Abstrakt

Rivaroxabanu je perorální přímý inhibitor Faktoru Xa, schválena pro prevenci a léčbu několika tromboembolické poruchy. Rivaroxaban nevyžaduje rutinní sledování koagulace a má krátký poločas. Potvrzení hladin rivaroxabanu však může být vyžadováno za okolností, jako je život ohrožující krvácení nebo perioperační léčba. Zde zkoumáme strategie řízení u pacientů užívajících rivaroxaban, kteří mají krvácivou pohotovost nebo vyžadují nouzový chirurgický zákrok. Plazmatické koncentrace rivaroxabanu lze kvantitativně posoudit pomocí chromogenních testů proti faktoru Xa nebo kvalitativně pomocí testů protrombinového času(pomocí reagencií citlivých na rivaroxaban). U pacientů dlouhodobě léčených rivaroxabanem, kteří vyžadují plánovaný chirurgický zákrok, obvykle postačuje přerušení podávání rivaroxabanu 20-30 hodin předem, aby se minimalizovalo riziko krvácení. Pro nouzovou operaci nedoporučujeme profylaktické použití hemostatických krevních produktů, a to ani při vysokých koncentracích rivaroxabanu. Pokud dojde k menšímu krvácení, doporučuje se dočasné vysazení rivaroxabanu; při závažném krvácení může být nutné vysazení rivaroxabanu spolu s kompresí nebo vhodnou chirurgickou léčbou. Podpůrná opatření, jako je podávání krevních produktů, mohou být prospěšná. Život ohrožující krvácení vyžaduje komplexní léčbu hemostázy, včetně možného použití látek, jako je koncentrát protrombinového komplexu. Pacienti užívající rivaroxaban, kteří vyžadují neodkladnou péči o krvácení nebo chirurgický zákrok, mohou být léčeni pomocí zavedených protokolů a individualizovaného hodnocení.

1. Úvod

Rivaroxaban je perorální, přímý inhibitor faktoru Xa, který byl vyvinut v posledních letech. Je to selektivní inhibitor volného faktoru Xa, stejně jako faktor Xa vázaný v komplexu protrombinázy nebo spojený s trombinem . Rivaroxaban má vysokou perorální biologickou dostupnost, rychlý nástup účinku a málo lékových interakcí a nevyžaduje žádnou úpravu dávky z hlediska věku, pohlaví nebo tělesné hmotnosti . Poločas rivaroxabanu je 5-13 hodin (5-9 hodin u zdravých jedinců; 11-13 hodin u starších osob). Po podání dvě třetiny dávka rivaroxabanu je metabolizován v játrech (prostřednictvím cytochromu P450 3A4, CYP2J2, a CYP-nezávislé biotransformace); přibližně polovina z tohoto neaktivní výrobek je pak vylučován ledvinami a zbytek ve stolici. Zbývající třetina dávky se vylučuje ledvinami jako nezměněné léčivo . Kromě toho rivaroxaban nemá žádné hlavní nebo aktivní cirkulující metabolity . Rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se závažným renálním selháním (clearance kreatininu 15 mL/min) nebo u pacientů s jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů, Child-Pugh B nebo C .

Rivaroxabanu je schválený v mnoha zemích po celém světě pro prevenci žilního tromboembolismu u pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s nonvalvular fibrilace síní, a pro léčbu a sekundární prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie . Rivaroxaban má také bylo uděleno schválení v Evropě pro sekundární prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů, kteří měli biomarker-potvrdil, akutní koronární syndrom, v kombinaci se standardní antiagregační terapie .

Rivaroxaban má předvídatelnou farmakokinetiku a farmakodynamiku a nevyžaduje úpravu dávky ani rutinní sledování koagulace . Všechny studie fáze III byly provedeny bez rutinního laboratorního testování antikoagulačních účinků rivaroxabanu, což tento přístup dále podporuje. Nicméně, ambulantní lékaři vyžadují klinické doporučení pro řešení krizových situací, jako jsou život ohrožující krvácení nebo nouzové operaci, u pacientů užívajících dlouhodobě rivaroxabanu terapie . V těchto situacích vznikají praktické otázky, včetně toho, kdy a které laboratorní testy by měly být provedeny (a zda by testy měly být kvalitativní nebo kvantitativní)?, kdy a jak dlouho by měl být rivaroxaban vysazen?, a jak lze zvládnout krvácení související s rivaroxabanem?

