Primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL) je vzácné podtyp non-Hodgkinův lymfom (NHL), které se vyskytuje převážně u dospívajících a mladých dospělých (Verše). Ačkoli dříve považován za podtyp difuzního velkého B-buněčného lymfomu (DLBCL), Pmbcl je nyní uznáván Světovou zdravotnickou organizací jako jedinečná entita s odlišnými klinickými a biologickými rysy.

Tento přezkum představuje dvě případové dálniční známky, které poukazují na hlavní klinické otázky nezodpovězené v PMBCL, včetně výběru optimálního předem chemoimmunotherapy režim, použití radiační terapie (RT), a vymezení úlohy nově schválených a hodnocených látek.

Diagnóza PMBCL

diagnóza PMBCL může být náročné, protože histologické vlastnosti překrývají s nodulární sklerotizující Hodgkinova lymfomu (HL). PMBCL má však několik odlišných funkcí. Z biologického hlediska, PMBCL sdílí mnoho podobností s klasickým HL, včetně aktivaci JAK-STAT a NF-kB dráhy a imunitní úniky, pravděpodobně v důsledku downregulace z MHC třídy i a II a upregulace programované smrti ligandy.

maligní buňky exprimují markery B-buněk (CD19, CD20, CD22 a CD79a), ale ne povrchový imunoglobulin. Exprese CD30 je slabá a CD15 negativní. Transkripční faktory B-buněk jsou často pozitivní, včetně PAX5, OCT2, BCL6 a BOB1.

klinicky se PMBCL obvykle projevuje jako objemná mediastinální hmota. Lokální infiltrace do plic, hrudní stěny, pohrudnice nebo perikardu je běžná. Také, na rozdíl od jiných podtypů NHL, PMBCL má ženskou převahu.

Předem Terapie pro PMBCL

Protože PMBCL je neobvyklé, jeho klinické řízení se liší v jednotlivých centrech, s žádný jednotný standard péče a několika prospektivních klinických studií, vytvořit standardní terapeutický přístup. Zatímco byla studována řada přístupů k chemoterapii předem, neexistuje shoda ohledně optimálního režimu. Použití RT se také v různých centrech liší, s úsilím o snížení expozice RT u této mladé, převážně ženské populace, vzhledem k riziku dlouhodobé toxicity.

přístup pro dospělé

ačkoli neexistuje jediný přístup k počáteční terapii, ve většině center se používá režim obsahující rituximab a antracyklin. V USA, režim CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) a následné R-CHOP (rituximab-CHOP), které jsou dobře zavedené v DLBCL, je historicky standardní léčba PMBCL. Některé Evropské center použil další dávku husté V/MACOP-B (etoposid nebo metotrexát, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prednison, bleomycin) režimy. R-CHOP a V / MACOP-B jsou obvykle podávány ve spojení s konsolidační záření pro většinu pacientů. Oba režimy se obvykle podávají v kombinaci s RT.

nedávno byly zkoumány režimy náročné na dávku bez RT. Na základě povzbudivých výsledků s upravené dávky etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid, doxorubicin, a rituximab (DA-EPOCH-R) sám, mnoho center v USA k potvrzení, že DA-EPOCH-R je lepší než R-CHOP, jsou však zapotřebí prospektivní multicentrické studie.

pediatrický přístup

Pediatričtí pacienti s burkittovým lymfomem, DLBCL nebo PMBCL byli historicky léčeni stejnými protokoly. Tyto režimy se skládají ze střídavých cyklů multiagentní chemoterapie náročné na dávku, včetně doxorubicinu, vysokých dávek methotrexátu a intratekální chemoterapie pro profylaxi centrálního nervového systému. Tito pacienti obvykle nedostávají konsolidační RT.

studie nyní hodnotí režim DA-EPOCH-R u pediatrických pacientů s mírou přežití bez příhod v rozmezí od 69% po dva roky do 81% po třech letech. Mnoho center v USA používá DA-EPOCH-R, zatímco mnoho center v Evropě sleduje francouzsko-americko-britský / zralý B-buněčný lymfom nebo režim FAB / LMB, s rituximabem nebo bez něj.

Případ 1: Diagnostiku a Léčbu PMBCL

18-rok-stará žena představuje s jednoměsíční historií bolesti zad a dva-týden horečku a progresivní dušnost. Krevní testy odhalí laktát dehydrogenázy úrovni (LDH) 716 IU/L, a CT hrudníku odhaluje 12.1 cm x 7.4 cm přední mediastinální hmoty s mass effect na aortální oblouk a hlavní plicní tepnu a komprese horní duté žíly. Existuje několik malých plicních uzlů o velikosti až 1 cm. Existuje malý perikardiální výpotek a mírné pleurální výpotky. Biopsie mediastinální hmoty odhaluje abnormální populaci B-buněk, která je pozitivní na CD19 a CD20 a negativní na CD5, CD10 a povrchový imunoglobulin.

