzávažnější a je zjevně nevratná.

Důkazy o omráčený myokard byl rozsáhle dokumentovány po reperfuzní akutní infarkt myokardu, deflace angioplastika balón, ukončení cvičení u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, reperfuze po kardiopulmonální bypass, a reperfuzí po ischemické stres vyvolaný dobutaminu nebo dipyridamolu.1,2,4–6,12–15 Ohromující také může být důležitým vyvolávajícím faktorem v rozvoji ischemické kardiomyopatie, vyznačující se opakovanými epizodami ischémie myokardu a reperfuzní může vést k rozvoji srdečního selhání.5

jaké jsou mediátory reperfuzního poškození?

bylo popsáno několik mechanismů a mediátorů reperfuzního poškození. Mezi nejčastěji citované patří volné radikály kyslíku, intracelulární přetížení vápníkem, endoteliální a mikrovaskulární dysfunkce a změněný metabolismus myokardu.9-11, 16-18

volné radikály kyslíku

produkce nadměrného množství reaktivních druhů kyslíku je důležitým mechanismem reperfuzního poškození. Molekulární kyslík, když je znovu zaveden do dříve ischemického myokardu, prochází postupnou redukcí vedoucí k tvorbě volných radikálů kyslíku. Mezník studie Bolli a colleagues19 ukázal, že silné oxidační radikály, například superoxid anion, hydroxylový radikál, a peroxynitrite, jsou vyráběny v rámci prvních pár minut reflow a hrají zásadní roli v rozvoji reperfuzního poškození. Volné radikály kyslíku mohou být také generovány z jiných zdrojů, než je redukce molekulárního kyslíku. Tyto zdroje zahrnují enzymy, jako je xanthin oxidáza, cytochrom oxidáza a cyklooxygenáza, a oxidace katecholaminů.

reperfúze je také silným stimulem pro aktivaci a akumulaci neutrofilů, 17 které zase slouží jako silné podněty pro produkci reaktivních druhů kyslíku. Kyslík-odvozené volné radikály produkují škody tím, že reaguje s polynenasycených mastných kyselin, což má za následek vznik lipidových peroxidů a hydroperoxides, že poškození sarcolemma a narušit funkci membrány vázané enzymové systémy. Volné radikály, stimulují endoteliální uvolnění destičkového aktivačního faktoru, který přitahuje více neutrofilů a zesiluje produkci oxidační radikály a stupeň reperfuzního poškození. Reaktivní druhy kyslíku také uhasí oxid dusnatý, zveličují endoteliální poškození a mikrovaskulární dysfunkci. Kromě zvýšené produkce, tam je také relativní nedostatek endogenního oxidačního činidla úklidu enzymy, které dále přehání volný radikál–zprostředkované srdeční dysfunkce.

Endoteliální Dysfunkce a Mikrovaskulární Poranění

Reperfuzní výsledky v označené endoteliálních buněk dysfunkce.9,18 vazodilatace závislá na endotelu je narušena, zatímco reakce na vazokonstriktory závislé na endotelu jsou přehnané. Zvýšená produkce silných vazokonstriktorů, jako je endotelin-1 a kyslíkové volné radikály, zvyšuje koronární vazokonstrikci a snižuje průtok krve. Kromě toho endoteliální dysfunkce usnadňuje expresi protrombotického fenotypu charakterizovaného aktivací destiček a neutrofilů, důležitými mediátory reperfuzního poškození. Jednou neutrofilů navázat kontakt s dysfunkční endotel, jsou aktivovány, a v sérii dobře definované kroky (rolovací, pevné dodržování, a převtělování), které migrují do oblasti poškození tkáně přes endoteliální buňky junctions9,17,18 (viz Obrázek 2).

změny v manipulaci s vápníkem

změny intracelulární homeostázy vápníku hrají důležitou roli ve vývoji reperfuzního poškození.16 ischemie a reperfúze jsou spojeny se zvýšením intracelulárního vápníku; tento účinek může souviset se zvýšeným vstupem sarkolemálního vápníku přes vápníkové kanály typu L nebo může být sekundární ke změnám v cyklování vápníku v sarkoplazmatickém retikulu. Kromě intracelulárního přetížení vápníkem byly do reperfuzního poškození zapojeny změny citlivosti myofilů na vápník. Aktivaci kalcium-dependentních proteáz (calpain I) s výsledným nejtenčí svalová vlákna proteolýzy bylo naznačeno podtržítkem reperfuzní poškození, jako má proteolýzy troponin I.20,21