v současné době neexistují žádné konkrétní obrácení prostředky buď pro přímé inhibitory trombinu (např. dabigatran) či přímé inhibitory Faktoru Xa (např. rivaroxaban a apixaban). Kromě toho, nejsou tam žádné prospektivní, randomizované klinické studie nebo data registru pro pacienty, kteří mají akutní krvácení při příjmu těchto látek, a je následný nedostatek důkazů-na základě doporučení nebo pokyny pro lékaře. Tam byl také nedostatek randomizovaných klinických studií a reálném světě, studie posuzování těchto krvácení situacích u pacientů užívajících tradiční antikoagulancia, jako jsou antagonisté vitaminu K (VKAs) nebo hepariny. I když údaje ukázaly, že čtyři-faktor koncentráty protrombinového komplexu (PCCs) jsou účinné a dobře tolerované v obrácení VKA činnost ve fázi III randomizované studii a v každodenní klinické praxi , to bylo navrhl, že PCC správy je stále nedostatečné v nouzových situacích, pro VKA obrácení, s vhodnou léčbu byl podáván pouze ve 26% případů .

současný přístup ke zvrácení antikoagulancií je založen především na nedávných zkušenostech nebo na předběžných údajích z literatury. Pokud jde o bezpečnost pacienta během možného zvrácení antikoagulace pomocí léků nebo krevních produktů, musí být zváženo jakékoli zvýšení tromboembolického rizika. V tomto článku, naším cílem je poskytnout pokyny k léčbě pacientů, kteří dostávají antikoagulaci rivaroxabanem a kteří mohou vyžadovat nouzový zásah. Diskutujeme o několika tématech, včetně měření koncentrací rivaroxabanu, přístupů u pacientů se závažným nebo život ohrožujícím krvácením, zvrácení antikoagulačního účinku a jak lze vypočítat riziko krvácení.

2. Laboratorní vyšetření rivaroxabanu

2.1. Kvalitativní Posouzení Rivaroxabanu Pomocí Protrombinového Času

Rivaroxaban ovlivňuje globální koagulační testy, jako protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), v různé míře. Vzhledem k proměnlivé citlivosti testů aPTT na rivaroxaban je aPTT považován za nevhodný pro stanovení farmakodynamického účinku rivaroxabanu .

PT je citlivější než aPTT a je delší v závislosti na koncentraci způsobem, když citlivé tromboplastinový činidla, jako jsou STA Neoplastine CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, Francie). Při interpretaci doby prodloužení (sekund) je však třeba vzít v úvahu významnou interindividuální variabilitu a její vztah k načasování poslední dávky . Příklad účinku různých dávek rivaroxabanu na PT pomocí sta Neoplastinu CI Plus je uveden v tabulce 1 . PT však není užitečný jako prediktor potenciálních krvácivých příhod. Například post hoc analýza pacientů podstupujících plánovanou operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu, kteří dostávali 10 mg rivaroxabanu jednou denně (od), neprokázala žádnou korelaci mezi hodnotami PT a krvácivými příhodami . V akutní situaci by však stanovení PT mohlo poskytnout cenné předběžné informace o účinku rivaroxabanu. Normální hodnota PT, získaná za použití citlivého tromboplastinového činidla, naznačuje, že klinicky významný reziduální účinek rivaroxabanu je nepravděpodobný.

2.2. Měření Rivaroxabanu Plazmatické Koncentrace Pomocí Anti-Faktor Xa Test

Anti-Faktor Xa testy s chromogenní substráty jsou běžně k dispozici pro nízkomolekulární hepariny. S vhodným rivaroxabanu kalibrátory a kontroly, tento typ testu je také vhodný pro měření hladiny rivaroxabanu a bylo zjištěno, že být citlivé a specifické pro rivaroxabanu v širokém rozmezí plazmatických koncentrací (20-662 ng/mL) .

je třeba použít testy, které nevyžadují přidání exogenního antitrombinu, protože jinak se mohou objevit falešně pozitivní výsledky, zejména při stanovení minimálních hladin rivaroxabanu .

plazmatické koncentrace Rivaroxabanu určena anti-Faktor Xa testů dobře korelují s výsledky získanými pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie . Pomocí chromogenní anti-Faktor Xa testy u pacientů, kteří dostávali 20 mg rivaroxabanu od pro léčbu akutní hluboké žilní trombózy, průměrná maximální koncentraci 215 ng/mL (rozmezí: 22-535 ng/mL) po dobu 2-4 hodin a průměrné minimální úroveň 32 ng/mL (6-239 ng/mL) po 24 hodin nebyly pozorovány .