Mikroskopické vyšetření odhaluje difuzní proliferace atypických středně velké lymfoidní buňky, které jsou pozitivní pro CD20, BCL6, BCL2, MUM1, a CD23 a slabě pozitivní pro CD30. Jsou negativní pro CD3, CD10 a CD15.

protože tyto nálezy jsou v souladu s PMBCL, provede se pet sken. Mediastinální hmotnost je FDG-avid, s maximální standardizovanou hodnotou příjmu (SUV) 20,4. Plicní uzliny jsou také FDG-avid, s SUV v rozmezí od 3,0 do 5,4. Pod membránou nejsou žádné abnormality. Kostní dřeň a mozkomíšní mok jsou negativní na lymfom.

Komentář k 1. Případ: pacient má typické prezentace PMBCL s velkým mediastinální hmoty, pleurální a perikardiální výpotky, a metastatického onemocnění plic. Má několik rizikových faktorů, které mohou být spojeny s horší výsledek, včetně LDH nad horní hranici normální, mediastinální hmotnost >10 cm, a v pokročilém stádiu onemocnění. Nemá onemocnění kostní dřeně nebo centrálního nervového systému, což je také typické pro PMBCL. Vzhledem k stlačení velkých cév z mediastinální hmoty, stejně jako pleurální a perikardiální výpotky, ona vyžaduje rychlé zahájení léčby.

tento pacient, považovaný za AYA, by mohl být přiměřeně léčen v režimu pro dospělé nebo pro děti. Používám režim DA-EPOCH-R pro počáteční léčbu PMBCL. Údaje naznačují, že většina pacientů může dosáhnout dobré kontroly onemocnění bez použití RT, i když přetrvávají obavy z dlouhodobé toxicity s tímto režimem kvůli vysoké kumulativní expozici antracyklinu. Další toxicity, které je třeba zvážit, jsou riziko sekundární malignity způsobené etoposidem a gonadální toxicitou z cyklofosfamidu s následnou neplodností.

Konsolidaci Radiační Terapie pro PMBCL

Konsolidaci RT může převést pacienty z částečné reakci na kompletní odpověď (CR) po chemoterapii. Úloha RT u všech pacientů, a zejména u pacientů s dobrou odpovědí na chemoterapii, však není známa.

rozhodnutí o léčbě vedené FDG-PET

FDG-PET se rutinně provádí po dokončení chemo-imunoterapie v PMBCL k posouzení stavu remise. Pacienti s an end-of-terapie PET scan negativní, obvykle definována jako Deauville skóre 1 až 3, mají lepší výsledky ve srovnání s těmi, s pozitivní PET sken, s pěti-leté přežití bez progrese sazby z 99% a 68%, příslušně (p<0.001).

v poslední době, FDG-PET byla použita k identifikaci pacientů, u nichž RT může být bezpečně vynechána, a výzkum ukázal, že pacienti s negativním end-of-terapie PET scan, kteří obdrželi konsolidaci RT měl podobné výsledky těm s pozitivní skenování, kteří dostávali žádná další terapie.

Budoucí studiích hodnotících prediktivní role FDG-PET v PMCBL může také obsahovat parametry nad rámec Deauville skóre, jako je celkový léze glykolýzy, metabolismu, objem nádoru a metabolické heterogenity.

případ 1 sledování: Konsolidaci Záření v PMBCL

Jakmile je diagnóza PMBCL je potvrzena, pacient začne léčbu s DA-EPOCH-R. Její léčba kurz je pozoruhodný pro horní končetiny hluboká žilní trombóza v průběhu 1. cyklus, pro který je umístěn na enoxaparin, a nekomplikované febrilní neutropenie po cyklu 2. Pokračuje s DA-EPOCH-R celkem šest cyklů. Přibližně o šest týdnů později, ona prochází opakovat PET/CT, který ukazuje, že mediastinální masy nyní opatření 6.3 cm × 1,7 cm a má SUV 4.0. Plicní moduly se vyřešily. Je jí přiděleno Deauville skóre 4. Měla by dostat další terapii?

Komentář na Případ 1: optimální přístup k pacientům s pozitivním end-of-terapie PET scan není jasné, a představuje zvláštní výzvu pro lékaře, kteří musí být v rovnováze maximalizaci lék s čímž se minimalizuje dlouhodobé toxicity. Můj přístup by byl pečlivě sledovat s opakovaným FDG-PET za šest až osm týdnů bez další léčby. Pokud se léze zvyšuje ve velikosti nebo ve vychytávání FDG při opakovaném zobrazování, zvážil bych biopsii, abych zjistil, zda má pacient primární refrakterní onemocnění. Pokud se léze zlepší nebo nezmění při opakovaném zobrazování, pokračoval bych bez zásahu.