Změněného Myokardu Metabolismus

Reperfuzní na ischemický myokard následek změněné myokardu metabolismus, což zase může přispět k opožděné funkční zotavení. Například kardioplegická zástava a křížové upínání aorty během srdeční chirurgie indukují anaerobní metabolismus myokardu čistou produkcí laktátu.22 důležité je, že uvolňování laktátu přetrvává během reperfúze, což naznačuje opožděné obnovení normálního aerobního metabolismu.22 přetrvávající produkce laktátu po reperfuzi předpovídá pooperační ventrikulární dysfunkci vyžadující podporu intra aortální balónkové pumpy.22 Podobně, činnost mitochondrií, pyruvát dehydrogenázy (PDH) je inhibována 40% po ischemii a zůstává v depresi po dobu až 30 minut po reperfuzí.23,24 kromě toho je obnovení postischemické funkce myokardu závislé na obnovení aktivity PDH. Tyto výsledky naznačují, že přetrvávající anaerobní metabolismus může být důležitým přispěvatelem k nedostatečné pooperační komorové funkci; zlepšení regenerace aerobního metabolismu myokardu během reperfuze může sloužit jako důležitý cíl pro reperfuzní poškození. Zásahy, které zlepšují přechodu z anaerobního na aerobní metabolismus myokardu (inzulín, adenosin) usnadňuje rychlé zotavení z aerobního metabolismu a funkce levé komory po post–srdeční chirurgie reperfuzí.25

endogenní ochranné mechanismy

myokard je zdrojem endogenních ochranných mechanismů, které jsou stimulovány během reperfuze. Tyto endogenní kardioprotektivní strategie slouží k potlačení škodlivých mechanismů popsaných výše. V mnoha případech však nejsou dostatečné k tomu, aby zabránily reperfuznímu zranění. Nejdůležitější endogenní protektivní mechanismy jsou adenosin, produkce, otevření ATP-senzitivní draslíkové kanály (KATP), a uvolnění no.26 i když podrobnosti o endogenní kardioprotekci jsou nad rámec této aktualizace, je důležité si uvědomit, že tyto mechanismy byly využívány z farmakologických a terapeutických postojů (popsáno níže).

jaký je vliv kardiovaskulárních rizikových faktorů na reperfuzní poškození?

kardiovaskulární rizikové faktory, včetně hypercholesterolemie, diabetu a hypertenze, byly hlášeny ke zvýšení reperfuzního poškození. Ačkoli přesné mechanismy zůstávají nejasné, jedním opakujícím se tématem je, že zvýšený oxidační stres a dysfunkce endotelových buněk mohou být základem exacerbace reperfuzního poškození zprostředkovaného rizikovým faktorem.9

které farmakologické strategie zmírňují reperfuzní poškození?

během posledních 2 desetiletí bylo studováno 1000 1000 intervencí jako potenciálních kardioprotektivních činidel při ischemii a reperfuzním poškození. Omezujeme naši diskusi na některé ze současnějších přístupů.

Inotropní Stimulace Reperfused Ohromil Srdce

je důležité si uvědomit, že omráčený reperfused myokard je citlivý na inotropní stimulaci.1,2,26 jak bylo uvedeno výše, reperfuzní poškození vede k významné desenzibilizaci myofibril na vápník; tento jev je pravděpodobně překonán během inotropní stimulace, což zvyšuje kontraktilitu. Ačkoli inotropní stimulace není ideální strategií proti reperfuznímu poškození, je účinná a není spojena se zhoršením konečné funkční obnovy nebo tkáňové nekrózy. Přechodná inotropní podpora se běžně používá pro omráčený reperfuzovaný myokard v různých prostředích.

Antioxidanty

ústřední role kyslíkových radikálů při rozvoji reperfuzního poškození vedlo k všeobecnému zájmu na používání antioxidační terapie zmírnit reperfuzního poškození. Antioxidanty byly testovány v několika experimentálních a klinických modelech se smíšeným úspěchem.26 navzdory pozitivním pozorováním v klasických modelech experimentální ischémie a reperfúze byly klinické zkušenosti s antioxidanty zklamáním. Terapie lidským rekombinantním superoxidem, určená k útlumu reperfuzního poškození vyvolaného angioplastikou, neprokázala žádné příznivé účinky.27 ačkoli to může souviset s nepropustností buněk, tato studie vrhá stín na vývoj antioxidačních strategií pro reperfuzní poškození. Je důležité si uvědomit, že hlavním antioxidantem kardiomyocytů je glutathionperoxidáza, nikoli superoxiddismutáza. Vitamin E (alfa tokoferol) je hlavní lipid-rozpustný antioxidant a vyžaduje dlouhotrvající a velmi vysokou úrovní perorální léčby k dosažení srdeční koncentracích, které jsou z ochranné reperfuzního poškození.