2.3. Klíčové úvahy pro laboratorní testování rivaroxabanu

nejméně čtyři faktory jsou důležité pro pochopení účinků rivaroxabanu na různé koagulační parametry. Za prvé, vědět, kdy byla podána poslední dávka rivaroxabanu (ve vztahu k době odběru krve), je rozhodující pro interpretaci údajů o koagulaci. Vzhledem k krátkému poločasu rivaroxabanu by měly být koagulační testy provedeny a interpretovány okamžitě; jinak by získané údaje již nemusely být klinicky použitelné. Za druhé, globální testy srážlivosti (např., PT) nejsou vhodné pro kvantitativní stanovení koncentrací rivaroxabanu. Zatřetí, při provádění pt testování v nouzové situaci musí být při kvalitativním hodnocení zbytkového antikoagulačního účinku zvážena citlivost použitého tromboplastinového činidla na rivaroxaban. Konečně pomocí anti-faktorových Xa testů lze kvantitativní měření provést stanovením přesné plazmatické koncentrace rivaroxabanu. Kalibrační křivka vytvořená pomocí kalibrátorů rivaroxabanu v rozmezí 0-500 ng / mL by měla být použita k detekci i vysokých hladin rivaroxabanu při maximálním účinku. Stanovení plazmatických koncentrací (např. minimálních hladin) by mohlo být užitečné k vyloučení možnosti akumulace rivaroxabanu u pacientů, jako jsou pacienti s akutním renálním nebo jaterním selháním.

3. Výsledky krvácení u pacientů léčených Rivaroxabanem dlouhodobou Antikoagulací: Zkušenosti z ROCKET AF

fáze III ROCKET AF (Rivaroxabanu Jednou Denně Perorální Přímé Inhibice Faktoru Xa ve Srovnání s Vitamin K Antagonismu pro Prevenci Mrtvice a Embolie Soudu v Fibrilace Síní) studie porovnávala rivaroxaban (20 mg jednou denně; 15 mg jednou denně u pacientů s CrCl 30-49 mL/min) se upravené dávky warfarinu pro prevenci mrtvice u pacientů s nonvalvular fibrilace síní . Hlavní bezpečnostní výsledek, definovaný jako kombinace závažných a nemajorních klinicky relevantních krvácivých příhod, se objevil s podobnou incidencí v obou skupinách (14 .9% za rok, s rivaroxaban versus 14.5% za rok u warfarinu); výskyt velkých krvácení byl také podobný (o 3,6% za rok oproti 3,4% ročně). Velké krvácení událost byla definována jako klinicky zjevné krvácení v souvislosti s pokles hemoglobinu 2 g/dL nebo více, transfuze dvou nebo více jednotek červených krvinek a koncentrátů nebo celé krve, krvácení v kritickém místě (intrakraniální, intraspinální, nitrooční, perikardiální, intraartikulární, intramuskulární s kompartment syndrom, nebo retroperitoneální), nebo fatální krvácení. Incidence gastrointestinálního krvácení byla významně vyšší při léčbě rivaroxabanem ve srovnání s warfarinem (3, 2% oproti 2, 2%; ). Nicméně, rivaroxabanu byla spojena s významně méně fatálních krvácivých příhod ve srovnání s warfarinem (0,2% vs. 0,5% za rok; ) a výrazně méně případů intrakraniálního krvácení (0,5% ročně oproti 0,7% za rok; ) .

u přípravku ROCKET AF se závažné krvácivé příhody u pacientů užívajících rivaroxaban vyskytly převážně u pacientů s již existujícími stavy gastrointestinálního traktu. Léčba krvácení byla založena především na základní příčině krvácení, která obvykle postačuje ke zvládnutí těchto příhod.