Léčba Relabující/Refrakterní PMBCL

PMBCL může relapsu, nebo prokázat, refrakterní na terapii brzy, s mediánem doby do progrese osm měsíců od stanovení diagnózy; většině případů dojde během léčby nebo do 12 měsíců od dokončení. V době relapsu může onemocnění metastazovat mimo mediastinum, včetně extranodálních míst, jako jsou játra, pankreas, ledviny a centrální nervový systém.

U pacientů, kteří dříve obdrželi RT a mít onemocnění, které je omezeno mediastinum, RT sám může být kurativní. U všech ostatních je léčba relapsovaného / refrakterního onemocnění typicky chemoterapií vysokými dávkami, s RT nebo bez RT, následovanou autologní transplantací hematopoetických buněk (AHCT). Druhýlinie léčebné režimy jsou podobné těm, které používají v DLBCL a zahrnují R-ICE (rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid fosfát) a R-DHAP (rituximab, dexamethason, vysoké dávky cytarabin, cisplatina).

recidivující onemocnění může být refrakterní k chemoterapii a výsledky v takových případech jsou špatné. U pacientů s onemocněním citlivým na chemoterapii, kteří podstoupí AHCT, jsou výsledky příznivější a srovnatelné s relapsem DLBCL.

imunoterapie u pmbcl

pmbcl nádory obsahují četné molekulární změny, které mohou být přístupné cílení novými terapiemi.

v červnu 2018, USA Food and Drug Administration schválila pembrolizumab, humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže PD-1, aby se zabránilo interakci mezi PD-1 a PD-1 ligandy, pro dospělé a dětské pacienty s refrakterní PMBCL nebo jejichž onemocnění došlo k relapsu po obdržení dvou nebo více předchozích linií terapie. Rozhodnutí bylo založeno na výsledcích jednoramenné studie KEYNOTE-170, ve které intravenózní pembrolizumab v dávce 200 mg každé tři týdny vedl k celkové míře odpovědi 45%, včetně míry CR 11%. Další inhibitory kontrolních bodů jsou studovány u B-buněčného lymfomu, včetně PMBCL.

Anti-CD19 chimerická antigen receptor (AUTO) T-buňky prokázaly aktivitu v CD19 pozitivní B-buněčných lymfomů a může být rozvíjející se terapie pro PMBCL.

Případ 2: Léčba Relabující/Refrakterní PMBCL

20-rok-stará žena představuje na pohotovost s třítýdenní historii kašel a jeden týden historie „boule“ vystupující z levé hrudní stěny. PET / CT vyšetření odhaluje přední mediastinální hmotu a levé infraklavikulární a levé subpektorální lymfatické uzliny. Biopsie hmoty je v souladu s PMBCL. Je léčena šesti cykly DA-EPOCH-R a její PET/CT vyšetření na konci terapie ukazuje pokles velikosti a absorpce FDG mediastinální hmoty (Deauville skóre = 3). Infraklavikulární a subpektorální lymfatické uzliny se vyřešily. Nedostává RT.

o čtyři měsíce později se u ní objeví horečka a kašel. PET / CT vyšetření odhaluje zvýšení velikosti a vychytávání FDG mediastinální hmoty, několik nových bilaterálních plicních uzlů a PET-avid léze v hlavě pankreatu. Biopsie mediastinální hmoty potvrzuje relaps PMBCL.

komentář k případu 2: U tohoto pacienta se brzy po ukončení léčby vyvinula relabující PMBCL a projevila se diseminovaným onemocněním. Tento vzorec je běžný u případů relabující / refrakterní PMBCL a vyžaduje agresivní terapii vzhledem ke špatné prognóze. Mým přístupem k této pacientce by byla terapie vysokými dávkami, aby se pokusila vyvolat remisi, pokud prokáže onemocnění citlivé na chemoterapii, následované AHCT.

v tomto případě, protože pacient nedostal RT s počáteční terapií, lze zvážit RT před nebo po AHCT. Používám R-ICE jako sekundární indukční terapii. U pacientů, kteří nereagují na terapii secondline, bych vzhledem k povzbudivým předběžným výsledkům zvážil nabídku klinického hodnocení nového činidla, upřednostnění inhibitorů checkpoint nebo terapie CD19 CAR T buněk.

budoucí směry

jedinečné klinické a biologické vlastnosti PMBCL vyžadují léčebný přístup, který je odlišný od jiných podtypů NHL B-buněk. Neexistuje žádný standard péče pro počáteční léčbu, ačkoli většina skupin používá chemoimunoterapeutický režim sestávající z rituximabu a antracyklinu. Úloha skenů FDG-PET na konci terapie pro vedení konsolidačních rozhodnutí o terapii je stále předmětem šetření. Nové látky, jako je pembrolizumab, mohou mít prospěch u pacientů s refrakterním onemocněním a nakonec mohou být použity v počáteční terapii ke zlepšení počáteční míry odpovědi. Protože se PMBCL vyskytuje převážně v populaci AYA, spolupráce mezi dětskými a dospělými skupinami může pomoci pokročit v tomto vzácném podtypu NHL.