Natrium-Hydrogen Antiport Inhibice

Inhibice sodný–peroxid výměna (Na+–H+) obdržel moc, nedávný pozornost jako potenciální cardioprotectant faktor.28 Ischemie a reperfuze vyústit ve výraznou intracelulární acidózy; to zase aktivuje sarcolemmal Na+–H+ antiportu, který usnadňuje proton vytlačování (výměnou za Na+).3,28 intracelulární hypernatrémie, který se vyvíjí za následek aktivaci sodno–vápenaté (Na+–Ca+2) výměníku, s výslednou zvyšuje v já. Opravdu, inhibitory na+–H+ výměny bylo prokázáno, že vykazují označené kardioprotekce v experimentálních modelech ischemie a reperfuze. Nedávno byl kariporid inhibitoru na+ – H+ zkoumán ve velké klinické studii zahrnující 11 500 pacientů (Guard během ischémie proti nekróze).29 proces byl navržen tak, aby prošetřil potenciální kardioprotektivní účinky cariporide v různorodé skupině pacientů léčených reperfuzní léčby (nestabilní angina pectoris, non–ST elevací infarkt myokardu, vysoké riziko-PCI nebo chirurgické revaskularizaci). I když primární koncové body, smrti a infarktu myokardu byly podobné mezi skupinami pacientů podrobí chirurgické revaskularizace vykazoval trend (P=0.06) k zlepšení funkce levé komory v cariporide skupiny. Tyto údaje naznačují, že inhibice Na+ – H+ může být prospěšná při zmírnění omračování myokardu po operaci CAGB.

Stimulaci Endogenní Cardioprotectants

Jak je uvedeno výše, adenosin je endogenní cardioprotectant propuštěn během ischemie, že působí jeho blahodárné účinky prostřednictvím otevření mitochondriálních KATP kanálů prostřednictvím interakce s A1 a A3 receptory na kardiomyocyty.30 i Přes označeny blahodárné účinky adenosinu terapie v experimentálních modelech ischemie a reperfuze, klinické zkušenosti jsou omezené. Předběžné výsledky klinické studie fáze II naznačují, že léčba adenosinem může snížit požadavek na inotropní a / nebo mechanickou podporu u pacientů podstupujících srdeční chirurgii.31

kumulované důkazy naznačují, že endogenní ochrana myokardu může být zprostředkována otevřením mitochondriálních katp kanálů. Farmakologická činidla, která otevírají katp kanály, jsou hodnocena jako potenciální kardioprotektivní intervence.3

snížení reperfuzního poškození modulací biologické dostupnosti oxidu dusnatého je aktivní oblastí výzkumu.32 oxid dusnatý může sloužit ke snížení reperfuzního poškození zlepšením funkce endotelu, snížením aktivace krevních destiček a neutrofilů a zvýšením koronárního toku. NO také může mít přímé příznivé účinky na přežití kardiomyocytů (nezávisle na endotelových buňkách) a může toho dosáhnout otevřením katp kanálů.33 je důležité zdůraznit, že tyto kardioprotektivní účinky mohou záviset na rozsahu produkce no; nadměrná produkce no může působit označené škodlivé účinky na funkční zotavení. Před rozvojem dárců u pacientů léčených reperfuzní léčbou budou vyžadovány pečlivé studie týkající se dávkování.

Metabolické Stimulace Inzulinem

Ve snaze o zlepšení přechodu z anaerobního na aerobní metabolismus myokardu, účinky inzulínu na ischémie a reperfuzního poškození byly studovány. Inzulín způsobil výraznou stimulaci aktivity PDH a zabránil inhibici aktivity PDH po reperfuzi.24 léčba inzulínem dále snížila extracelulární uvolňování laktátu po reperfuzi a zvýšila intracelulární vysokoenergetické hladiny fosfátů. V randomizované, kontrolované studie srovnávající inzulín cardioplegia versus placebo, inzulín vyrábí rychlejšímu zotavení z aerobního metabolismu a funkce levé komory po reperfúzní (cross-clamp vydání).25

co má budoucnost?

v posledních 2 desetiletích byly svědky několika farmakologických intervencí určených k omezení reperfuzního poškození. Bohužel úspěch některých látek byl omezen na experimentální modely ischémie a reperfúze. Nedostatek konzistentní klinický přínos může souviset s řadou faktorů, včetně špatného klinického hodnocení, design, nedostatečné farmakokinetické/farmakodynamické studie a složitost lidského in vivo modelu (ve srovnání s klasickou experimentální modely reperfuzní poškození). Je důležité rozlišovat terapeutických strategií pro ischemie versus reperfuzí, a je možné, že kombinace látek je nutné k vyvolání maximální klinický přínos. Stráž během ischémie proti nekróze (GUARDIAN) studie s kariporidem poskytuje další vhled do tohoto konceptu. Předklinické hodnocení kariporidu ukázalo konzistentní přínos při použití jako preischemická terapie (versus reperfuzní strategie). Není tedy divu, že ve studii GUARDIAN byla jedinou kohortou, která vykazovala přínos, kohorta CABG, ve které byl kariporid zaveden před nástupem ischémie.3

v budoucnu budeme svědky vývoje a testování dalších kardioprotektivních strategií. Některé z oblastí intenzivního výzkumu zahrnují použití antagonistů endotelinových receptorů, tetrahydrobiopterinu a statinů. V současné době probíhají klinické studie využívající kombinaci preischemických a prerefuzních strategií k vývoji optimálního farmakologického přístupu k omezení reperfuzního poškození.

poznámky pod čarou