4. Hodnocení rizika krvácení a klinická léčba krvácivých příhod

4.1. Plánovanou Operaci

U pacientů s normální renální a jaterní funkce plánované podstoupit plánovanou operaci, vysazení rivaroxabanu alespoň 24 hodin před operací je dostatečná k normalizaci související s drogami riziko krvácení . „Pravidlem“ je umožnit, aby uplynulo období dvojnásobku poločasu rivaroxabanu, protože po tomto období je zbytková plazmatická koncentrace rivaroxabanu nižší a nevykazuje žádné relevantní farmakodynamické účinky. Nicméně, riziko krvácení ve vztahu k načasování odstranění katétru u pacientů užívajících epidurální analgezie, stejně jako riziko peroperační krvácení spojené s každým postupem, by měly být vzaty v úvahu. Krvácení do sliznice nebo do větších tělních dutin je obtížnější vyhodnotit než například krvácení během a po neurochirurgických operacích.

několik faktorů může vést ke zvýšené hladině rivaroxabanu v plazmě a většímu riziku krvácení. Rivaroxaban použít ve fázi jsem studovat u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-49 mL/min) bylo spojeno se zvýšením plazmatických koncentrací (plocha pod křivkou koncentrace zvýšila 1,5 krát vyšší) . Kromě toho, věk >75 let (AUC zvýšila o 1,4-krát) a středně závažnou poruchou funkce jater (AUC zvýšila 2,3-násobně), může vést k větší expozici . Na rozdíl od dabigatranu a apixabanu nebyl pozorován žádný účinek na pohlaví ve vztahu k plazmatické koncentraci rivaroxabanu . Pokud je rivaroxaban podáván současně s jinými antikoagulancii, je třeba předpokládat zvýšené riziko krvácení. Potenciální prediktory zvýšeného rizika krvácení rivaroxabanem jsou uvedeny na obrázku 1 .

Obrázek 1

Faktory spojené se zvýšeným rizikem krvácení u rivaroxabanu . * U pacientů užívajících současně systémovou léčbu těmito látkami a rivaroxabanem je třeba postupovat opatrně. †Rivaroxaban se nedoporučuje u pacientů současně užívajících systémovou léčbu těmito látkami. ASA = kyselina acetylsalicylová; CrCl = clearance kreatininu; CYP3A4 = cytochrom P450. 3A4; HIV = virus lidské imunodeficience; NSAID = nesteroidní protizánětlivé léčivo; VKA = antagonista vitaminu K.

4.2. Urgentní chirurgie

při větším používání přímých perorálních antikoagulancií se počet pacientů, kteří vyžadují nouzový chirurgický zákrok při užívání těchto látek, zvýší. Postupy mohou zahrnovat postupy prováděné pro gastrointestinální obstrukci, akutní apendicitidu nebo peritonzilární absces. V těchto situacích musí být zahájena operace bez ohledu na plazmatickou koncentraci rivaroxabanu, aby se zabránilo dalším klinickým komplikacím. Rozhodnutí pro intraoperační hemostatickou terapii je stanoveno na základě rozsahu difúzního krvácení, které popisujeme dále v tomto článku.

Pro naléhavé, ale méně závažná indikace pro operaci, načasování operace by měla být považována za stejně jako před volitelný postup:(i)Když byla posledním podání rivaroxabanu?(ii) je poškozena funkce ledvin pacienta?(iii) existuje zvýšené riziko perioperačního krvácení spojeného s chirurgickým zákrokem?

Vzhledem k tomu krátký poločas rivaroxabanu, po dosažení vrcholové plazmatické hladiny (~2 až 4 hodiny po dávce) riziko související s drogami krvácení se bude snižovat s každou hodinu, interval mezi poslední příjem rivaroxabanu a chirurgie. V situacích, které představují naléhavou potřebu chirurgického zákroku, ale které jsou také spojeny se zvýšeným rizikem krvácení (např. velké okolí rány), měření anti-Faktoru Xa v krvi (jak je popsáno dříve) může pomoci určit načasování operace, i když důkazy-na základě dat chybí. Pokud odložení operace není možné, může být vyžadován chirurgický zákrok, zatímco antikoagulační účinek rivaroxabanu je stále přítomen. Vzhledem k riziku tromboembolie a nedostatku údajů o účinnosti v tomto prostředí někteří odborníci v současné době nedoporučují profylaktické podávání PCC .

Pro nezbytné operace se u pacientů užívajících rivaroxaban terapie, dostatečné zásobování přípravky z krve a PCC, stejně jako zkušený chirurgický tým (včetně anesteziologa), by měly být přiměřené ve většině případů jako první opatření pro kontrolu krvácení.

5. Obecné Management Krvácivých Příhod

algoritmus pro management krvácení u pacientů užívajících přímá perorální antikoagulancia, musí vzít v úvahu závažnost krvácení, primární příčinou, a lokalizaci, stejně jako možnost chirurgické hemostázy .

podle výrobce nebyly při použití rivaroxabanu do dávek 600 mg popsány žádné klinicky závažné krvácivé komplikace; je to proto, že „stropní efekt“ z omezené absorpce, bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické expozice se očekává při supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo výše .

U pacienta s menší krvácení, zpoždění podání další dávky nebo vysazení antikoagulační terapie je doporučena; riziko tromboembolismu by měla být zohledněna při určení doby trvání přerušení období . V této situaci by nemělo být vyžadováno podávání prohemostatických látek nebo rozsáhlá laboratorní analýza.

Ve fázi III klinických studií, riziko závažné nebo klinicky relevantní nonmajor krvácení u rivaroxabanu byl obecně podobné souborům s VKAs nebo nízkomolekulární hepariny. Pro léčbu plicní embolie ve studii Einstein PE byla míra závažného krvácení rivaroxabanem významně nižší než standardní péče . Obecně platí, že některé krvácení může být způsobené antikoagulační použití, ale spíše jsou způsobeny již existující nebo traumaticky vyvolané krvácení, které je zvýšena v závažnosti podle antikoagulace. V důsledku toho by terapeutická opatření měla být zaměřena na příčinu a zdroj středně těžkého až těžkého krvácení. Pokud je to možné, je žádoucí mechanická komprese nebo omezená chirurgická nebo intervenční péče (např. vaskulární obliterace, šití, gastroskopie, kolonoskopie, navíjení a chemoembolizace). Další podpůrná opatření jako krevní transfuze a, v závislosti na závažnosti krvácení, podávání čerstvé mražené plazmy, krevních destiček, nebo intravenózní podání antifibrinolytik (např. kyselina tranexamová jako bolus 1000-2000 mg) mohou být použity. Je to proto, že při těžké ztrátě krve by měla být stanovena hemostatická a hemodynamická stabilizace, aby se zabránilo následkům hemoragického šoku.

zda a jak má antikoagulace pokračovat, na základě rizika opakovaného krvácení a tromboembolie, lze určit až po úspěšném zvládnutí krvácení. Obecný algoritmus pro léčbu krvácení u pacientů užívajících rivaroxaban je znázorněn na obrázku 2 .

Obrázek 2

Obecný algoritmus pro management krvácení u pacientů užívajících rivaroxaban . * Klinické zkušenosti s těmito látkami jsou omezené. FFP = čerstvá zmrazená plazma; i. v. = intravenózní; PCC = koncentrát protrombinového komplexu.

6. Léčba život ohrožujících krvácivých příhod

život ohrožující krvácivé příhody obvykle vyžadují zvláštní léčbu hemostázy . Protože žádný laboratorní test nemůže přesně předpovědět pravděpodobnost krvácení nebo hemostázy, je indikován převážně klinicky orientovaný přístup.

jako první krok by mělo být klinicky definováno a ověřeno život ohrožující krvácení. Život ohrožující krvácení je definováno jako přetrvávající potřebu transfuze nebo hemodynamickou nestabilitu (např. snížení systolického krevního tlaku o 20% od výchozí hodnoty po podání katecholaminů) s následujícími krvácení lokalizace: intracerebrální krvácení; závažné krvácení v předem tělních dutin (např., pohrudniční, břišní, nebo peritoneální); závažná orgánová krvácení s blížící se selhání orgánů; těžký dělené krvácení, a to zejména v končetinách; nebo velké krvácení do měkkých tkání krku s hrozící respirační kompromis. Předpokládá se, že přetrvávání takového krvácení povede k nevratnému, vážnému poškození pacienta; proto nelze v těchto případech očekávat zmírnění účinků rivaroxabanu. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny není hemodialýza rivaroxabanu možná .

souběžně by měl být stanoven potenciální dopad antikoagulace(kdy byl rivaroxaban Naposledy podán? Jaká je úroveň funkce ledvin a jater u pacienta? Existuje riziko intraoperačního krvácení?(včetně nadměrné fibrinolýzy, defektů primární hemostázy, ředicí koagulopatie, hypotermie, acidózy) by měly být vyloučeny nebo zahrnuty. Proto může být nezbytné získat alespoň jedno posouzení účinku reziduálního rivaroxabanu. Jak bylo popsáno výše, kvantitativní stanovení při použití s vhodnými kalibrátory a kontrolami rivaroxabanu . Pokud není k dispozici anti-faktor Xa test, může být vhodné nouzové stanovení PT pomocí činidla citlivého na rivaroxaban (např. sta Neoplastin CI Plus), i když samotné krvácení může ovlivnit hodnotu PT i další faktory. Pokud existuje významná odchylka od normálního PT, je pravděpodobné, že bude přítomen účinek rivaroxabanu . V této fázi jsou prohemostatická činidla, včetně PCC, životaschopnou možností. PCC přípravky mohou být použity okamžitě a bylo prokázáno, že k normalizaci tvorby trombinu po podání rivaroxabanu , což je většinou dostačující pro klinické hemostázy.

klinické důkazy podporující účinnou reverzi přímých inhibitorů faktoru Xa jsou v současné době omezené . PCC zahrnují aktivovaný PCC (aPCC; FEIBA) nebo inaktivované produkty obsahující tři (faktory II, IX a X) nebo čtyři (faktory II, IX, X a VII) faktory srážlivosti. Použití těchto agentů se může lišit v závislosti na schváleních zemí. Například Pouze Třífaktorové PCC byly licencovány pro použití v USA až do května 2013, kdy bylo uděleno schválení pro čtyřfaktorové PCC . V evropských zemích, stejně jako v Austrálii a Japonsku, jsou čtyřfaktorové PCC komerčně dostupné již řadu let. Studie na zvířecích modelech i na zdravých dobrovolnících prokazují, že PCC účinně zvrátí antikoagulační účinek rivaroxabanu. PCC byly navrženy jako užitečný přístup k reverzi rivaroxabanu v případě závažného, život ohrožujícího krvácení ; nebylo však dosaženo konsensu ohledně jejich klinického přínosu . Vyplývá to z nedostatku prospektivních údajů týkajících se klinické účinnosti PCC u pacientů. Dávky dosud nebyly klinicky testovány a některá doporučení jsou založena na průřezu Rady německých lékařských asociací . Doporučení pro použití rekombinantního aktivovaného Faktoru VII (rFVIIa; NovoSeven), PCC, nebo aPCC může být nalezena pouze v místní předepisování informace, nebo na základě klinických zkušeností s tradiční antikoagulancia. Kromě toho přípravky PCC, které považujeme za potenciálně cenné pro inhibici faktoru Xa, nejsou schváleny ve všech zemích.

navrhované pokyny pro léčbu život ohrožujícího krvácení rivaroxabanem jsou znázorněny na obrázku 3. Během zvrácení krvácení přímými perorálními antikoagulancii by mělo být vždy provedeno posouzení rizika, zejména s ohledem na potenciální tromboembolické riziko. U aktuálně dostupných preparátů PCC, pokud je maximální množství přesně dodrženo (např. bolus 20-40 IU/kg), lze očekávat úroveň trombotického rizika; to by však nebylo považováno za klinicky relevantní. Bezpečnost spojená s užíváním PCC se ve srovnání se staršími PCC přípravky výrazně zlepšila a farmakovigilanční údaje neprokázaly žádné prokázané případy tromboembolie . Pro použití rFVIIa v tzv. „off-label“ indikace, výsledky meta-analýza ukázala zvýšený arteriální tromboembolické rychlost s rFVIIa ve srovnání s placebem (4,5% a oproti 2.0%, resp.) . Při aplikaci aPCC je pravděpodobné vyšší tromboembolické riziko, zejména u více aplikací . Proto se rFVIIa ani aPCC nedoporučují k léčbě závažného krvácení u pacientů s vysokým tromboembolickým rizikem. Je třeba se vyhnout kombinovanému užívání těchto léků . Jakékoli potenciální rozdíly v trombogenním riziku mezi PCC, rFVIIa nebo aPCC nebyly klinickými studiemi dosud potvrzeny.

Obrázek 3

Speciální management život ohrožujícího krvácení u pacientů užívajících rivaroxaban. * Odkazuje na informace, včetně načasování poslední dávky rivaroxabanu, podané dávky a rizikových faktorů krvácení (tj. †Po 10-15 minutách. ‡Protrombotické riziko může být vyšší u aPCC nebo rFVIIa. aPCC = aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu; PCC = koncentrát protrombinového komplexu; PT = protrombinový čas; rFVIIa = rekombinantní aktivovaný Faktor VII.

7. Závěry

U pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, kteří mají normální funkci jater a ledvin, vysazení rivaroxabanu alespoň 24 hodin před operací pro volitelný předmět intervence, je dostatečná, aby se minimalizovalo riziko krvácení.

při hodnocení rizika krvácení je třeba vzít v úvahu klinické faktory, jako je snížená funkce ledvin nebo jater a vyšší věk. Zvýšené hladiny rivaroxabanu lze očekávat, že u těchto pacientů, kteří mohou mít zvýšené riziko krvácení, a proto, zvyšuje drog-free období před operací může být nutné zvážit. V případě mírného krvácení je z klinického hlediska nutná intenzivní lékařská péče o tyto pacienty a doporučuje se odložení nebo dočasné vysazení rivaroxabanu. Testování koagulace může být užitečné v několika případech, včetně pacientů se známým renálním a jaterním selháním vysokého stupně, které způsobuje prodlouženou dobu eliminace rivaroxabanu. Znalost načasování poslední dávky rivaroxabanu je důležitá při plánování takových testů, které by měly být také provedeny a interpretovány bezodkladně vzhledem k krátkému poločasu rivaroxabanu. V život ohrožujících krvácivých situacích je kromě udržení hemodynamické stability obvykle vyžadována speciální léčba hemostázy .

Po posouzení faktorů spojených se zvýšeným rizikem krvácení (které mohou zahrnovat potvrzení o jiných možných příčin krvácení, jako je krvácení z rány povrchy, hyperfibrinolysis, primární hemostatické poruchy, diluční koagulopatie, hypotermie, acidóza), načasování poslední dávce, stejně jako podané dávky rivaroxabanu je důležité. Pro měření koncentrací rivaroxabanu se za vhodný považuje chromogenní test proti faktoru Xa. Pokud je pozorována významná odchylka měřených PT (sekund) od normálního rozmezí, je pravděpodobný klinicky relevantní účinek rivaroxabanu .

v závislosti na klinické situaci a rozsahu antikoagulačního účinku může být vyžadováno použití prohemostatických látek. Vzhledem k absenci klinických údajů se zdá, že PCC je racionální možností zvrácení krvácení u pacientů užívajících přímé perorální antikoagulancia. V některých případech by mohla být rFVIIa nebo aPCC zvažována pro rychlou obnovu hemostázy,která by měla být vždy hodnocena klinicky a nikoli testem srážení. Dávky těchto léků nebyly klinicky testovány a je třeba zvážit riziko tromboembolie. Probíhají další studie prohemostatických činidel, jakož i reverzních činidel přímých perorálních antikoagulancií a heparinů (nebo konkrétněji faktoru Xa): ty poskytnou cenné informace o účinnosti a bezpečnosti tohoto přístupu (v případě potřeby) u pacientů léčených přímým perorálním antikoagulantem, jako je rivaroxaban.

střet zájmů

financování redakční podpory poskytla společnost Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Dr. Koscielny prohlašuje následující střet zájmů: reproduktor honoráře od společnosti Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK, a Novo Nordisk. Dr. Koscielny je také Lékařský Poradce pro CSL Behring Mezinárodní, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (národní a mezinárodní), Baxter (národní) a Novo Nordisk (národní). Dr. Rutkauskaite nemá žádný střet zájmů, pokud jde o zveřejnění tohoto příspěvku.

Poděkování

autoři by rádi poděkovali Kelly Farrell, kteří poskytli redakční podporu při financování od společnosti Bayer HealthCare Pharmaceuticals a Janssen Vědecké Záležitosti, LLC.